Oncologia (2015/11/06) Tumori apparato gastrointestinale non colon-rettali Prof. Altavilla Tra i tumori dell'apparato gastrointestinale non colon-rettali troviamo i tumori: • Dell’esofago • Dello stomaco Si includono anche i tumori • Del pancreas • Del fegato • Delle vie biliari Carcinoma Esofago EPIDEMIOLOGIA: Ha un impatto epidemiologico non così grave come gli altri tumori però, purtroppo, diventa una causa grave di morte perché l’incidenza è estremamente consonante cioè difficilmente ci si salva. Risulta all’ottavo posto tra tutti i tumori, ma è la quinta/sesta causa di morte per cancro. In Italia ci sono circa 2000 nuovi casi ogni anno. Normalmente è una neoplasia che insorge intorno alla sesta/settima decade di vita. Il rapporto tra maschi/femmine è di 3/1. FATTORI DI RISCHIO. Distinguiamo tre grossi capitoli: voluttuari, accidentali e genetici. • Nell’ambito dei voluttuari, si hanno condizioni legate all’abuso di alcune sostanze o di cibi, troviamo: abuso di alcol, tabacco, soprattutto la masticazione delle foglie di tabacco effettuata in alcune zone, soprattutto in oriente, dove oltre al tabacco si usa masticare una foglia di un albero di betel, la quale oltre a causare carcinomi dell’esofago alto, è correlata anche a tumori dell’orofaringe e della bocca. L’alto contenuto di nitrosamine in alcuni cibo lo trovate comune con i tumori dello stomaco e coinvolge l’estremità distale dell’esofago, il cardias, oggi abbiamo tutta una serie di tumori che sono i tumori cardiali che hanno un comportamento intermedio tra quelli dello stomaco e dell’esofago. • Accidentali, dovuti ad ingestione di caustici • Mentre tra quelli genetici; ed è molto raro parlare di un tumore trasmesso con meccanismo mendeliano, vi è una sindrome la tilosi data da un gene autosomico dominante, che è contraddistinta dall’ipercheratosi palmo plantare e da una papillomatosi esofagea evolutiva verso il cancro. Altri fattori di rischio sono caratterizzati dalla presenza di precedenti patologie esofagee: • Sindrome di Plummer-Vinson, contraddistinta da esofagite, che è l’infiammazione dell’esofago,
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Oncologia (2015/11/06)
Tumori apparato gastrointestinale non colon-rettali Prof. Altavilla
Tra i tumori dell'apparato gastrointestinale non colon-rettali troviamo i tumori:
• Dell’esofago
• Dello stomaco
Si includono anche i tumori
• Del pancreas
• Del fegato
• Delle vie biliari
Carcinoma Esofago
EPIDEMIOLOGIA: Ha un impatto epidemiologico non così grave come gli altri tumori però, purtroppo, diventa
una causa grave di morte perché l’incidenza è estremamente consonante cioè difficilmente ci si salva. Risulta
all’ottavo posto tra tutti i tumori, ma è la quinta/sesta causa di morte per cancro. In Italia ci sono circa 2000 nuovi
casi ogni anno. Normalmente è una neoplasia che insorge intorno alla sesta/settima decade di vita. Il rapporto tra
maschi/femmine è di 3/1.
FATTORI DI RISCHIO. Distinguiamo tre grossi capitoli: voluttuari, accidentali e genetici.
• Nell’ambito dei voluttuari, si hanno condizioni legate all’abuso di alcune sostanze o di cibi,
troviamo: abuso di alcol, tabacco, soprattutto la masticazione delle foglie di tabacco effettuata in
alcune zone, soprattutto in oriente, dove oltre al tabacco si usa masticare una foglia di un albero
di betel, la quale oltre a causare carcinomi dell’esofago alto, è correlata anche a tumori
dell’orofaringe e della bocca. L’alto contenuto di nitrosamine in alcuni cibo lo trovate comune con
i tumori dello stomaco e coinvolge l’estremità distale dell’esofago, il cardias, oggi abbiamo tutta
una serie di tumori che sono i tumori cardiali che hanno un comportamento intermedio tra quelli
dello stomaco e dell’esofago.
• Accidentali, dovuti ad ingestione di caustici
• Mentre tra quelli genetici; ed è molto raro parlare di un tumore trasmesso con meccanismo
mendeliano, vi è una sindrome la tilosi data da un gene autosomico dominante, che è
contraddistinta dall’ipercheratosi palmo plantare e da una papillomatosi esofagea evolutiva verso
il cancro.
Altri fattori di rischio sono caratterizzati dalla presenza di precedenti patologie esofagee:
• Sindrome di Plummer-Vinson, contraddistinta da esofagite, che è l’infiammazione dell’esofago,
da anemia ferropriva, cheilosi, glossite, fragilità ungueale e il carcinoma esofageo che si è
dimostrato incidere in circa il 10% di questi pazienti.
• Acalasia, mancato rilasciamento dello sfintere inferiore, quindi, la risalita, il reflusso
• Lesioni da caustici, nella cronaca degli ultimi tempi si sono sentiti nominare a seguito di scherzi,
in cui vengono ad essere sostituite alcune sostanze con caustici, e si ottiene un condizionamento
di una lesione a livello all'esofageo che può sembrare risolta una volta usciti dall’ospedale ma in
realtà può condizionare un carcinoma dell’esofago con una latenza varia, fino a 40 anni dal
momento scatenante.
• Virus e batteri, è controverso il ruolo del papilloma virus, che però è sicuramente in correlazione
positiva con i tumori della testa e del collo, mentre non è determinante il ruolo di Helicobacter
Pilori
• Esofago di Barret, sostituzione dell’epitelio dell’esofago distale con l’epitelio colonnare, che
normalmente insorge in presenza di metaplasia intestinale
Riconosciamo due tipi principali di carcinoma dell’esofago: un tipo legato alla presenza del tumore epidermoide,
squamosi che chiaramente vi aspettate nella parte superiore dell’esofago,
Mentre gli adenocarcinomi sono più della parte medio-distale dell’esofago.
I fattori di rischio sono condizionanti l’un l’altro in relazione a queste alterazioni della mucosa: l’abuso di tabacco,
alcol sono in relazione “più struggente” con il carcinoma squamoso,
Mentre il reflusso gastroesofageo, l’esofago di Barret, l’obesità, sindrome metabolica, correlano maggiormente
con un adenocarcinoma dell’esofago basso.
SEDI DI INSORGENZA: nel 20% dei casi insorge nella parte superiore dell’esofago quindi nella zona cervicale
e alto toracica, nel 37% nella parte mediale, nel 43% nella parte più bassa a livello della giunzione gastro-esofagea
ASPETTI MACROSCOPICI: le tipologie macroscopicamente più incidenti sono tre, nel 60% dei casi la lesione
polipoide fungosa a crescita esofitica che cresce simil cavolfiore, la lesione necrotica ulcerosa nel 30% dei casi,
la lesione infiltrativa diffusa nel 10% dei casi che molto spesso è difficile da cogliere con i comuni esami di
diagnostica per immagini.
TIPI ISTOLOGICI:
• Carcinoma spinocellulare nei 2/3 superiori,
• L’adenocarcinoma nel 3° inferiore,
Vi sono forme più rare come
• Il carcinoma adenoide-cistico, mucoepidermoide con possibile incidenza di tumore a piccole cellule,
E anche dei tumori non epiteliali quali il leimiosarcoma (che vedremo tra i tumori dello stomaco ed è possibile
riscontrare nell’esofago distale ma raramente),
• Il linfoma
• Il melanoma con possibile localizzazione a livello esofageo
DIFFUSIONE: diffonde mediante
• Estensione diretta che avviene molto più spesso a livello del mediastino per un motivo chiaro cioè la
caratteristica che l’esofago condivide insieme con il retto di non essere protetto da sierosa, non c’è
peritoneo, quindi in realtà questa diffusione è molto facilitata (assenza di sierosa e vicinanza di organi
mediastinici).
Le altre due possibili diffusioni sono
• Diffusione linfatica con coinvolgimento, a seconda della posizione del tumore dell’esofago, dei linfonodi
cervicali, mediastinici, e nella parte bassa verso quelli celiaci e gastrici (dalla rete linfatica sottomucosa
ai n giugulari, laterocervicali, sopraclaveari, paratracheali, ilari subcarenali, paraesofagei, paraortici,
gastrici, celiaci)
• La diffusione ematogena infine è comune a tutti i tumori.
SEGNI E SINTOMI: il segno che più indirizza è la difficoltà all’ingestione dei cibi , dimagrimento, il senso di
peso retrosternale , dolore toracico irradiato alla colonna (che però è comune con un’altra sintomatologia che
spesso porta gli uomini di una certa età in pronto soccorso in allerta per una patologia cardiologica ma in realtà è
dovuto al reflusso gastroesofageo e all’esofagite ) che è un dato da valorizzare perché aspecifico , altri segni sono
la scialorrea, rigurgiti la possibilità che attraverso l’estensione al mediastino vi sia un coinvolgimento del
ricorrente di destra e quindi una paralisi del laringeo ed una disfonia, una polmonite ab ingestis con conseguente
febbre ed adenopatie cervicali soprattutto per diffusione linfonodale del tumore della parte superiore.
ESAMI DIAGNOSTICI: una volta l’immagine che ci forniva massima informazione era quella dell’ Rx torace
con esofago baritato(fig.1), ora vi sono esami quali TC(fig. 2), RM,PET, non vi è dubbio però che l’esame
endoscopico sia quello che da rilievo del tumore consentendoci di rilevarlo, di bioptizzarlo (fig 3) ma anche
l’ecoendoscopia ci permette ,insieme al prelievo endoscopico, di definire la penetrazione del tumore,
l’interessamento degli organi adiacenti , l’interessamento linfonodale (fig. 4). Nel momento in cui si ha evidenza
di neoplasia dell’esofago il primo organo che si va ad indagare per le metastasi è il fegato con ecografia del
fegato.
Figura 1
Figura 2
Figura 3
Figura 4
Dopo aver effettuato tali esami al fine della progettazione del nostro intervento terapeutico bisogna prima
stadiare il tumore.
Figura 5
STADIAZIONE: la definizione del T dipende dall’invasione del tumore a livello delle pareti dell’esofago in cui
T1 è un tumore che coinvolge mucosa e sottomucosa,
T2 è esteso a livello della muscolare propria mentre
T3 è arrivato a raggiungere l’avventizia,
Mentre T4 è un tumore che ha sconfinato per estensione diretta in organi vicini. L’assenza o la presenza di
metastasi linfonodali è definita da N0 o N1 e a questo proposito ricordatevi questo schema (fig 5) che ci mostra
come cercare le metastasi linfonodali, ricordando che neoplasie dell’esofago cervicale metastatizzano soprattutto
a livello dei linfonodi cervicali senza trascurare la possibile diffusione ai linfonodi mediastinici, mentre è più
probabile che una neoplasia del medio e basso esofago metastatizzi a livello dei linfonodi mediastinici ma anche
a livello dei linfonodi perigastrici esclusi quelli celiaci che sono propri della metastatizzazione del tumore dello
stomaco.
La classificazione in stadi è legata alla combinazione del T e dell’N [il prof non parla di M]:
• Il primo stadio è rappresentato da T1 senza interessamento linfonodale, (ed M0)
• Il secondo stadio A è rappresentato da un tumore che raggiunge la muscolare T2 o anche l’avventizia T3
con un N0, (M0)
• Il secondo stadio B è rappresentato da un T1 o un T2 con un N1, (M0)
• Il terzo stadio è rappresentato da un T3 N1 (M0) oppure un T4 con qualsiasi tipo di N, (M0)
• Il quarto stadio A ogni T e ogni N (M1a) con una diffusione all’esofago toracico e ai linfonodi celiaci, per
quanto riguarda la diffusione all’esofago toracico superiore e un N+ quando l’esofago toracico
metastatizza ai linfonodi del collo” ed infine
• Il quarto stadio B che è il quarto stadio classico è dato dall’evidenza di metastasi a distanza. (Ogni T ogni
N, M1b)
Questa classificazione in stadi sia per l’adenocarcinoma che per il carcinoma squamoso è importante per la
prognosi, lo stadio è importante perché come vedete (fig 6) si passa da sopravvivenze accettabili in pazienti
operati al primo stadio che hanno circa l’80% di sopravvivenza a 10 anni, in pazienti che invece hanno un secondo
stadio si arriva ad un 55% mentre in pazienti con un terzo stadio a 5 anni si ha una sopravvivenza inferiore al
15%. Il dato quindi va valorizzato ai fini del trattamento.
Figura 6
TRATTAMENTO CHIRURGICO
Il trattamento chirurgico è il trattamento più importante che può dare realmente veri risultati sostanziali (è
l'unica terapia in grado di guarire). È un intervento pesante che va effettuato in centri selezionati ed con una
stretta collaborazione col chirurgo toracico ed il chirurgo addominale perché entrambi devono esercitare la
propria parte di competenza. Il tumore viene ad essere operato quando è ai primi due stadi perché da un buon
indice di sopravvivenza però comporta anche un rischio di mortalità piuttosto elevato: 4-6% di pazienti
incorrono a morte durante l’intervento chirurgico. (L'intervento radicale prevede una resezione a monte e a
valle della lesione di 10cm, necessita spesso di interventi ricostruttivi come esofagogastrostomia, interposizione
del colon o del digiuno)
Rivedendo il grafico precedente (fig 6) in versione tabellare (fig 7) si nota che nei primi due stadi l’intervento
chirurgico sia abbastanza garantistico di sopravvivenza mentre dal secondo stadio in poi la sopravvivenza in
questi pazienti viene a decadere, ed è una sopravvivenza non limitata alle evoluzioni della tecnica chirurgica ma
è rimasta stabile negli anni ciò indica che non è un problema della tecnica ma della forte probabilità di ricorrenza
di malattia in questi pazienti.
Figura 7
Questi studi giapponesi effettuati su campioni poco consistenti, hanno valutato la possibilità di una
chemioterapia adiuvante ed hanno messo in evidenza che vi è un vantaggio ma risulta essere molto marginale
(linee superiori fig 8)
Figura 8
Se il paziente ad un primo/secondo stadio può avere questa integrazione terapeutica che può esser portata
all’intervento chirurgico con serenità, vedete che il 70% nei nostri n0 hanno un t che è già t4 al momento della
diagnosi quindi bisogna valutare quanti casi vengono realmente operati e quanti esclusi dal tavolo operatorio e
bisogna ricordare che l’inoperabilità dipende anche dalla preparazione del chirurgo.
Contando questa possibilità di resecabilità in questi pz vediamo che circa la metà (40-70%) vengono portati a
resecabilità e la mortalità postoperatoria sale fino al 2-15% e la sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione R0 è
del 15-35%.
Ci si pone la questione se tali risultati non possano essere migliorati dall’utilizzo anche di altre terapie, ed in
realtà questa integrazione delle terapia può esser fatta a livello preoperatorio, la prima possibilità, preferita
dall’oncologo è quella di una chemioterapia preoperatoria vs una chirurgia esclusiva, le metanalisi che hanno
affrontato e rivisto gli studi randomizzati di chemio preoperatoria vs chirurgia esclusiva, sono tutte consonanti
nel affermare il miglioramento che si ha, in statistiche di sopravvivenza , nei pz che effettuano chemioterapia
preoperatoria.
Il carcinoma dell’esofago è fortemente radiosensibile, la radioterapia da sola ha un suo impatto determinando una
sopravvivenza mediana del 18% ad 1 anno e del 6% a 5 anni, ma la combinazione di chemioterapia e radioterapia
ed chirurgia ha dimostrato di essere la strada vincente. I pz che hanno uno stadio più avanzato come un T3 /T4
con N3 oggi hanno il loro gold standard in un trattamento neoadiuvante preoperatorio di chemio e radio.
Questo trattamento è più efficace in termini di sopravvivenza del pz quanto più induce risposta, la remissione
completa si può ottenere in modo ottimale soltanto con l’associazione di tali interventi adiuvanti perché con la
sola radioterapia si arriva ad una remissione completa del 3 % con la sola chemioterapia ad una remissione
completa del 5% mentre con radioterapia e chemioterapia si arriva ad una remissione completa del 21-24%.
TRATTAMENTI PALLIATIVI
Talvolta un tumore dell’esofago però risulta inoperabile ed offriamo al paziente una terapia che possa migliorare
la qualità della vita, Questi interventi si tenta di applicarli per via endoscopica e non per via chirurgica, come nel
caso della laserterapia che non è una vera e propria chirurgia e che risulta utile oltre che per ricanalizzare anche
per evitare il sanguinamento. (Gastrostomia, digiunostomia; by-pas; posizionamento di stent; dilatazioni
endoscopiche; laserterapia)
Non abbiamo grosse armi chemioterapiche per tumori in fase avanzata, vi sono farmaci monochemioterapia che
hanno meno del 20% di risposte obiettive con sopravvivenza a 2 anni di questi pazienti metastatici che non supera
il 9 %
Maggiori risultati ci vengono forniti dall’associazione di due farmaci: l’associazione di Cisplatino + Florouracile
(infusione continua), il così detto schema alsavaf??? [32:02] abbiamo avuto la capacità di ridurre in maniera
significativa, un 35-40% in pz con carcinoma dell’esofago di tipo squamoso cellulare, l’altra associazione:
Cisplatino + Taxolo o altre associazioni sono più interessanti nei pazienti con adenocarcinoma. Ricordiamo
sempre che la polichemioterapia determina una sopravvivenza a 2 anni intorno al 20%
Carcinoma Stomaco
INCIDENZA: Il tumore dello stomaco vi ricordo che era la prima causa di morte fino agli anni 50 per poi avere
una caduta dell’incidenza di tale neoplasia e anche negli ultimi 10 anni si ha una continua diminuzione
dell’incidenza e parallelamente della mortalità del tumore dello stomaco, dovuta probabilmente al cambiamento
delle abitudini igieniche ed alimentari che hanno modificato le cause più importanti di cancerogenesi. Tale
neoplasia è la quinta causa di morte più frequente in Italia nonostante la diminuita incidenza, e nel 2015 si
attendono 13200 nuovi casi e circa 10000 morti
FATTORI DI RISCHIO: L’infezione da Helicobacter Pylori rappresenta il principale fattore di rischio, soprattutto
per i carcinomi di tipo intestinale dell’antro gastrico. Vi sono fattori concomitanti come la conservazione di carne
sotto sale, l’abitudine al fumo, le abitudini alimentari non coerenti con la dieta mediterranea, basso consumo di
verdura e frutta, alto consumo di carni rosse, inoltre nitrati ed affumicatura sono associati ad un aumento del
rischio.
Altri fattori di rischio sono la gastrite cronica indotta da HP o da altre cause (incluso il reflusso biliare) che induce
condizioni di stress ossidativo con produzione di ossidi di azoto e calo della concentrazione dei fattori
antiossidanti, la presenza di gastrite inoltre innalza l’attività proliferativa ghiandolare che costituisce una
condizione ulteriore di rischio per lo sviluppo di displasia, fortemente stimolata dal rilascio di ioni ammonio
attraverso la potente azione ureasica di HP.
La netta maggioranza dei carcinomi gastrici, 95-97% è costituita da forme sporadiche. L’associazione in ambito
familiare è molto spesso dovuta a delle identiche abitudini igienico-dietetiche ed è poco frequente: 1-3% dei casi
è determinato da un meccanismo di diffusione mendeliana della malattia ed è caratteristico dei pazienti con
poliposi adenomatosa familiare (FAP), sindrome di Lynch, sindrome di Li-Fraumeni e di Peutz Jeghers.
Recentemente è stata definita una forma di cancro gastrico ereditario diffuso (HDGC) caratterizzata dalla
presenza dell’istotipo “diffuso” che è l’istotipo prognosticamente più “pesante”, tale forma si presenta in
consanguinei di primo e secondo grado e nelle donne risulta associato e carcinoma mammario di tipo lobulare.
SEDI DI INCIDENZA: 7% a livello del cardias
50-51% a livello delle regioni antro e poi pilorica
18% a livello della piccola curva
3% a livello della grande curva
21% a livello del corpo
ISTOPATOLOGIA: tipi macroscopici: ulcero-infiltrante (30-40%)
Fungoide (30%)
Diffusamente infiltrante (10-20%)
Superficiale (4-12%)
Polipoide (8%)
Tipi microscopici, abbiamo due prevalenti istologie rappresentate da:
Intestinale (53%) cellule coese a formare strutture ghiandolari simili a quelle dei carcinomi del colon
Diffuso (35%) cellule ad anello con castone infiltranti (linite plastica), spesso ulcere o masse, prognosi infausta
Da un punto di vista gravità: Misto, epidermoide, adenoacantoma, carcinoide rappresentano circa l’1%
Non parliamo solo di k stomaco perché esistono inoltre il 3-4% delle neoplasie non epiteliali:
Tumori stromali (GIST)
Linfomi (MALT)
STADIAZIONE TNM:
Ti, K in situ, intraepiteliale senza invasione della lamina propria
T1 tumore che invade la lamina propria o la sottomucosa
T2, tumore che invade la muscolare propria o la sottosierosa
T3, tumore che invade la sierosa (peritoneo viscerale) senza invade le strutture adiacenti
T4, tumore che invade le strutture adiacenti
La positività linfonodale è data dal numero dei linfonodi coinvolti:
N1, coinvolgimento fino a 6 linfonodi
N2, da 7 a 15 linfonodi coinvolti
N3, 16 o più linfonodi coinvolti
Per verificare la presenza di metastasi linfonodali bisogna esaminare un gran numero di linfonodi.
Per la prognosi bisogna valutare la distinzione in stadi perché si ha sopravvivenza decrescente verso gli ultimi
stadi. [Non aggiunge altro sugli stadi]
Early Gastric Cancer
È un adenoma limitato alla mucosa sottomucosa,
Indipendente dall’interessamento dei linfonodi (4-14%)
La sua presenza è in crescita a seguito dell’impiego dalla gastroscopia
Difficile da differenziare endoscopicamente dall’ulcera peptica pertanto l’endoscopista ha l’obbligo di effettuare
una biopsia
È endemico nella popolazione giapponese ed ha portato all’effettuazione di esami di screening in pazienti a
rischio
Hanno delle percentuali di tumore elevatissime dopo la chirurgia: 93% di guarigione nei pazienti senza
coinvolgimento linfonodale che abbiano una forma intramucosa, 87% sopravvivenza con interessamento della
sottomucosa ma assenza coinvolgimento linfonodale. Si può notare che questi tumori anche nei casi di
coinvolgimento linfonodale hanno una sopravvivenza maggiore rispetto alle altre neoplasie :91% nelle forme
mucose e 80% nelle forme sottomucose.
K STOMACO SEGNI E SINTOMI:
Abbiamo sintomi precoci che sono estremamente aspecifici che ci rendono difficile una diagnosi precoce
Precoci: vaghi disturbi epigastrici
Lieve oppressione postprandiale
Senso di ripienezza
Epigastralgie
Nausea
Tardivi: anoressia
Rifiuto dei cibi soprattutto verso i cibi proteici, la carne
Calo ponderale
Dolore epigastrico
Vomito
Disfagia
Anemia
I segni e i sintomi diventano più chiari nella fase metastatica: