BAB I PENDAHULUAN TUMOR paru adalah salah satu jenis tumor yang sulit disembuhkan. Sesuai namanya, tumor paru tumbuh di organ paru-paru. Tumor ini diakibatkan oleh sel yang membelah dan tumbuh tak terkendali pada organ paru. Tumor paru jika dibiarkan dapat berkembang menjadi kanker paru. Biasanya tumor ini berkembang di saluran napas atau bagian alveolus. Meski demikian, tidak menutup kemungkinan tumor ini menyebar ke seluruh tubuh jika sudah menjadi kanker paru stadium akut. Setiap tahun, terdapat lebih dari 1,3 juta kasus kanker paru di seluruh dunia dengan angka kematian 1,1 juta setiap tahunnya. Di Eropa, diperkirakan ada 381.500 kasus kanker paru pada 2004, dengan angka kematian 342.000 atau 936 kematian setiap hari. Tumor paru ganas yang dapat berubah menjadi kanker dibagi menjadi dua bagian besar. Pembagiannya adalah tumor paru sel kecil dan tumor paru bukan sel kecil. Membedakan dua jenis tumor ini penting dilakukan untuk mendapatkan pengobatan optimal. 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB I
PENDAHULUAN
TUMOR paru adalah salah satu jenis tumor yang sulit disembuhkan. Sesuai
namanya, tumor paru tumbuh di organ paru-paru. Tumor ini diakibatkan oleh sel yang
membelah dan tumbuh tak terkendali pada organ paru. Tumor paru jika dibiarkan dapat
berkembang menjadi kanker paru. Biasanya tumor ini berkembang di saluran napas atau
bagian alveolus. Meski demikian, tidak menutup kemungkinan tumor ini menyebar ke
seluruh tubuh jika sudah menjadi kanker paru stadium akut. Setiap tahun, terdapat lebih
dari 1,3 juta kasus kanker paru di seluruh dunia dengan angka kematian 1,1 juta setiap
tahunnya. Di Eropa, diperkirakan ada 381.500 kasus kanker paru pada 2004, dengan
angka kematian 342.000 atau 936 kematian setiap hari. Tumor paru ganas yang dapat
berubah menjadi kanker dibagi menjadi dua bagian besar. Pembagiannya adalah tumor
paru sel kecil dan tumor paru bukan sel kecil. Membedakan dua jenis tumor ini penting
dilakukan untuk mendapatkan pengobatan optimal.
Paru adalah organ tubuh yang berperan dalam sistem pernapasan (respirasi)
yaitu proses pengambilan oksigen (O2) dari udara bebas saat menarik napas, melalui
saluran napas (bronkus) dan sampai di dinding alveoli (kantong udara) O2 akan
ditransfer ke pembuluh darah yang di dalamnya mengalir antara lain sel sel darah merah
untuk dibawa ke sel-sel di berbagai organ tubuh lain sebagai energi dalam proses
metabolisme.
1
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. Definisi
Tumor (neoplasia) adalah massa / jaringan baru-abnormal yang terbentuk dalam tubuh,
mempunyai bentuk dan sifat yang berbeda dari sel / jaringan asalnya / sesungguhnya.
Keadaan ini disebabkan adanya pertumbuhan dan diferensiasi yang abnormal akibat
kerusakan gen pengaturnya.
Tumor dibagi dua :
1. Tumor jinak
2. Tumor ganas / kanker
Kanker paru merupakan abnormalitas dari sel-sel yang mengalami proliferasi
dalam paru atau merupakan keganasan pada jaringan paru.
Kanker paru-paru, seperti semua kanker-kanker, berakibat dari suatu kelainan
pada unit dasar kehidupan tubuh yaitu sel. Secara normal, tubuh memelihara suatu
sistim dari pemeriksaan-pemeriksaan (checks) dan keseimbangan-keseimbangan
(balances) pada pertumbuhan sel-sel sehingga sel-sel membelah untuk menghasilkan
sel-sel baru hanya jika diperlukan. Gangguan atau kekacauan dari sistim checks dan
balances ini pada pertumbuhan sel berakibat pada suatu pembelahan dan
perkembangbiakan sel-sel yang tidak terkontrol yang pada akhirnya membentuk suatu
massa yang dikenal sebagai suatu tumor.3
Tumor-tumor bisa menjadi jinak atau ganas; ketika kita berbicara "kanker", kita
merujuk pada tumor-tumor yang dipertimbangkan sebagai ganas. Tumor-tumor jinak
biasanya dapat diangkat dan tidak menyebar ke bagian-bagian lain tubuh. Tumor-tumor
ganas, pada sisi lain akan tumbuh secara agresif dan menyerang jaringan-jaringan lain
2
dari tubuh, mengizinkan masuknya sel-sel tumor kedalam aliran darah atau sistim
limfatik yang menyebar tumor ke tempat-tempat lain di tubuh. Proses penyebaran ini
disebut metastasis; area-area pertumbuhan tumor pada tempat-tempat yang berjarak
jauh disebut metastases. Karena kanker paru-paru cenderung untuk menyebar, atau
metastase, maka tidak aneh bila kanker paru merupakan kanker yang sangat
mengancam nyawa dan satu dari kanker-kanker yang paling sulit dirawat. Adapun
kanker paru-paru itu dapat menyebar ke organ mana saja didalam tubuh, organ-organ
tertentu — terutama kelenjar adrenal, hati, otak, dan tulang — adalah tempat-tempat
yang paling umum untuk kanker paru-paru menyebar.3
Menurut World Health Organization (WHO), kanker paru merupakan penyebab
kematian utama dalam kelompok kanker baik pada pria maupun wanita. Sebagian besar
kanker paru-paru berasal dari sel-sel di dalam paru-paru; tetapi kanker paru-paru bisa
juga berasal dari kanker di bagian tubuh lainnya yang menyebar ke paru-paru.3
Gambar 2: Adenokarsinoma Paru
3
2.2 Etiologi
Meskipun etiologi sebenarnya dari kanker paru belum diketahui, tetapi ada
beberapa faktor yang bertanggung jawab dalam peningkatan insiden kanker paru :
1. Merokok.
Merokok sudah tidak diragukan lagi merupakan faktor utama. Suatu hubungan
statistik yang defenitif telah ditegakkan antara perokok berat (lebih dari dua puluh
batang sehari) dari kanker paru (karsinoma bronkogenik). Perokok seperti ini
mempunyai kecenderung sepuluh kali lebih besar dari pada perokok ringan. Selanjutnya
orang perokok berat yang sebelumnya dan telah meninggalkan kebiasaannya akan
kembali ke pola resiko bukan perokok dalam waktu sekitar 10 tahun. Hidrokarbon
karsinogenik telah ditemukan dalam ter dari tembakau rokok yang jika dikenakan pada
kulit hewan, menimbulkan tumor.4
2. Iradiasi.
Insiden karsinoma paru yang tinggi pada penambang kobalt di Schneeberg dan
penambang radium di Joachimsthal (lebih dari 50 % meninggal akibat kanker paru)
berkaitan dengan adanya bahan radioaktif dalam bentuk radon. Bahan ini diduga
merupakan agen etiologi operatif. 5
3. Kanker paru akibat kerja.
Terdapat insiden yang tinggi dari pekerja yang terpapar dengan karbonil nikel
Tujuan pada pembedahan kanker paru sama seperti penyakit paru lain, untuk
mengangkat semua jaringan yang sakit sementara mempertahankan sebanyak mungkin
fungsi paru – paru yang tidak terkena kanker. Bentuk tindakan pembedahan berupa:11
a. Toraktomi eksplorasi.
Untuk mengkomfirmasi diagnosa tersangka penyakit paru atau toraks khususnya
karsinoma, untuk melakukan biopsy. 2,11
b. Pneumonektomi (pengangkatan paru).
Tindakan ini dilakukan jika pada karsinoma bronkogenik dengan lobektomi tidak
semua lesi bisa diangkat. 2,11
c. Lobektomi (pengangkatan lobus paru).
Tindakan ini dilakukan pada karsinoma bronkogenik yang terbatas pada satu
lobus, bronkiaktesis bleb atau bula emfisematosa; abses paru; infeksi jamur; tumor
jinak tuberkulosis. 2,11
d. Resesi segmental.
Merupakan pengangkatan satu atau lebih segmen paru.2,11
e. Resesi baji
Tindakan ini dilakukan pada keadaan tumor jinak dengan batas tegas, tumor metas
metik, atau penyakit peradangan yang terlokalisir. Merupakan pengangkatan dari
permukaan paru – paru berbentuk baji (potongan es). 2,11
f. Dekortikasi.
Merupakan pengangkatan bahan – bahan fibrin dari pleura viscelaris.2,11
20
2. Radiasi
Pada beberapa kasus, radioterapi dilakukan sebagai pengobatan kuratif dan bisa
juga sebagai terapi adjuvant/ paliatif pada tumor dengan komplikasi, seperti mengurangi
efek obstruksi/ penekanan terhadap pembuluh darah/ bronkus. Pada terapi kuratif,
radioterapi menjadi bagian dari kemoterapi neoadjuvan untuk KPKBSK stadium IIIA.
Pada kondisi tertentu, radioterapi saja tidak jarang menjadi alternatif terapi kuratif. 2,11
Radiasi sering merupakan tindakan darurat yang harus dilakukan untuk
meringankan keluhan penderita, seperti sindroma vena kava superiror, nyeri tulang
akibat invasi tumor ke dinding dada dan metastasis tumor di tulang atau otak. 2,11
Penetapan kebijakan radiasi pada KPKBSK ditentukan beberapa faktor yaitu : 2
a. Staging penyakit
b. Status tampilan
c . Fungsi paru
Bila radiasi dilakukan setelah pembedahan, maka harus diketahui : 2
- Jenis pembedahan termasuk diseksi kelenjar yang dikerjakan
- Penilaian batas sayatan oleh ahli Patologi Anatomi (PA)
Dosis radiasi yang diberikan secara umum adalah 5000 – 6000 cGy, dengan cara
pemberian 200 cGy/x, 5 hari perminggu. 2
Syarat standar sebelum penderita diradiasi adalah :2
1. Hb > 10 g%
2. Trombosit > 100.000/mm3
3 . Leukosit > 3000/dl
Radiasi paliatif diberikan pada unfavourable group, yakni :
1. PS < 70.
21
2. Penurunan BB > 5% dalam 2 bulan.
3. Fungsi paru buruk.
3. Kemoterapi
Kemoterapi digunakan untuk mengganggu pola pertumbuhan tumor, untuk
menangani pasien dengan tumor paru sel kecil atau dengan metastase luas serta untuk
melengkapi bedah atau terapi radiasi. Kemoterapi dapat diberikan pada semua kasus
kanker paru. Syarat utama harus ditentukan jenis histologis tumor dan tampilan
(performance status) harus lebih dari 60 menurut skala Karnosfky atau 2 menurut skala
WHO. Kemoterapi dilakukan dengan menggunakan beberapa obat antikanker dalam
kombinasi regimen kemoterapi. Pada keadaan tertentu, penggunaan 1 jenis obat anti
kanker dapat dilakukan. 2
Tabel 1 : Performance status menurut Karnofsky dan WHO
Prinsip pemilihan jenis antikanker dan pemberian sebuah regimen kemoterapi adalah: 2
1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin)
2. Respons obyektif satu obat antikanker sebesar 15%
3. Toksisiti obat tidak melebihi grade 3 skala WHO
4. Terapi harus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 2 siklus pada penilaian
terjadi tumor progresif.
22
Regimen untuk KPKBSK adalah : 2
1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin)
2. PE (sisplatin atau karboplatin + etoposid)
3. Paklitaksel + sisplatin atau karboplatin
4. Gemsitabin + sisplatin atau karboplatin
5 . Dosetaksel + sisplatin atau karboplatin
Syarat standar yang harus dipenuhi sebelum kemoterapi adalah sebagai berikut:
1. Tampilan > 70-80, pada penderita dengan PS < 70 atau usia lanjut, dapat diberikan
obat antikanker dengan regimen tertentu dan/atau jadual tertentu.
2. Hb > 10 g%, pada penderita anemia ringan tanpa perdarahan akut, meski Hb < 10 g%
tidak perlu tranfusi darah segera, cukup diberi terapi sesuai dengan penyebab
anemia.
3. Granulosit > 1500/mm3
4. Trombosit > 100.000/mm3
5. Fungsi hati baik
6 . Fungsi ginjal baik (creatinin clearance lebih dari 70 ml/menit)
Dosis obat anti-kanker dapat dihitung berdasarkan ketentuan farmakologik
masing masing. Ada yang menggunakan rumus antara lain, mg/kg BB, mg/luas
permukaan tubuh (BSA), atau obat yang menggunakan rumusan AUC (area under the
curve) yang menggunakan CCT untuk rumusnya. 2
Luas permukaan tubuh (BSA) diukur dengan menggunakan parameter tinggi
badan dan berat badan, lalu dihitung dengan menggunakan rumus atau alat pengukur
khusus (nomogram yang berbentuk mistar). 2
23
Untuk obat anti-kanker yang mengunakan AUC ( misal AUC 5), maka dosis
dihitung denganmenggunakan rumus atau nnenggunakan nomogram. 2
Dosis (mg) = (target AUC) x ( GFR + 25) Nilai GFR atau gromenular filtration
rate dihitung dari kadar kreatinin dan ureum darah penderita. 2
Umumnya kemoterapi diberikan sampai 6 siklus/sekuen, bila penderita
menunjukkan respons yang memadai. Evaluasi respons terapi dilakukan dengan melihat
perubahan ukuran tumor pada foto toraks PA setelah pemberian (siklus) kemoterapi ke-
2 dan kalau memungkinkan menggunakan CT-Scan toraks setelah 4 kali pemberian.
Evaluasi dilakukan terhadap : 2
- Respons subyektif yaitu penurunan keluhan awal
- Respons semisubyektif yaitu perbaikan tampilan, bertambahnya berat badan
- Respons obyektif
- Efek samping obat atau toksisiti.
Respons obyektif,dibagi atas 4 golongan dengan ketentuan: 2
1. Respons komplit (complete response , CR) : bila pada evaluasi tumor hilang 100%
dan keadan ini menetap lebih dari 4 minggu.
2. Respons sebagian (partial response, PR) : bila pengurangan ukuran tumor > 50%
tetapi < 100%.
3. Menetap {stable disease, SD) : bila ukuran tumor tidak berubah atau mengecil > 25%
tetapi < 50%.
4. Tumor progresif (progresive disease, PD) : bila terjadi penambahan ukuran tumor >
25% atau muncul tumor/lesi baru di paru atau di tempat lain .
Satu alternatif pada kemoterapi standar adalah obat erlotinib (Tarceva) yang
mungkin digunakan pada pasien-pasien dengan NSCLC yang tidak lagi merespon pada
24
kemoterapi. Ia adalah apa yang disebut obat yang ditargetkan (targeted drug), suau obat
yang lebih secara spesifik ditargetkan/ditujukan pada sel-sel kanker, berakibat pada
kerusakan yang lebih sedikit pada sel-sel normal. Erlotinib menargetkan suatu protein
yang disebut epidermal growth factor receptor (EGFR) yang membantu sel-sel untuk
membelah. Protein ini ditemukan pada tingkat-tingkat yang tingginya abnormal pada
permukaan beberapa tipe-tipe sel-sel kanker, termasuk banyak kasus-kasus dari non-
small cell lung cancer (NSCLC). Erlotinib diminum dalam bentuk pil. 12
Usaha-usaha lain pada terapi yang ditargetkan termasuk obat-obat yang dikenal
sebagai obat-obat antiangiogenesis, yang menghalangi perkembangan dari pembuluh-
pembuluh darah baru dalam suatu tumor. Obat antiangiogenic bevacizumab (Avastin)
telah ditemukan baru-baru ini untuk memperpanjang kelangsungan hidup pada kanker
paru yang telah lanjut ketika ia ditambahkan pada cara kemoterapi standar.
Bevacizumab diberikan melalui urat nadi setiap dua sampai tiga minggu.
Bagaimanapun, karena obat ini mungkin menyebabkan perdarahan, ia tidak cocok
digunakan pada pasien-pasien yang batuk darah, jika kanker paru telah menyebar ke
otak, atau pada orang-orang yang sedang menerima terapi pencegah pembekuan darah
(anticoagulation therapy, obat-obat pengencer darah). Bevacizumab juga tidak
digunakan pada kasus-kasus dari squamous cell cancer, karena ia menjurus pada
perdarahan dari kanker paru tipe ini. 12
4. Photodynamic therapy (PDT)
Satu terapi yang lebih baru yang digunakan untuk beberapa tipe dan tingkatan
dari kanker paru (begitu juga beberapa kanker-kanker lain) adalah photodynamic
therapy. Pada perawatan photodynamic, suatu unsur photosynthesizing (seperti suatu
porphyrin, suatu unsur yang terjadi secara alami di tubuh) disuntikkan kedalam aliran
25
darah beberapa jam sebelum operasi. Selama waktu ini, unsur ini menempatkan dirinya
secara selektif pada sel-sel yang tumbuh dengan cepat seperti sel-sel kanker. Suatu
prosedur kemudian mengikutinya dimana dokter menggunakan suatu sinar dengan
panjang gelombang tertentu melalui suatu tongkat yang dipegang tangan langsung ke
tempat dari kanker dan jaringan-jaringan sekitarnya. Energi dari sinar mengaktifkan
unsur photosensitizing, menyebabkan produksi dari suatu racun yang menghancurkan
sel-sel tumor. PDT mempunyai keuntungan-keuntungan yang mana ia dapat secara tepat
mengenai sasaran dari lokasi kanker, lebih tidak invasif daripada operasi, dan dapat
diulang pada tempat yang sama jika diperlukan. Kelemahan-kelemahan dari PDT adalah
bahwa ia hanya bermanfaat dalam merawat kanker-kanker yang dapat dicapai dengan
suatu sumber sinar dan tidak cocok untuk perawatan kanker-kanker yang luas/ekstensif.
Penelitian sedang berlangsung untuk lebih jauh menentukan keefektivitasan PDT pada
kanker paru. 12
26
BAB III
GAMBARAN RADIOLOGI PADA TUMOR PARU
3.1. Foto Toraks
Pada pemeriksaan foto toraks PA/lateral akan dapat dilihat bila masa tumor
dengan ukuran tumor lebih dari 1 cm. Tanda yang mendukung keganasan adalah tepi
yang ireguler, disertai identasi pleura, tumor satelit tumor, dll. Pada foto tumor juga
dapat ditemukan telah invasi ke dinding dada, efusi pleura, efusi perikard dan metastasis
intrapulmoner.
Gambar 3.1.1 Wanita 55 tahun perempuan
dengan sesak. Foto toraks menunjukkan
melebar mediastinum khususnya di sebelah
kanan dengan berkurangnya vaskularisasi
paru-paru kanan.
Gambar 3.1.2 .Kepadatan Retrocardiac
meningkat karena runtuhnya lobus kiri bawah
dengan perpindahan inferomedial dari hilus.
27
Gambar 3.1.3.Seorang wanita usia 50 tahun dengan karsinoma sel skuamosa tidak teratur adanya kavitasi lobus atas kanan (panah).
Gambar 3.1.4. a.). Inspirasi dengan vaskularisasi asimetris. b) konfirmasi udara ekspirasi menjebak film karena tumor karsinoid di bronkus kiri.
28
3.2. CT-Scan
Tehnik pencitraan ini dapat menentukan kelainan di paru secara lebih baik
daripada foto toraks. CT-scan dapat mendeteksi tumor dengan ukuran lebih kecil dari 1
cm secara lebih tepat. Demikian juga tanda-tanda proses keganasan juga tergambar
secara lebih baik, bahkan bila terdapat penekanan terhadap bronkus, tumor intra
bronkial, atelektasis, efusi pleura yang tidak masif dan telah terjadi invasi ke
mediastinum dan dinding dada meski tanpa gejala.
Gambar 3.2.1. computed tomography
kontras menunjukkan massa mediastinum
menyerang arteri sentral paru kanan.
karsinoma sel kecil dikonfirmasi di biopsi
perkutan.
Gambar 3.2.2.CT-scan menuggunakan Kontras materi-scan menunjukkan massa heterogen dari lobus kanan bawah dengan bidang atenuasi rendah.
29
Gambar 3.2.3. Kontras CT menunjukkan
massa perifer pada lobus kiri bawah. Sebuah
efusi pleura kecil juga dicatat.
Gambar 3.2.4.Papillomatosis paru anak laki-laki 14 tahun dengan batuk dan hemoptysis. (A) CT scan melalui lobus atas (windowing paru-paru) menunjukkan trakea benjolan kecil (panah) merupakan papilloma trakea. (B) CT scan melalui dada bagian bawah menunjukkan beberapa kavitasi nodul paru, beberapa dengan tingkat udara-cairan, yang mewakili papillomatosis paru.
Gambar 3.2.5.Computed tomography scan
metastase otak ditandai dengan edema
meningkatkan dan efek massa.
30
3.3. MRI
MRI lebih akurat daripada CT dalam memisahkan tahap IIIa tumor dan IIIB
pada pasien tertentu karena kemampuan mereka untuk mendeteksi invasi struktur
mediastinum utama. MRI memiliki keunggulan dibandingkan dengan CT antara lain
kontras jaringan lunak yang lebih baik, kemampuan pencitraan multiplanar dan karena
itu berguna dan tumor sulkus superior, penilaian dari jendela aortopulmonary dan blok
jantung yang memungkinkan sangat baik penggambaran dari jantung dan pembuluh
darah utama dan menghapus artefak Pulse
Gambar 3.3.1. Potongan koronal Magnetic
Resonance Imaging menunjukkan adanya infiltrasi
adenokarsinoma ke aortopulmonary pada seorang
laki-laki muda. hilangnya plak lemak terhadap aorta
(panah) dan invasi ke arteri pulmonary (panah).
Gambar 3.3.2. a) Penurunan massa mediastinum bronkus lobus kiri bawah dan menyerang atrium kiri. b) saluran pernapasan bagian distal diisi dengan cairan (panah) terlihat di bagian bawah runtuh karena tumor proksimal.
31
3.4. Biopsi Aspirasi Jarum
Biopsi ini berguna dalam menentukan jenis sel dalam penyakit bisa dioperasi
untuk memandu terapi lebih lanjut dan sangat penting untuk mengidentifikasi adanya
metastasis jauh. Apabila biopsi tumor intrabronkial tidak dapat dilakukan, misalnya
karena amat mudah berdarah, atau apabila mukosa licin berbenjol, maka sebaiknya
dilakukan biopsi aspirasi jarum, karena bilasan dan biopsi bronkus saja sering
memberikan hasil negatif.Biopsi Jarum biasanya dilakukan dengan salah satu panduan
CT atau USG. panduan biopsi CT memakan waktu lebih lama dan analgesia sistemik
dan jaga sedasi mungkin diperlukan untuk menjaga kepatuhan pasien.
Gambar 3.4.1.Fleksibilitas dari biopsi jarum transthoracic dengan ujung jarum di
massa pada gamaba a) dari mediastinum (catatan pendekatan lebih aman) dan b) nodul
soliter perifer.
32
Gambar 3.4.2. Atenuasi rendah pada massa adrenal (panah) dengan normal pada
adrenal kanan (panah terbuka) di biopsi, b) menegaskan adanya metastasis.
3.5. Bronkoskopi
Bronkoskopi adalah pemeriksaan dengan tujuan diagnostik sekaligus dapat
diandalkan untuk dapat mengambil jaringan atau bahan agar dapat dipastikan ada
tidaknya sel ganas. Pemeriksaan ada tidaknya masa intrabronkus atau perubahan
mukosa saluran napas, seperti terlihat kelainan mukosa tumor misalnya, berbenjol-
benjol, hiperemis, atau stinosis infiltratif, mudah berdarah. Tampakan yang abnormal
sebaiknya di ikuti dengan tindakan biopsi tumor/dinding bronkus, bilasan, sikatan atau
kerokan bronkus. 2
Gambar 3.5.1.Pada pemeriksaan bronkoskopis terkesan stenosis kompresi pada 1/3
distal trakea, bronkus utama kanan dan lobus atas kanan.
33
DAFTAR PUSTAKA
1. Guyton Arthur C, Hall Jhon E., 1997. Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. EGC Jakarta.
Hal. 1159, 1161, 1171 – 1173
2. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2003. Kanker Paru Pedoman Diagnosis dan
Penatalaksanaan Di Indonesia. Jakarta.
3. Landis SH, Mliiray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer 1998. Ca Cancer J Clin 1998;