The NEW ENGLAND JOURNAL Of MEDICINE ARTÍCULO DE REVISIÓN Conceptos Actuales Tuberculosis Alimuddin Zumla, M.D., Ph.D., Mario Raviglione, M.D., Richard Hafner, M.D., And C. Fordham von Reyn, M.D. A pesar de la disponibilidad de un tratamiento barato y eficaz, la tuberculosis sigue representando millones de casos de enfermedad activa y muertes en el mundo. La enfermedad afecta de manera desproporcionada afecta a las personas más pobres, tanto en los países de altos ingresos y en desarrollo. Sin embargo, los recientes avances en el diagnóstico, medicamentos, vacunas y la aplicación de las medidas existentes han aumentado las perspectivas de mejora de la atenci ón clínica y el control mundial de la tuberculosis. EPIDEMIOLOGÍA 2011, hubo 8,7 millones de nuevos casos de tuberculosis activa en todo el mundo (13% de los cuales presentaban coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y 1,4 millones de muertes, incluyendo 430 mil muertes entre los pacientes infectados por el VIH. Lo que representa una ligera disminución de los números pico de mediados de la década de los 2000’s (Figura 1). Se ha estimado que hay 310.000 casos nuevos de tuberculosis multirresistente, causadas por organismos resistentes al menos a isoniazida y rifampicina entre los pacientes que fueron reportados por tuberculosis en 2011 (Figura 2). Más del 60% de estos pacientes se encontraba en China, India, la Federaci ón de Rusia, Pakistán y Sudáfrica. Un total de 84 países han informado de casos de tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos, un subconjunto de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos con resistencia adicional a todas las fluoroquinolonas más cualquier de los tres fármacos antituberculosos inyectables: kanamicina, amikacina y capreomicina. La África subsahariana tiene las tasas más altas de tuberculosis activa per
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The NEW ENGLAND JOURNAL Of MEDICINE
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Conceptos Actuales
Tuberculosis Alimuddin Zumla, M.D., Ph.D., Mario Raviglione, M.D., Richard Hafner, M.D.,
And C. Fordham von Reyn, M.D.
A pesar de la disponibilidad de un tratamiento barato y eficaz, la tuberculosis sigue
representando millones de casos de enfermedad activa y muertes en el mundo. La
enfermedad afecta de manera desproporcionada afecta a las personas más pobres, tanto
en los países de altos ingresos y en desarrollo. Sin embargo, los recientes avances en el
diagnóstico, medicamentos, vacunas y la aplicación de las medidas existentes han
aumentado las perspectivas de mejora de la atención clínica y el control mundial de la
tuberculosis.
EPIDEMIOLOGÍA
2011, hubo 8,7 millones de nuevos casos de tuberculosis activa en todo el mundo (13% de
los cuales presentaban coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y
1,4 millones de muertes, incluyendo 430 mil muertes entre los pacientes infectados por el
VIH. Lo que representa una ligera disminución de los números pico de mediados de la
década de los 2000’s (Figura 1). Se ha estimado que hay 310.000 casos nuevos de
tuberculosis multirresistente, causadas por organismos resistentes al menos a isoniazida y
rifampicina entre los pacientes que fueron reportados por tuberculosis en 2011 (Figura 2).
Más del 60% de estos pacientes se encontraba en China, India, la Federación de Rusia,
Pakistán y Sudáfrica. Un total de 84 países han informado de casos de tuberculosis
extremadamente resistente a los medicamentos, un subconjunto de la tuberculosis
resistente a múltiples fármacos con resistencia adicional a todas las fluoroquinolonas más
cualquier de los tres fármacos antituberculosos inyectables: kanamicina, amikacina y
capreomicina. La África subsahariana tiene las tasas más altas de tuberculosis activa per
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cápita, impulsado principalmente por la
epidemia del VIH. El número absoluto de
casos es mayor en Asia, con India y
China tienen la mayor carga de la
enfermedad a nivel mundial. En los
Estados Unidos y los países de Europa
occidental, la mayoría de los casos
ocurren en los residentes nacidos en el
extranjero y los inmigrantes recientes
procedentes de países en los que la
tuberculosis es endémica.
PATOGÉNESIS
Mycobacterium tuberculosis es el
responsable de la tuberculosis pulmonar
activa. En más de 90% de las personas
infectadas por M. tuberculosis, el
patógeno se encuentra de forma latente
asintomática. Estudios recientes plantean
la posibilidad de que algunas personas
adquieren y eliminan la infección aguda
por M. tuberculosis. El riesgo de la
enfermedad activa se estima en
aproximadamente el 5% en los 18 meses
después de la infección inicial y, a
continuación, aproximadamente el 5%
para el tiempo de vida restante. Se
estima que unos 2 mil millones de
personas en todo el mundo tienen una
infección latente y están en riesgo de
reactivación. La infección latente
contenida reduce el riesgo de la
reinfección sobre la exposición repetida,
mientras que la tuberculosis activa se
asocia con un mayor riesgo de un
segundo episodio de tuberculosis por re
exposición.
Las cepas de M. tuberculosis resistentes
a los fármacos que se deben a
mutaciones cromosómicas espontáneas
son de una predecible baja
frecuencia. La presión de selección que
es causada por el mal uso de los
medicamentos antituberculosos, como
monoterapia o la adición de los fármacos
individuales a los regímenes fallidos, da
lugar a la aparición de mutantes
resistentes (resistencia adquirida). La
transmisión de tales cepas resistentes a
otra persona puede resultar en una
infección y, finalmente, la enfermedad
(resistencia primaria). Los brotes de
infección resistente a los medicamentos
altamente mortales se han documentado
en varios lugares, especialmente aquellos
en los que la prevalencia de la infección
por el VIH es alta. Informes recientes que
describen la Tuberculosis totalmente
resistente a los medicamentos requieren
confirmación. La incapacidad para
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detectar la resistencia a medicamentos resulta en la prescripción de
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tratamientos inadecuados, falla
terapéutica, aumento de la mortalidad y
una mayor tasa de transmisión de la
tuberculosis resistente a fármacos.
CARACTERISTICAS CLÍNICAS
Las características clínicas clásicas de la
tuberculosis pulmonar incluyen tos
crónica, expectoración, pérdida de apetito,
pérdida de peso, fiebre, sudoración
nocturna y hemoptisis.
La tuberculosis extrapulmonar ocurre en
el 10 al 42% de los pacientes, en función
de la raza o el origen étnico, la edad, la
presencia o ausencia de una enfermedad
subyacente, el genotipo de la cepa de M.
tuberculosis, y el estado inmunológico.
La tuberculosis extrapulmonar puede
afectar a cualquier órgano del cuerpo,
tiene manifestaciones clínicas variadas,
por lo que requiere un alto índice de
sospecha clínica.
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La coinfección con VIH plantea desafíos
especiales para el manejo clínico de los
pacientes con tuberculosis activa. El
riesgo de tuberculosis activa aumenta
poco después de la infección con el VIH, y
las manifestaciones de la tuberculosis
pulmonar en esta etapa son similares a
los de las personas VIH-negativas. En un
recuento de CD4 inferior a 200 por
milímetro cúbico, la presentación de la
tuberculosis puede ser atípica, con
infiltrados sutiles, derrame pleural,
linfadenopatía hiliar, y otras formas de
tuberculosis extrapulmonar en hasta el
50% de los pacientes. En los recuentos
de CD4 menores de 75 milímetros
cúbicos, los hallazgos pulmonares
pueden estar ausentes; la tuberculosis
diseminada, que se manifiesta como una
enfermedad febril inespecífica crónica con
afectación orgánica generalizada y
micobacteriemia, es más frecuente y con
una alta mortalidad temprana; la
enfermedad policlonal también ha sido
descrita. Tales casos pueden ser
diagnosticados erróneamente como otras
enfermedades infecciosas y con
frecuencia se identifican solamente en la
autopsia.
la tuberculosis subclínica, Asintomática,
con resultados negativos en una prueba
de esputo y radiografía de tórax y cultivos
positivos, son características comunes
de la tuberculosis asociada al VIH y
puede representar el 10% de los casos
en las regiones donde la tuberculosis es
endémica. Hasta un 25% de los pacientes
que se presentan para la atención del VIH
en estas regiones tienen tuberculosis
activa no diagnosticada.
Por lo tanto, se recomienda la detección
de la tuberculosis en todos los pacientes
con infección por el VIH e identificar a los
pacientes con enfermedad activa antes
de iniciar la terapia preventiva con
isoniazida el resto de los casos. La
presencia de uno cualquiera de los cuatro
síntomas (tos, fiebre, sudoración
nocturna, o pérdida de peso) se ha
demostrado que tienen una sensibilidad
de alrededor del 80% para la
identificación de pacientes en los que se
justifica la evaluación adicional de
diagnóstico, incluso en regiones con
recursos limitados. La detección proactiva
de la tuberculosis se recomienda en las
zonas donde la enfermedad es altamente
endémica, ya que la tuberculosis
subclínica en pacientes con infección por
VIH o que sufren enfermedades no
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transmisibles (por ejemplo, la diabetes
mellitus y la enfermedad pulmonar
crónica relacionada con el tabaco) podría
de otra forma ser pasada por alto.
DIAGNÓSTICO
La infección latente
Detección y tratamiento de la infección
por M. tuberculosis latente están
indicados para los grupos en los que la
prevalencia de la infección latente es alta
(por ejemplo, las personas nacidas en el
extranjero o en regiones en las que la
tuberculosis es endémica), aquellos en
los que el riesgo de reactivación de
enfermedad es alta (por ejemplo, , los
pacientes con infección por VIH o
diabetes y los pacientes que reciben
terapia inmunosupresora), y aquellos con
ambos factores (por ejemplo, contactos
recientes de pacientes con tuberculosis).
La infección latente se puede
diagnosticar, ya sea con una prueba
cutánea de tuberculina o un ensayo de
liberación de interferón-gamma.
Lineamientos específicos de los Centros
para el Control y Prevención de
Enfermedades en los Estados Unidos, el
Instituto Nacional de Salud y Excelencia
Clínica del Reino Unido, y el Centro
Europeo para la Prevención y el Control
de Enfermedades recomiendan el uso del
ensayo de liberación de interferón-gamma
y de la prueba tuberculina para la
detección de la infección por M.
tuberculosis latente en diferentes edades
y grupos de riesgo. La prueba de la
tuberculina es menos costosa y por lo
tanto, se prefiere en las regiones de bajos
ingresos. Es tan sensible como el ensayo
de liberación de interferón-gamma, pero
menos específica.
Tuberculosis activa
La microscopía de esputo y el cultivo en
medio líquido con el posterior
antibiograma son recomendados
actualmente como métodos estándar para
el diagnóstico de la tuberculosis activa. El
uso de un medio de cultivo sólido es más
rentable en los países de escasos
recursos. Los ensayos de liberación de
interferón-gamma y las pruebas de
tuberculina en la piel no tienen ningún
papel en el diagnóstico de la enfermedad
activa. Las pruebas de amplificación de
ácidos nucleicos, las imágenes y el
examen histopatológico de las biopsias
complementan estos estudios. En
entornos con recursos limitados, con una
alta prevalencia de infección por
tuberculosis y VIH, se estima que 30% de
todos los pacientes con tuberculosis y
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más del 90% de los que tienen
tuberculosis multirresistente y
extremadamente resistente a los
medicamentos no reciben un diagnóstico.
Una nueva prueba de diagnóstico
molecular llamada ensayo Xpert MTB /
RIF detecta la M. tuberculosis en un
rango de 2 horas, con una sensibilidad
del que es mucho mayor que la de la
microscopía de frotis. En los pacientes
infectados por el VIH, la prueba tiene una
tasa de detección de casos que se
incrementa en un 45%, en comparación
con la microscopía
de frotis. Este ensayo molecular tiene el
potencial de mejorar el rendimiento de los
programas nacionales contra la
tuberculosis y se está aplicando
actualmente en los laboratorios de distrito
en 67 países con una alta prevalencia de
tuberculosis. Está disponible en Europa y
está siendo examinado para su
aprobación en los Estados Unidos.
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Tuberculosis resistente a medicamentos
El estándar actual para las pruebas de
susceptibilidad a fármacos de primera
línea es un sistema de cultivo líquido
automatizado, el cual requiere de 4 a 13
días para los resultados. Ensayos
moleculares comerciales tipo line-probe
pueden dar resultados en 24 horas, una
vez que han sido validados en contra de
cultivo líquido automatizado. Al cabo de 2
horas, el ensayo de Xpert MTB / RIF
simultánea proporciona los resultados
sobre la resistencia a la rifampicina, un
indicador de tuberculosis resistente a
múltiples fármacos en situaciones en las
que existe una alta prevalencia de
resistencia a los medicamentos, ya que la
resistencia a la rifampicina en ausencia
de resistencia a la isoniazida es
infrecuente. Se ha introducido
modificaciones al ensayo para reducir
falsos positivos con respecto a la
resistencia a la rifampicina. La
Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda que las pruebas de
susceptibilidad a fármacos estándar sean
realizadas al mismo tiempo que la prueba
Xpert MTB / RIF para confirmar la
resistencia a la rifampicina y la
susceptibilidad del M. tuberculosis a
otros fármacos. Otras pruebas de
detección de la resistencia a fármacos
incluyen la Observación Microscópica de
Susceptibilidad a Fármacos (MODS), el
análisis de nitrato reductasa, y los
métodos colorimétricos reductasa. El
ensayo MODS detecta simultáneamente
bacilos de M. tuberculosis y la resistencia
a la isoniazida y la rifampicina. Dado que
la mayoría de estos métodos no están
disponibles actualmente en los países en
los que la tuberculosis es altamente
endémica, se estima que sólo el 10% de
los casos de tuberculosis multirresistente
son diagnosticados mundialmente y solo
la mitad de ellos reciben el tratamiento
adecuado.
TRATAMIENTO
Infección latente
Las personas con infección latente por M.
tuberculosis que están en mayor riesgo
de sufrir tuberculosis activa requieren
tratamiento preventivo. El tratamiento
recomendado es isoniazida sola durante
9 meses o durante más tiempo en las
personas infectadas por el VIH en las
zonas con una alta prevalencia de
tuberculosis.
Recientemente, la administración
semanal bajo observación directa de la
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isoniazida y rifapentina durante 12
semanas ha demostrado ser tan eficaz
como la isoniazida sola en adultos sin
infección por el VIH en los países con una
baja carga de la tuberculosis. Este
régimen se asoció con menos efectos
adversos graves con respecto al
esquema de 9 meses de isoniazida sola,
pero la interrupción del tratamiento
debido a eventos adversos fue más
frecuente (Tabla 1). El estudio está
evaluando continuamente la seguridad y
eficacia en niños y personas infectadas
por el VIH
Las actuales directrices de la OMS
recomiendan que todas las personas
infectadas por VIH, con resultados
positivos o desconocidos en la prueba
cutánea de la tuberculina y sin
tuberculosis activa que viven en entornos
con recursos limitados y alta carga de
morbilidad reciban terapia preventiva con
isoniazida durante al menos 6 meses.
Tres regímenes son eficaces para la
prevención de la tuberculosis activa en
personas infectadas por el VIH: isoniazida
diariamente durante 6 a 9 meses,
rifampicina e isoniazida diariamente
durante 3 meses y rifampicina e
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isoniazida dos veces por semana durante
3 meses. Los regímenes que contienen
rifampicina tienen mayores tasas de
toxicidad que los que no la incluyen. La
dificultad de diagnosticar la tuberculosis
activa en pacientes con coinfección por el
representa parte de la lenta adopción de
la terapia preventiva con isoniazida en la
práctica clínica. Sólo los pacientes con
una prueba cutánea de tuberculina
positiva que reciben terapia preventiva
con isoniazida han disminuido las tasas
de tuberculosis activa y la muerte. La
protección contra la tuberculosis se
desvanece en unos pocos meses
después de la interrupción del tratamiento
con isoniazida.
Un estudio en Botswana mostró
recientemente que 36 meses de la
terapia preventiva con isoniazida, en
comparación con 6 meses de tratamiento
reducían el porcentaje de tuberculosis
en un 43%. Sin embargo, el cumplimiento
de dicho régimen a largo plazo puede ser
pobre. También se está estudiando un
régimen diario de rifapentina e isoniazida
durante 1 mes (Tabla 2). Estudios han
propuesto investigar el uso selectivo de
terapia preventiva con isoniazida en
forma continua o recurrente en personas
con infección por VIH que tienen una
prueba cutánea de la tuberculina positiva.
Tuberculosis activa Sensible a medicamentos
El tratamiento eficaz de la tuberculosis
requiere un diagnóstico preciso y precoz,
la detección de resistencia a los
medicamentos y el VIH, la administración
de regímenes efectivos bajo supervisión
y la prestación de apoyo a los pacientes
en el transcurso del tratamiento para
lograr cumplimiento.
El tratamiento estándar actual de cuatro fármacos de primera línea (isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol) logra tasas de curación de más del 95% en las
condiciones del ensayo y más de 90% en el tratamiento bajo la supervisión en programas
de control de tuberculosis. El tratamiento requiere un mínimo de 6 meses en dos fases: 2
meses de los cuatro fármacos en la fase intensiva y 4 meses de isoniazida y rifampicina
en la fase de continuación (Tabla 1). Los factores de riesgo para la recaída incluyen
cavitación, enfermedad extensa, inmunosupresión y un cultivo de esputo que sigue siendo