TUMORI A CARATTERE EREDITARIO I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando la natura genetica di tale trasformazione. Il cancro si manifesta grazie alla crescita incontrollata ed invasiva di un clone cellulare che ha accumulato in momenti o stadi successivi un numero critico di mutazioni genetiche. Tali mutazioni coinvolgo geni che vengono denominati oncogeni ed oncosoppressori, i quali controllano la crescita cellulare, la riparazione del DNA e la fedeltà della sua replicazione. Inoltre il numero di mutazioni che possono nabissi 14
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TUMORI A CARATTERE EREDITARIO I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando.
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TUMORI A CARATTERE EREDITARIO
I risultati ottenuti negli ultimi dieci anni hanno evidenziato le basi biomolecolari della trasformazione neoplastica, rafforzando la natura genetica di tale trasformazione.
Il cancro si manifesta grazie alla crescita incontrollata ed invasiva di un clone cellulare che ha accumulato in momenti o stadi successivi un numero critico di mutazioni genetiche.
Tali mutazioni coinvolgo geni che vengono denominati oncogeni ed oncosoppressori, i quali controllano la crescita cellulare, la riparazione del DNA e la fedeltà della sua replicazione.
Inoltre il numero di mutazioni che possono permettere l’insorgenza del clone cellulare neoplastico, dipende dal tipo cellulare dal quale prende origine, data la natura differente di molti tessuti.
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Geni coinvolti nei tumoriMutazioni in un oncosoppressore Mutazioni in un proto-oncogene
Gene soppressore del tumore
Controllo normaledella crescita
Controllo normaledella crescita
Controllo normaledella crescita
proto-oncogene
Entrambi gli alleli sono mutati
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
proto-oncogenemutato in oncogene
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
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Una storia oncologica in famigliari di primo o di secondo grado viene
riscontrata in oltre il 20% dei pazienti affetti da neoplasie. Inoltre, l’1-5% di
tutti i casi di tumore sono associati a sindromi specifiche di natura ereditaria.
L’identificazione dei portatori di forme di suscettibilità ereditaria allo sviluppo
delle neoplasie rappresenta quindi una parte integrante dell’opera di
prevenzione in campo oncologico in quanto, in casi selezionati, il
riconoscimento del rischio di sviluppare tumori specifici si può accompagnare
all’attuazione di interventi clinico-chirurgici ad hoc, in grado di ridurre la
mortalità e/o la morbilità per tali neoplasie.
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La maggioranza delle lesioni genetiche avvengono a livello somatico,
rafforzando il concetto che la maggior parte dei tumori sono
riconducibili a fattori di rischio di tipo ambientale, anche se in circa il
10% dei tumori le lesioni genetiche necessarie al compimento della
carcinogenesi è presente già a livello germinale e quindi trasmissibile
alle progenie. In quest’ultimo caso si parla di tumori ereditari.
Le forme di suscettibilità ereditaria a sviluppare tumori si possono
suddividere in:
Tumori ereditari propriamente detti
Sindromi amarto-neoplastiche
Sindrome recessive da instabilità genetica
Predisposizione ereditaria al cancro senza evidente aggregazione
famigliarenabissi 14
UN’ALTERAZIONE GENETICA NON SEMPRE SVILUPPA IL TUMORE.
La penetranza, cioè la frequenza di comparsa effettiva del fenotipo tumorale
(es. in una popolazione a rischio) dipende sia da fattori genetici
trasmissibili che da fattori esterni (ambientali, igienici, ecc…).
La predisposizione di tipo ereditario ha permesso la nascita della:
diagnostica medica, che studia le specifiche alterazioni genetiche
associandole a specifiche neoplasie.
Prevenzione e/o diagnosi pre-sintomatica: lo studio della predisposizione al
tumore consente l’identificazione dei soggetti a rischio, che possono
avvalersi di un trattamento preventivo.
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I tumori ereditari non sindromici (“inherited cancers”) e le sindromi neoplastiche
ereditarie (“inherited cancer syndromes”) si trasmettono per lo più con
ereditarietà autosomica dominante a penentranza incompleta ma elevata,
eventualmente condizionata da fenomeni di “imprinting” (modificazione gamete-
specifica del DNA che determina un'espressione differenziale dei due alleli di un
gene, a livello delle cellule somatiche, a seconda della loro origine parentale,
dall’effetto di geni modificatori e, in ultima analisi, dall’influenza di fattori
ambientali.
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• Tumori ereditari propriamente detti
• Comprende difetti genetici ad ereditarietà autosomica dominante (il
gene responsabile risiede in un dei 22 cromosomi o autosomi e per il
manifestarsi della malattia è necessaria la mutazione a livello germinale
di una sola copia del gene. Si manifesta sotto forma di
AGGREGAZIONE FAMILIARE di casi multipli della stessa neoplasia.
• Esempi sono il RETINOBLASTOMA FAMILARE (Rb, 13q14), IL
MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21), IL
CARCINOMA FAMILARE DEL COLO-RETTO (diversi geni), IL
CARCINOMA FAMILIARE DELLA MAMMELLA-OVAIO (BRCA1/2,
17q21, 13q12.3), SINDROME DI LI-FRAUMENI (p53, 17p13.1) che si
possono associare a predisposizioni a bassa penetranza anche per lo
sviluppo di altre neoplasie.nabissi 14
• Sindromi amarto-neoplastiche
• Difetti ereditari autosomici dominanti, con:
• insorgenza nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia di
tumori multipli e tumori di diverso istotipo spesso riconducibili ad
un’unica origine embriologica
• presenza di lesioni multiple preneoplastiche o neoplastiche benigne
• associazione di specifici quadri malformativi, alterazioni cutanee o cisti
parenchimali
• Di queste patologie si conoscono la maggior parte dei cromosomi e delle
alterazioni genetiche coinvolte.
• Esempi sono: Poliposi familiare del colon, Neurofibromatosi, Sindrome
di Von Hippel-Lindau.
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• Sindromi recessive da instabilità genetica
• Comprendono le malattie caratterizzate da difetti nei meccanismi di
riparazione del DNA, in seguito a danni da agenti chimici/fisici (raggi
UV, agenti chimici alchilanti, radiazioni ionizzanti). Sono forme
autosomiche recessive che si manifestano nel 25% delle progenie
di portatori eterozigoti del difetto genetico (principalmente
asintomatici).
• I soggetti sono ipersensibili agli agenti chimo-fisici che danneggiano
il DNA, a causa di un difetto enzimatico in uno specifico
meccanismo di riparazione del DNA. Esempi sono XERODERMA
PIGMENTOSO, ATASSIA-TELANGECTASICA, ANEMIA DI
FANCONI.
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Suscettibilità ereditaria allo sviluppo delle neoplasie senza evidente aggregazione famigliare
Classe eterogenea di predisposizioni ereditarie allo sviluppo di neoplasie, in parte ipotizzata
da un punto di vista teorico e/o epidemiologico e in parte mediata dallo studio di modelli
animali.
Possono rientrare in questa categoria:
• i portatori eterozigoti dei difetti recessivi dei meccanismi di riparazione del DNA in seguito
a danno chimico-fisico
• soggetti che presentano una particolare sensibilità a cancerogeni ambientali per difetti su
base genetica della loro metabolizzazione.
• fenomeni di ereditarietà poligenica a soglia, la predisposizione ereditaria allo sviluppo di
una specifica neoplasia è determinata dalla ereditarietà di una combinazione di alleli multipli
di suscettibilità e resistenza
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La percentuale dei casi di tumore riconducibili a forme di predisposizioneereditaria (forme famigliari e forme sindromiche) è stata così stimata per leseguenti neoplasie:• retinoblastoma 35-49% dei casi• carcinoma della mammella femminile 6-19% dei casi• carcinoma della mammella maschile > del 15% dei casi• carcinoma del colon 15% dei casi• carcinoma della prostata 9% dei casi (43% dei casi < 55 anni)• carcinoma midollare della tiroide 25% dei casi• feocromocitoma 5-24.5% dei casi• paraganglioma del glomo carotideo 9.5% dei casi• melanoma 8-12% dei casi• tumore di Wilms (nefroblastoma) 11-13% dei casi• rabdomiosarcoma embrionale > del 10% dei casi• carcinoma cortico-surrenalico 45% dei casi < 16 anni• mixomi cardiaci > del 5% dei casi• carcinoma renale 1% dei casi• sarcomi 1-2% dei casi• neuroblastoma < del 1% dei casi• tumori pediatrici nel loro complesso 4.2% dei casi
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MALATTIE a GENE NOTO
-Carcinoma famigliare del colon non poliposico, HNPCC (AD) gene hMSH2§ 2p21-22
gene hMLH1*§ 3p21-23
gene hPMS1 2q31-33
gene hPMS2* 7p22
- Poliposi famigliare del colon - sindrome di Gardner (AD) gene APC*5q21
- Carcinoma famigliare della mammella/ovaio gene BRCA117q21
- Carcinoma famigliare della mammella (anche maschile) gene BRCA2 13q12.3
- Sindrome di Reifenstein (resistenza agli androgeni) gene AR Xq11-12
- Neoplasie endocrine multiple tipo II gene RET10q11.2
- Neoplasie endocrine multiple tipo I gene MEN1 11q13
- Sindrome di Denys-Drash e sindrome WAGR
(predisponenti al tumore di Wilms) gene WT1-PAX6 11p13
- Sindrome di Simpson-Golabi-Behmel gene SGBS Xq26
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MALATTIE a LOCUS NOTO (gene ignoto)- Iperparatiroidismo famigliare con tumori mascellari (AD) 1q21-32- Carcinoma famigliare della prostata (AD) 1q24-25- Complesso di Carney (AD) 2p16- Malattia desmoide famigliare (AD) 5q21-23 - Carcinoma famigliare della mammella BRCA3 (AD) 8p12-21- Esostosi multiple tipo I (AD) 8q24.1- Sindrome di Langer-Giedion 8q24.11-24.13- Tricoepiteliomi multipli famigliari (AD) 9p21- Epiteliomi squamocellulari multipli auto-cicatrizzanti (AD) 9q22-31- Poliposi famigliare giovanile del colon (AD) 10q23.3-24.1- Esostosi multiple tipo II (AD) 11p12-11- Sindrome di Beckwith-Wiedemann (AD) 11p15.5- Paragangliomi non cromaffini famigliari (AD) 11q13.111q22.3-23.3- Lipomatosi famigliare (AD) 12q15 (??)- Cilindroma famigliare (AD) 16q12-13- Tumore famigliare di Wilms (AD) 17q12-21- Carcinoma famigliare dell’esofago associato a tilosi (AD) 17q23-qter- Leiomiomi cutanei multipli ereditari (AD) 18p11.32- Sindrome di Peutz-Jeghers (AD) 19p - Sindrome Basex-Dupré-Christol Xq24-27- Malattia linfoproliferativa legata al X Xq25- Discheratosi congenita Xq28nabissi 14
PREDISPOSIZIONI EREDITARIE ALLO SVILUPPO DELLE NEOPLASIE
1 carcinoma del colon-retto
2 neoplasie cutanee
3 melanoma
4 carcinoma della mammella femminile
5 carcinoma della mammella maschile
6 feocromocitoma
7 altre neoplasie endocrine
8 carcinoma della prostata
9 carcinoma renale
10 sarcomi
11 tumori endocranici
12 tumore di Wilms (nefroblastoma)
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MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21)
(CDKN2A) and regulate cell-cycle progression by inhibiting CDK4/6 and CDK2 activity, respectively
In addition to the canonical CDK4 pathway, active CDK4/6–cyclin D complexes can directly phosphorylate and regulate transcription factors, including Smad3, MYC, and FOXM1 as well as MEP50, a PRMT5 coregulatory factor, resulting in RB1-independent regulation of cell-cycle progression, senescence, and apoptosis.
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Nevi displastici e tumori melanocitici atipici
Progressione
Precursori (nevo displastico) Melanoma in fase di crescita orizzontale
Melanoma in fase di crescita verticale Melanoma metastatico
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Nevo displastico
nevo displastico (o nevo atipico)
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Sindrome famigliare (familial dysplastic nevus syndrome, DNS) con nevi atipici/displastici multipli e melanoma (FAM-M familial atypical multiple mole and melanoma)
Nevi solitari o multipli, variabili in colore, bordi e dimensioni,
con localizzazione preferenziale alla parte superiore del
tronco e alle stremità; i nevi displastici si manifestano come
lesioni sporadiche o in ambito famigliare e possono
progredire in melanoma.
Nevo giunzionale / composto
Nevo displastico
Melanoma in situ / in fase di crescita orizzontale
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Crescita orizzontale e crescita verticale
L’identificazione della fase di crescita radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase di crescita verticale (VGP) è il fattore prognostico più importante ma soprattutto sono fasi biologicamente differenti.
La presenze della fase di crescita verticale (VGP) indica che la neoplasia ha acquisito la capacità
di sviluppare metastasi.
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TUMORI EREDITARI DEL COLON
Le principali condizioni ereditarie che predispongono allo sviluppo
di carcinomi del colon, sono la POLIPOSI ADENOMATOSA
FAMILIARE (FAP) e IL CANCRO COLORETTALE EREDITARIO
NON ASSOCIATO A POLIPOSI (HNPCC).
La FAP è caratterizzata dalla formazione di polipi adenomatosi
dell’intestino crasso, e se non s’interviene chirurgicamente,
evolve in carcinoma intorno ai 40 anni. Ulteriori manifestazioni
cliniche della patologia includono adenomi e carcinomi del tratto
Ereditare una singola copia mutata (inattiva) sviluppa adenomi multipli benigni
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• Il gene responsabile della FAP, è stato identificato sul braccio lungo del
cromosoma 5 ed è denominato APC (adenomatous polyposis coli). Il gene
APC comprende una regione codificante suddivisa in 16 esoni, che codifica
per una proteina costituita da diversi domini funzionali:
• regione N-terminale: contiene sequenze aminoacidi che sono coinvolte
nell’interazione tra proteine implicate nei processi d’adesione cellulare.
• Regione centrale: siti per il legame e la degradazione della b-catenina,
proteina coinvolta nell’attivazione dei segnali mitotici legandosi a specifici
fattori trascrizionali.
• Estremità C-terminale: contiene siti di legame per diverse proteine, tra le
quali le proteine del citoscheletro
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APC/b-Catenine
APC è un componente della via di segnalazione WNT, che ha un ruolo importante
nel controllo del destino cellulare.
WNT trasmette i propri segnali attraverso dei recettori di superficie denominati
frizzled (FRZ) e stimola diverse vie, fra cui quella che coinvolge b-catenina e
APC.
La funzione di APC è quella di sottoregolare la b-catenina. In assenza di segnale
proveniente da WNT, APC degrada b-catenina prevenendo il suo accumulo nel
citoplasma, formando un complesso con la catenina ed la sua degradazione.
L’inattivazione del APC porta ad un aumento di b-catenina che nel nucleo forma
un complesso con fattori trascrizionali aumentando la proliferazione cellulare
mediante la trascrizione di c-myc, ciclina D1 ed altri geni.
La mutazione di APC o di catenina stimola la proliferazione incontrollata.
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Nelle cellule non stimolate la b-catenina viene degradata dal proteosoma, mediante
ubitinazione da parte della ligasi SCF attivata da fosforilazione da GSK3b che si
trova complessato con la b-catenina e Axina.
Nelle cellule stimolate b-catenina migra nel nucleo e attiva il fattore trascrizionale
LEF/TCF che trascivono per ciclina D, Myc.
HNPCC (carcinoma familiare del colon-retto non poliposico)
Nell’HNPCC la tendenza a sviluppare tumori colo-rettali non si associa alle
manifestazioni premaligne della FAP e le mutazioni principalmente responsabili
sono a carico di particolari regioni di DNA, denominate “microsatelliti”.
Alterazioni a carico di queste sequenze , presenti in migliaia di copie distribuite
lungo il DNA, vengono indicate come “instabilità dei microsatelliti o MSI” e
sono principalmente dovute a mutazioni su geni responsabili della fedeltà di
replicazione del DNA, denominati geni MRR (mismatch repair). Mutazioni in
questi geni sono state riscontrate nella HNPCC.
I “loci bersaglio” dei geni MRR sono stati individuati in geni che possiedono nella
loro regione codificante tratti di DNA ripetitivo, fra cui i geni TGFbR2
(recettore del TGF beta), BAX ed altri geni della famiglia MRR.nabissi 14
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The MMR system functions to correct errors introduced in microsatellites through a series of steps involving the interaction of MMR proteins as heterodimers.
CARCINOMA DELLA MAMMELLA-OVAIO
La maggior parte dei tumori alla mammella sono sporadici, cioè insorgono in donne
che non hanno una storia familiare di cancro, ma in alcune famiglie tale neoplasia
è riscontrata con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione.
La predisposizione ereditaria, nel circa il 5% dei casi, è di tipo autosomica
dominante e coinvolge mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2.
BRCA1 è mutato nel 45% degli individui con storie familiari di tumore alla
mammella, e la percentuale sale al 90% se si considerano le famiglie in cui si è
osservato un rischio elevato per il carcinoma ovarico.
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BRCA1 è un gene oncosoppressore e la sua inattivazione (spesso mutazioni di tipo
troncato) permettono alle cellule di acquisire un fenotipo trasformato.
BRCA1 aumenta durante la fase di sintesi del DNA e nella mitosi ed è fosforilato
dai complessi C-CDK durante la proliferazione cellulare, inoltre è costituito da un
dominio proteico, caratteristico dei fattori trascrizionali, che gli permette di
interagire con proteine della famiglia Rad (50, 51), coinvolte nei processi di
riparazione del DNA.
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RAD: ricombinasi, media l’appaiamento
delle sequenze omologhe di DNA per
consentirne la successiva riparazione
Quindi si suppone che BRCA1 sia fondamentale nel mantenimento
dell’integrità del DNA e nel controllo della proliferazione
cellulare.
Le modificazione genetiche di BRCA1 sembrano essere anche di
tipo epigenetico (metilazioni del promotore) che ne inattivano la
trascrizione.
BRCA2, pur non avendo omologia di sequenza con BRCA1 sembra
essere coinvolto negli stessi meccanismi (controllo del ciclo
cellulare, integrità del DNA).
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BRCA1-interacting proteins in the response to DNA damage.
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RETINOBLASTOMA FAMILIARE
Il retinoblastoma è una patologia che insorge nelle cellule immature della retina e la forma
familiare rappresenta il classico modello di funzionamento dei geni oncosoppressori.
Il gene responsabile della predisposizione allo sviluppo del retinoblastoma (Rb1) è un gene
oncosoppressore il cui prodotto ha la funzione principale di regolare il ciclo cellulare,
mediante inibizione di particolari fattori trascrizionali e principalmente il fattore E2F.
Nel gene Rb1 sono state riscontrate mutazioni puntiformi, nonsense e missense.
Geneticamente la predisposizione al retinoblastoma si manifesta con un carattere autosomico
dominante sostenuto dalla presenza di mutazioni germinali in eterozigosi (una sola
copia del gene è mutata nel DNA costitutivo) e la patologia si sviluppa dopo una seconda
mutazione (somatica) sull’allele indenne del gene Rb1.
L’inattivazione del gene Rb1 predispone allo sviluppo di tumori dei tessuti molli
(osteosarcoma, fibrosarcomi, liposarcomi con un incidenza superiore del 200%)nabissi 14
Il retinoblastoma
• Tumore aggressivo infantile che colpisce la
retina (incidenza 1/20000 nascite);
• 60% casi sporadici;• 40% casi ereditari
(autosomico dominante);• Cromosoma 13q14
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Il gene RB e il controllo del ciclo cellulare
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Tramite il dominio A/B pocket interagisce con fattori trascrizionali ed enzimi coinvolti
nel rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi, HDAC), reprimendo la
trascrizione.
Viene fosforilato dal complesso CiclinaD-CDK4/6, si libera E2F che attiva la
trascrizone della ciclina E che complessa con CDK2 iperfosforilando Rb.
SIDROME DI VON HIPPEL-LINDAU
Rappresenta una forma di predisposizione allo sviluppo di neoplasie appartenenti
alle cosiddette sindromi amarto-neoplastiche per la presenza di lesioni associate di
tipo cistico e neoplastico benigno.
La malattia si manifesta con una ereditarietà autosomica dominante ed una
penetrazione completa entro i 65 anni, con formazione di angiomi o
un’emangimatosi retinica con insorgenza di alterazioni del campo visivo.
Nel 20% dei casi si possono sviluppare carcinomi renali o piu’ raramente
tumori pancreatici.
Il gene responsabile è stato identificato nel gene oncosoppressore VHL, che
codifica per una proteina che è in grado di legare le elonghine B e C formando
un fattore trascrizionale in grado d’inibire la trascrizione di geni attivati
nell’ipossia e del gene del fattore di crescita VEGF. nabissi 14
EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO
Stadio I formazione di angiomi e dilatazione artero-venosa
Stadio II comparsa di emorragie e depositi lipidici attorno al tumore o in zona maculare
Stadio III essudazione massiva e distacco retinico
Stadio IV glaucoma neovascolare, perdita acuità visiva
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Meccanismo d’azione
VHL fa parte di un complesso ad attività ubiquitino-ligasica, VHL fa parte della
subunità che riconosce la proteina substrato e ne stimola la ubiquitinazione e la
degradazione proteosoma-dipendente.
Il bersaglio principale è HIF a che
stimola:
VEGFA, PDGF (angiogenesi)
MMP1 e MET (crescita invasiva)
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Quindi la perdita di VHL contribuisce alla trasformazione neoplastica
NEUROFIBROMATOSI
Le caratteristiche principali della neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) sono le
macchie cutanee caffè-latte e la lentigginosi mentre le caratteristiche
piu’ rare comprendono la macrocefalia e la formazione di neuro fibromi.
Le complicazioni della malattia sono la scoliosi, ritardo mentale, epilessia,
gliomi e carcinomi duodenali.
Il gene responsabile è l’oncosoppressore NF1 che codifica per una
proteina contenente un dominio GRD (GTPase activating protein
(GAP) related domain) che accellera la conversione del p21ras-GTP
attivo in p21ras-GDP inattivo, operando cosi’ un controllo negativo su