1 PFIZER CONFIDENCIAL DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO Título del Documento de Producto: Fenitoína sódica solución inyectable Documento de Producto Referencia No.: CDS versiones 10.0 y 11.0 Fecha de la última revisión: 12 de noviembre de 2015; 19 de noviembre de 2015 Reemplaza: 23 de abril de 2014 1. NOMBRE(S) COMERCIAL(ES) DEL PRODUCTO MEDICINAL Epamin Inyección 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA La fenitoína sódica es un medicamento anticonvulsivante, relacionado con los barbitúricos en estructura química, pero que posee un anillo de cinco miembros. El nombre químico es 5, 5- difenil-2, 4-imidazolidinadiona sódica. Cada 5 mL de la solución estéril contiene 250 mg de fenitoína sódica. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1. Indicaciones Terapéuticas La fenitoína está indicada para el control del estado epiléptico de las convulsiones tipo tónico clónicas (gran mal) y prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren durante o después de la neurocirugía o lesión severa en la cabeza. 4.2. Posología y Método de Administración General Las cápsulas y la solución de fenitoína para inyección están formuladas con la sal sódica de fenitoína. La forma libre de ácido de fenitoína es utilizada en la suspensión de fenitoína (30 mg/5 mL [pediátrica] y 125 mg/5 mL) y en las tabletas de fenitoína. Dado que existe aproximadamente un aumento del 8% en el contenido del medicamento con la forma libre de ácido sobre la sal sódica, pueden ser necesarios ajustes en la dosificación y un monitoreo del nivel sérico, cuando se hace el cambio de un producto formulado con ácido libre a un producto formulado con sal sódica y viceversa. Se pueden requerir determinaciones de fenitoína en el nivel sérico para alcanzar los
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1 PFIZER CONFIDENCIAL
DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO
Título del Documento de Producto: Fenitoína sódica solución inyectable
Documento de Producto Referencia No.: CDS versiones 10.0 y 11.0
Fecha de la última revisión: 12 de noviembre de 2015; 19 de noviembre de
2015
Reemplaza: 23 de abril de 2014
1. NOMBRE(S) COMERCIAL(ES) DEL PRODUCTO MEDICINAL
Epamin Inyección
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
La fenitoína sódica es un medicamento anticonvulsivante, relacionado con los barbitúricos en
estructura química, pero que posee un anillo de cinco miembros. El nombre químico es 5, 5-
difenil-2, 4-imidazolidinadiona sódica.
Cada 5 mL de la solución estéril contiene 250 mg de fenitoína sódica.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable
4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS
4.1. Indicaciones Terapéuticas
La fenitoína está indicada para el control del estado epiléptico de las convulsiones tipo
tónico clónicas (gran mal) y prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren
durante o después de la neurocirugía o lesión severa en la cabeza.
4.2. Posología y Método de Administración
General
Las cápsulas y la solución de fenitoína para inyección están formuladas con la sal sódica
de fenitoína. La forma libre de ácido de fenitoína es utilizada en la suspensión de
fenitoína (30 mg/5 mL [pediátrica] y 125 mg/5 mL) y en las tabletas de fenitoína. Dado
que existe aproximadamente un aumento del 8% en el contenido del medicamento con
la forma libre de ácido sobre la sal sódica, pueden ser necesarios ajustes en la
dosificación y un monitoreo del nivel sérico, cuando se hace el cambio de un producto
formulado con ácido libre a un producto formulado con sal sódica y viceversa.
Se pueden requerir determinaciones de fenitoína en el nivel sérico para alcanzar los
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ajustes óptimos en la dosificación.
El control óptimo sin signos clínicos de toxicidad tiene lugar más a menudo con los
niveles séricos entre los 10 mcg/mL y 20 mcg/mL.
La fenitoína parenteral puede ser administrada como un bolo intravenoso (IV) lento o
por medio de la ruta de infusión IV.
Debido al riesgo de toxicidad local, la fenitoína IV debe administrarse directamente
en una vena grande central o periférico a través de un catéter de gran calibre. Antes
de la administración, la permeabilidad del catéter intravenoso debe ser probada con
una irrigación de solución salina estéril. Cada inyección de fenitoína parenteral
debería ser seguido de una infusión de solución salina estéril a través del mismo
catéter para evitar la irritación venosa local debido a la alcalinidad de la solución.114
(ver Sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso, toxicidad
local [incluyendo el síndrome del guante púrpura]).
Administración del bolo
Un bolo de fenitoína parenteral debe ser inyectado lentamente, no excediendo los 50
mg/ min. en adultos, en una vena grande por medio de una aguja de calibre grueso o
catéter IV. Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por irrigación salina y
seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma aguja o catéter para
evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la solución.
Administración de la infusión
Para la administración por infusión, la fenitoína parenteral debe ser diluida en 50 mL
a 100 mL de salina normal con una concentración final de fenitoína en la solución
que no exceda los 10 mg/mL. La administración debe comenzar inmediatamente
después de que la mezcla ha sido preparada y debe ser completada en el transcurso de
1 hora (la mezcla de la infusión no debe ser refrigerada). Se debe usar un filtro en
línea (0.22-0.55 micras). Cada inyección de fenitoína IV debe ser precedida por una
irrigación salina y seguida por una inyección de salina estéril, a través de la misma
aguja o catéter IV para evitar la irritación venosa local, debido a la alcalinidad de la
solución1,2.
La dosificación no debe exceder 50 mg/minuto, intravenosamente en adultos y no
debe exceder 1-3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Existe un margen relativamente
pequeño entre el efecto terapéutico completo y las dosis mínimamente tóxicas de este
medicamento (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones
especiales para el uso – General).
En ocasiones cuando la administración intramuscular (IM) puede ser necesaria (por
ej., posoperatoriamente en pacientes comatosos), debe administrarse una dosis
suficiente para mantener el nivel sérico dentro de la escala terapéutica. Cuando se
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restaura la dosificación oral después del uso IM, se debe ajustar la dosis oral para
compensar la absorción IM lenta y continua y así evitar los síntomas tóxicos. Para
evitar la acumulación del medicamento debido a la absorción de los depósitos
musculares, se recomienda que durante la primera semana de retorno a la fenitoína
oral, la dosis oral de reduzca a la mitad de la dosis original (un tercio de la dosis IM).
Estado Epiléptico
En adultos se debe administrar una dosis de carga de 10 mg/kg a 15 mg/kg lentamente
por vía intravenosa, a una tasa que no exceda los 50 mg/minuto (esto requerirá
aproximadamente 20 minutos en un paciente de 70 kg). La dosis de carga debe ser
seguida por una dosis de mantenimiento de 100 mg oral o intravenosamente cada 6 a 8
horas.
La absorción de fenitoína en neonatos y niños puede ser poco fiable después de la
administración oral. Una dosis de carga de 15 mg/kg a 20 mg/kg de fenitoína
intravenosamente, usualmente producirá concentraciones séricas de fenitoína dentro
del rango terapéutico generalmente aceptado (10-20 mcg/mL)3,4
. El medicamento
debe ser inyectado lentamente por vía intravenosa a una tasa que no exceda 1 a 3
mg/kg/minuto.
Es esencial un monitoreo continuo del electrocardiograma y presión arterial. El paciente
deberá ser observado debido a signos de depresión respiratoria. Se recomienda la
determinación de los niveles séricos de fenitoína, cuando ésta se utiliza en el manejo del
estado epiléptico y en el establecimiento posterior de la dosificación de mantenimiento.
Otras medidas, incluyendo la administración concomitante de una benzodiazepina IV
como diazepam o un barbitúrico IV de corta acción, usualmente serán necesarias para
el control rápido de las convulsiones, debido a la tasa lenta requerida de
administración de fenitoína.
Si la administración de la fenitoína parenteral no finaliza con las convulsiones, debe
considerarse el uso de otros anticonvulsivantes, barbitúricos IV, anestesia general u
otras medidas apropiadas.
La administración intramuscular no debe ser utilizada en el tratamiento del estado
epiléptico, debido a que el alcance de los niveles séricos máximos pueden requerir
hasta 24 horas. (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones
especiales para el uso – General).
Neurocirugía
La dosificación profiláctica – 100 a 200 mg (2 mL a 4 mL) administrada
intramuscularmente en aproximadamente intervalos de 4 horas durante la cirugía y
continuada durante el período postoperatorio. Cuando se hace necesario la
administración IM en un paciente previamente estabilizado por vía oral, se requerirán
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ajustes en la dosificación para mantener los niveles séricos terapéuticos. Cuando se
utiliza la administración IM, el medicamento deberá ser administrado por medio de
una inyección IM profunda. Una dosis IM, 50% mayor que la dosis oral, es necesaria
para mantener estos niveles. Cuando se le reestablece la dosificación oral al paciente,
la dosis debe ser reducida en un 50% de la dosis oral original durante 1 semana para
prevenir los niveles séricos excesivos, debido a la liberación sostenida de los sitios de
tejido IM.
Si el paciente requiere más de 1 semana de fenitoína intramuscular (IM), deben
explorarse rutas alternativas, tales como la intubación gástrica. Durante períodos
menores a una semana, el paciente transferido de la administración IM, debe recibir la
mitad de la dosis oral original, durante el mismo período de tiempo que recibió
fenitoína IM. El monitoreo de los niveles séricos ayudaría a prevenir una caída dentro
de la escala subterapéutica. Las determinaciones del nivel del medicamento son
especialmente beneficiosas, cuando se sospechan posibles interacciones
medicamentosas.
Arritmia cardíaca
La posología es de 3,5 mg/kg a 5 mg/kg del peso corporal, repetida una vez si fuese
necesario. Generalmente, una posología diaria total de 700 mg a 1000 mg es
suficiente. Si no hay una reacción beneficiosa a niveles plasmáticos de 20 mcg/mL, es
improbable que tenga algún efecto a niveles más altos. Se prefiere la administración
lenta de 30 mg/min a 50 mg/min.
4.3. Contraindicaciones
La fenitoína está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la fenitoína o a
sus ingredientes inactivos u otras hidantoínas.
Debido a su efecto sobre el automatismo ventricular, la fenitoína está contraindicada en
pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo sinoauricular, bloqueo atrioventricular (AV)
de segundo o tercer grado y síndrome de Adams-Stokes.
La coadministración de fenitoína con delavirdina está contraindicada debido a una
posible pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a la delavirdina o a la
clase de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa.116
4.4. Advertencias y Precauciones Especiales para el Uso
Generales
La fenitoína no es efectiva en convulsiones de ausencia (pequeño mal). Si se presentan
convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se requiere una
terapia combinada de medicamentos.
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La fenitoína no está indicada en convulsiones debido a hipoglucemia u otras causas
metabólicas. Deben realizarse los procedimientos apropiados de diagnóstico, según se
indiquen.
Los signos más notables de toxicidad asociados con el uso IV de este medicamento son
colapso cardiovascular o depresión del sistema nervioso central. Puede ocurrir
hipotensión cuando el medicamento es administrado rápidamente por la ruta IV. La tasa
de administración es muy importante; no debe exceder los 50 mg/ minuto en adultos y 1
a 3 mg/kg/minuto en neonatos y niños. Con esta tasa, la toxicidad debe ser minimizada.
Usualmente puede ocurrir hipotensión cuando el medicamento es administrado por la
ruta IV.
La fenitoína debe ser usada con precaución en paciente con hipotensión e insuficiencia
severa del miocardio.
La ruta IM no se recomienda para el tratamiento del estado epiléptico, dado que los
niveles séricos de fenitoína en la escala terapéutica no pueden ser alcanzados
rápidamente con las dosis y los métodos de administración utilizados ordinariamente.
En el tratamiento del estado epiléptico, se prefiere la ruta IV debido a la demora en la
absorción de fenitoína cuando es administrada intramuscularmente.
La fenitoína no debe suspenderse en forma repentina debido a la posibilidad de
aumento en la frecuencia de las convulsiones, incluyendo el estado epiléptico.
Cuando, a juicio del médico, hay necesidad de reducir la dosificación, suspender o
sustituir el medicamento anticonvulsivante alterno, esto debe hacerse gradualmente.
Sin embargo, en caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad, puede ser
necesaria una sustitución rápida de la terapia alternativa. En este caso, la terapia
alternativa deberá ser un medicamento anticonvulsivante que no corresponda a la
clase química de las hidantoínas.
Un pequeño porcentaje de los individuos que han sido tratados con fenitoína ha
demostrado metabolizar el medicamento lentamente. El metabolismo lento puede
deberse a una disponibilidad limitada de enzimas y ausencia de inducción; esto parece
estar genéticamente determinado (polimorfismo).
El consumo agudo de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, en tanto
que el uso crónico de alcohol puede reducir los niveles séricos.
Varios informes de casos individuales han sugerido que puede haber un aumento,
aunque aún poco frecuente, de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad,
incluyendo erupción cutánea y hepatotoxicidad, en pacientes de raza negra.
Suicidio
Ha habido reportes de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con
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agentes antiepilépticos para diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios
aleatorizados contra placebo de fármacos antiepilépticos también ha demostrado un
riesgo ligeramente incrementado de ideación y comportamiento suicida. El
mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la
posibilidad de un riesgo incrementado con fenitoína.5
Efecto cardiovascular
Reacciones y fatalidades cardiotóxicas severas han sido reportadas con depresión
ventricular y auricular y filtración ventricular. Las complicaciones severas se encuentran
más frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos.
Toxicidad local (incluyendo el síndrome del guante púrpura)
Irritación de los tejidos blandos y la inflamación se han producido en el sitio de la
inyección, con y sin extravasación de fluidos IV de fenitoina.114
Edema, decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como
"síndrome del guante púrpura") se han reportado después de la inyección IV periférica
fenitoína. La irritación de los tejidos blandos puede variar desde una ligera sensibilidad
a la necrosis extensa, y la descamación de la piel. El síndrome podría no desarrollarse
durante varios días después de la inyección. Aunque la resolución de los síntomas puede
ser espontánea, necrosis de piel e isquemia en las extremidades se han producido y
requiere intervenciones como la fasciotomía, injerto de piel, y, en casos raros,
amputación.114
La administración inadecuada incluyendo inyección subcutánea o perivascular debe ser
evitada.
La fenitoína por vía de administración intramuscular puede causar dolor, necrosis y
formación de abscesos en el sito de la inyección114
(ver Sección 4.2. Posología y
método de administración).
Síndrome de hipersensibilidad / Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas
sistémicos117
Se han informado casos del síndrome de hipersensibilidad (HSS) o reacción al
medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que
tomaban anticonvulsivantes, incluida la fenitoína. Algunos de estos eventos han sido
fatales o han puesto en riesgo la vida.117
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Generalmente, si bien no de forma exclusiva, el HSS/DRESS cursa con fiebre, rash o
linfadenopatía, en asociación con otras afecciones del sistema orgánico tales como
hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis, miositis o neumonitis. Los
síntomas iniciales pueden ser similares a los de una infección viral aguda. Otras
manifestaciones frecuentes incluyen artralgias, ictericia, hepatomegalia, leucocitosis y
eosinofilia. El intervalo entre la primera exposición al fármaco y los síntomas
generalmente es de 2 a 4 semanas, pero se ha reportado en individuos que reciben
anticonvulsivantes durante 3 meses o más. Si se producen tales signos y síntomas, debe
evaluarse al paciente de forma inmediata. Debe descontinuarse el uso de fenitoína si no
puede determinarse una etiología alternativa de los signos y síntomas.115,117
Entre los
pacientes con mayor riesgo de desarrollar HSS/DRESS se encuentran pacientes de
raza negra, pacientes que hayan experimentado este síndrome anteriormente (con
fenitoína u otros anticonvulsivantes), pacientes con antecedentes familiares de este
síndrome y los pacientes inmunosuprimidos. El síndrome es más severo en pacientes
previamente sensibilizados.6,117
Reacciones dermatológicas serias117
La fenitoína puede causar eventos adversos serios, raros tales como: Dermatitis
exfoliativa, síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET),
los cuales pueden ser fatales. Aunque pueden ocurrir reacciones adversas serias en la
piel sin previo aviso, los pacientes deben estar alerta ante la aparición de rash y otros
síntomas del HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y
precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento
con eosinofilia y síntomas sistémicos) y debe consultar a su médico de manera
inmediata cuando observe cualquier signo o síntoma indicativo. Los médicos deben
solicitarle al paciente que descontinúe el tratamiento si aparece rash. Si el rash es del
tipo más leve (tipo sarampión o escarlatiniforme) se puede reanudar la terapia después
que el rash ha desaparecido completamente. Si se vuelve a presentar rash después de
la restitución de la terapia, está contraindicado el uso adicional de fenitoína. El riesgo
de sufrir reacciones cutáneas serias y otras reacciones de hipersensibilidad a la
fenitoína puede ser mayor en pacientes de raza negra.5,117
Estudios en pacientes de descendencia china han demostrado una fuerte asociación
entre el riesgo de desarrollar SSJ/NET y la presencia del antígeno leucocítico humano
HLA-B*1502, una variante alélica heredada del gen HLA-B, en pacientes que usan
otra carbamazepina. La limitada evidencia sugiere el HLA-B*1502 puede ser un
factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes de ascendencia china
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asociado con SSJ/NET incluyendo fenitoína. Se debe evitar el uso de fármacos
asociados con SSJ/NET, incluyendo la fenitoína, en pacientes HLA-B*1502 positivos
cuando se encuentran otras terapias alternativas disponibles.5
Reportes de la literatura sugieren que la combinación de fenitoína, irradiación craneal
y disminución gradual de corticosteroides, podría asociarse con el desarrollo de
eritema multiforme, y/o síndrome de Stevens-Johnson y/o necrólisis epidérmica
tóxica. 7,8,9,10
Lesión hepática117
El hígado es el principal sitio de biotransformación de la fenitoína.
Se han reportado hepatitis tóxica y daño hepático, que en casos poco usuales, pueden ser
fatales.
Se han reportado casos de hepatotoxicidad aguda, incluyendo casos infrecuentes de
insuficiencia hepática aguda con fenitoína. Estos incidentes usualmente tienen lugar en
el lapso de los dos primeros meses de tratamiento y pueden estar asociados con el
HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales
para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento con eosinofilia
y síntomas sistémicos). Los pacientes con deterioro de la función hepática, los pacientes
ancianos o aquellos con enfermedades graves pueden presentar indicios tempranos de
toxicidad.117
El curso clínico de la hepatotoxicidad aguda de fenitoína puede variar desde una
recuperación pronta hasta resultados fatales. En estos pacientes con hepatotoxicidad
aguda, debe suspenderse inmediatamente la fenitoína y no volverse a administrar el
tratamiento.
El riesgo de hepatotoxicidad y otras reacciones de hipersensibilidad a la fenitoína puede
ser mayor en pacientes de raza negra.117
Sistema hematopoyético117
Se han informado complicaciones hematopoyéticas ocasionales, en algunos casos
fatales, en asociación con la administración de fenitoína. Estas reacciones incluyen
trombocitopenia97
, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o
sin supresión de la médula ósea.117
Ha habido una serie de reportes que sugieren una relación entre la fenitoína y el
desarrollo de linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de los
ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Aunque no se ha
establecido una relación causa y efecto, la aparición de linfadenopatía indica la
necesidad de diferenciar tal condición de los otros tipos de patología de los ganglios
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linfáticos. El compromiso del ganglio linfático puede ocurrir con o sin signos y
síntomas que asemejen el HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y
precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/Reacción al medicamento
con eosinofilia y síntomas sistémicos). En los casos de linfadenopatía, se sugiere una
observación de seguimiento por un período extenso y hacer todo esfuerzo posible para
lograr el control de las convulsiones, utilizando medicamentos anticonvulsivantes
alternativos.
Aunque se han presentado macrocistosis y anemia megaloblástica, estas condiciones
usualmente responden a la terapia con ácido fólico. Si se adiciona ácido fólico a la
terapia de fenitoína, puede ocurrir una reducción en el control de las convulsiones.
Efecto sobre el sistema nervioso central
Los niveles séricos de la fenitoína sostenidos sobre la escala óptima pueden producir
estados de confusión conocidos como “delirio”, “psicosis” o “encefalopatía” o
Vitamina D Vitamina D a Esta lista no está prevista para ser inclusiva ni exhaustiva. Deben consultarse las etiquetas de los medicamentos individuales.
A pesar de que no es una interacción verdadera del medicamento, los antidepresivos
tricíclicos pueden precipitar convulsiones en pacientes susceptibles y puede ser
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necesario un ajuste en la dosificación de fenitoína
Interacción del medicamento con preparaciones nutritivas/alimentación enteral
Los reportes de la literatura sugieren que los pacientes que han recibido preparaciones
alimenticias enterales o suplementos nutritivos relacionados, tienen niveles
plasmáticos de fenitoína más bajos de lo esperado. Por lo que se sugiere que la
fenitoína no sea administrada concomitantemente con una preparación alimenticia
enteral.
Puede ser necesario una vigilancia más frecuente del nivel de fenitoína sérica en estos
pacientes. 92,93,94
Interacciones del medicamento en las pruebas de laboratorio
La fenitoína puede causar un descenso en los niveles séricos de yodo fijado a proteínas
(PBI). También puede producir valores más bajos de lo normal en las pruebas de
dexametasona o metirapona. La fenitoína puede producir niveles séricos altos de
glucosa, fosfatasa alcalina y gama glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede
afectar las pruebas del metabolismo del calcio sérico y azúcar en la sangre.
4.6. Fertilidad, Embarazo y Lactancia
Fertilidad
En estudios con animales, la fenitoína no tuvo un efecto directo en la fertilidad.118
Uso en el embarazo
Una serie de reportes sugieren una asociación entre el uso de medicamentos
anticonvulsivantes por mujeres con epilepsia y una incidencia más alta de defectos de
nacimiento en los niños nacidos de estas mujeres. Hay información más extensa con
respecto a la fenitoína y al fenobarbital, sin embargo, estos también son los
medicamentos anticonvulsivantes indicados con más frecuencia. Un menor número de
reportes sistemáticos o anecdóticos sugieren una posible asociación similar con el uso
de todos los medicamentos anticonvulsivantes.
Los reportes que sugieren una incidencia más alta de defectos en el nacimiento en niños
de mujeres epilépticas tratadas con este medicamento, no pueden tomarse como
adecuados para probar una relación definitiva de causa y efecto. Existen problemas
intrínsecos metodológicos al obtener datos adecuados sobre la teratogenicidad de
medicamentos en seres humanos. Los factores genéticos o la condición epiléptica por sí
misma puede ser más importante que la terapia con medicamentos, en el desarrollo de
defectos de nacimiento. La gran mayoría de las madres en tratamiento con
medicamentos anticonvulsivantes dan a luz niños normales. Es importante hacer notar
que los medicamentos anticonvulsivantes no deben suspenderse en los pacientes en
quienes se administran para la prevención de convulsiones mayores, considerando la
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gran posibilidad de precipitación de un estado epiléptico acompañado por hipoxia y
riesgo para la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia de los
trastornos convulsivos es tal que el retiro del medicamento no presenta una amenaza
seria para el paciente, puede considerarse la suspensión de la terapia antes y durante el
embarazo; sin embargo, no puede decirse con confianza que las convulsiones, incluso
las menores, no puedan representar algún tipo de daño para el embrión en desarrollo o
para el feto. El médico tratante es el indicado para hacer estas consideraciones y decidir
suministrar el tratamiento o las indicaciones a las mujeres epilépticas con potencial de
procreación.
Además de los reportes que mencionan una incidencia alta de malformaciones
congénitas tales como labio/paladar hendido y malformaciones del corazón en los niños
de las mujeres que reciben fenitoína y otros medicamentos anticonvulsivantes, ha
habido reportes del síndrome de hidantoína fetal. Este consiste en una deficiencia de
crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental en niños nacidos de madres que
han recibido fenitoína, barbitúricos, alcohol o trimetadiona. Sin embargo, todas estas
características están interrelacionadas y frecuentemente asociadas con un retardo de
crecimiento intrauterino originado por otras causas.
Se han presentado reportes aislados de malignidades, incluyendo neuroblastoma, en los
niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo.
Un aumento en la frecuencia de convulsiones durante el embarazo puede tener lugar en
una proporción elevada de pacientes, debido a una absorción o metabolismo alterados
de fenitoína. Una medición periódica de los niveles séricos de fenitoína es
particularmente útil en el manejo de una paciente epiléptica en estado de embarazo,
como guía para un ajuste apropiado de la dosificación. Sin embargo, probablemente se
indicará la restauración de la dosis original después del parto.
Se han reportado defectos de coagulación neonatal en el lapso de las primeras 24 horas
en los niños nacidos de madres epilépticas que recibieron fenobarbital o fenitoína. 95
La
vitamina K ha demostrado corregir o prevenir este defecto y ha sido recomendada a la
madre antes de dar a luz y a los neonatos después del nacimiento.
La fenitoína es teratogénica en ratas, ratones y conejos.118
Uso en madres en período de lactancia
No se recomienda la lactancia materna para las madres que toman este medicamento,
pues parece ser que la fenitoína es secretada en concentraciones bajas en la leche
humana. La concentración de fenitoína en la leche materna es aproximadamente un
tercio de la concentración plasmática materna correspondiente. 96,97
4.7. Efectos sobre la Capacidad para Conducir o Utilizar Máquinas
Se debe recomendar a los pacientes no conducir vehículos u operar maquinaria
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potencialmente peligrosa hasta conocer que este medicamento no afecta su capacidad de
realizar dichas actividades.
4.8. Efectos Indeseables
Se han informado las siguientes reacciones adversas con la fenitoína (frecuencia
desconocida: no puede calcularse a partir de los datos disponibles):
Generales: Reacción anafilactoide98
y anafilaxia97
.
Sistema cardiovascular: Se ha observado hipotensión. (ver la Sección 4.4. advertencias
y precauciones especiales para el uso – Efecto general y cardiovascular).
Sistema nervioso central: Las reacciones adversas en este sistema corporal son
frecuentes y generalmente están relacionadas con la dosis. Las reacciones incluyen
nistagmo, ataxia, lenguaje confuso, disminución en la coordinación y confusión mental.
Se han informado casos de atrofia cerebelosa, que parece producirse más probablemente
en entornos con niveles elevados de fenitoína y/o uso de fenitoína a largo plazo122
(ver
la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso –
Efecto sobre el sistema nervioso central).
También se han observado mareos, vértigo116
, insomnio, nerviosismo transitorio, tic
motor, dolor de cabeza, parestesia99
y somnolencia100
.
También se han presentado algunos reportes de discinesia inducida por la fenitoína,
incluyendo corea101
, distonía, temblor y asterixis, similar a aquellos inducidos por
fenotiazina y otros medicamentos neurolépticos.
Se ha observado polineuropatía principalmente de tipo periférico sensorial en los
pacientes que han recibido una terapia a largo plazo de fenitoína.
Sistema de tejidos conectivos: Deformidad de características faciales, agrandamiento de
los labios, hiperplasia gingival102,103
, hipertricosis y enfermedad de Peyronie.
Sistema gastrointestinal: Insuficiencia hepática aguda117
, hepatitis tóxica, daño hepático,
vómitos, náuseas y estreñimiento. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y
precauciones especiales para el Uso - Lesión hepática
Sistema hematopoyético: Ocasionalmente se han reportado complicaciones
hematopoyéticas, algunas fatales, en asociación con la administración de fenitoína.
Estas han incluido trombocitopenia104
, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y
pancitopenia con o sin supresión de la médula ósea. También se ha presentado
macrocitosis y anemia megaloblástica. Se ha reportado linfadenopatía incluyendo
hiperplasia benigna de los ganglios linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de
Hodgkin. (ver la Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales
para el uso – Sistema hematopoyético)
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Inmunológico: HSS/DRESS (ver la Sección 4.4 Advertencias especiales y
precauciones para el uso – Síndrome de hipersensibilidad/reacción al medicamento
con eosinofilia y síntomas sistémicos), lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa
y anormalidades en inmunoglobulinas.115
Área de inyección: Se ha reportado irritación local, inflamación, sensibilidad, necrosis,
desprendimiento de la piel con o sin extravasación de la fenitoína IV. Edema,
decoloración y dolor distal en el sitio de la inyección (que se describe como
"síndrome del guante púrpura") también han sido reportado114
(113) (ver la Sección
4.4 Advertencias especiales y precauciones especiales para el Uso – toxicidad local
[incluyendo el sindrome del guante púrpura]).
Sistema dermatológico: Las manifestaciones dermatológicas, a menudo acompañadas
por fiebre, han incluido brotes escarlatiniformes o morbiliformes. Un brote
morbiliforme (similar al sarampión) es el más frecuente; rara vez se han observado otros
tipos de dermatitis. Otras formas más serias que pueden ser fatales han incluido
dermatitis bulosa, exfoliativa o purpúrica, lupus eritematoso, SJS y TEN. (ver la
Sección 4.4. Advertencias especiales y precauciones especiales para el uso–
Reacciones dermatológicas graves)
Sentidos especiales: Alteración del gusto105
4.9. Sobredosis
Se desconoce la dosis letal en pacientes pediátricos. Se estima que la dosis letal en
adultos es de 2 g a 5 g. Los síntomas iniciales son nistagmo, ataxia y disartria. Otros
síntomas son temblores, hiperreflexia, somnolencia, adormecimiento, letargo,
lenguaje confuso, visión borrosa, náuseas y vómito. El paciente puede estar comatoso
e hipotenso. La muerte es por causa de depresión respiratoria y circulatoria.
Existen variaciones marcadas entre los individuos, con respecto a los niveles séricos
de fenitoína donde puede ocurrir toxicidad. El nistagmo o mirada lateral usualmente
aparecen con 20 mcg/mL y ataxia con 30 mcg/mL, la disartria y letargo aparecen
cuando la concentración sérica es > 40 mcg/mL, sin embargo, no se ha reportado
evidencia de toxicidad con concentraciones tan altas como de 50 mcg/mL. Se ha
tomado una cantidad hasta de 25 veces la dosis terapéutica, dando como resultado
concentraciones séricas de > 100 mcg/mL con una recuperación completa. Se han
informado casos de disfunción y atrofia cerebelosa irreversible.122
Tratamiento
El tratamiento no es específico, si se considera que no existe un antídoto conocido.
El estado adecuado de los sistemas respiratorio y circulatorio debe ser cuidadosamente
observado y emplearse medidas de soporte apropiadas. Puede considerarse hemodiálisis
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en vista de que la fenitoína no se fija completamente a las proteínas del plasma. La
transfusión total de intercambio ha sido utilizada en el tratamiento de intoxicación
severa en pacientes pediátricos.
En una sobredosis aguda, debe tenerse en consideración la posibilidad de la presencia de
otros antidepresivos del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alcohol.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos derivados de la hidantoína;
Código ATC: N03AB02.
5.1. Propiedades Farmacodinámicas
La fenitoína es un medicamento anticonvulsivante que puede ser útil en el tratamiento
de la epilepsia. El principal sitio de acción parece ser la corteza motora donde se inhibe
el desarrollo de la actividad convulsiva. Posiblemente promoviendo la salida de sodio
de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral frente a la hiperexcitabilidad
producida por la estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el
gradiente sódico de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación
postetánica en los niveles sinápticos. La pérdida de la potenciación postetánica previene
que los focos de convulsión cortical descarguen las áreas corticales adyacentes. La
fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral responsables de la
fase tónica de las convulsiones tónico clónicas (gran mal).
5.2. Propiedades Farmacocinéticas
La fenitoína es un ácido débil y tiene una hidrosolubilidad limitada, incluso en el
intestino. El compuesto experimenta una absorción lenta y de algún modo variable
después de la absorción oral. Después de la administración IM, la absorción de
fenitoína es más lenta que después de la administración oral, debido a la pobre
hidrosolubilidad del compuesto y a la posibilidad de su precipitación en el área de
inyección.
La vida media plasmática de la fenitoína en el hombre tiene un promedio de 22 horas,
con una escala de 7 a 42 horas. La fenitoína tiene un volumen aparente de distribución
de 0.6 L/kg y se fija altamente (90%) a las proteínas del plasma, principalmente a la
albúmina. Los niveles libres de fenitoína pueden ser alterados en los pacientes en
quienes las características de fijación a las proteínas difieren de lo normal. La
fenitoína es distribuida en el líquido cefalorraquídeo (LCR), saliva, semen106
, líquidos
gastrointestinales, bilis y leche materna15
. La concentración de fenitoína en el LCR,
cerebro y saliva se aproxima al nivel de fenitoína libre en el plasma. 14,15,107,108,109
La fenitoína es biotrasformada en el hígado por medio del metabolismo oxidante. La
principal vía involucra la hidroxilación-4, que es responsable del 80% de todos los
metabolitos. La CYP2C9 tienen una función importante en el metabolismo de la
20 PFIZER CONFIDENCIAL
fenitoína (90% del aclaramiento intrínseco neto)110,111
, en tanto que la CYP2C19 tiene
una participación menor en este proceso (10% del aclaramiento intrínseco neto). Esta
relativa contribución del CYP2C19 para el metabolismo de la fenitoína puede, sin
embargo, aumentar a concentraciones más altas de fenitoína113
.
Debido a que los sistemas del citocromo implicados en la hidroxilación de fenitoína en
el hígado son saturables a altas concentraciones séricas, dosis pequeñas en aumento
pueden incrementar la vida media y producir aumentos muy sustanciales en los niveles
séricos cuando estos se encuentran en la escala terapéutica superior o sobre ésta. El
aclaramiento de la fenitoína ha mostrado ser afectado por los inhibidores de la CYP2C9,
como fenilbutazona y sulfafenazol112
. También se ha demostrado que el aclaramiento
alterado tiene lugar en pacientes que reciben inhibidores de la CYP2C19, como la
ticlopidina113
.
La mayor parte del medicamento es excretado en la bilis como metabolitos inactivos,
los cuales son nuevamente absorbidos en el tracto intestinal y excretados en la orina
parcialmente parte por filtración glomerular, pero significativamente por secreción
tubular. Menos del 5% de la fenitoína es excretada como compuesto original14
.
Puede ocurrir un descenso en los niveles séricos de fenitoína cuando los pacientes son
transferidos de la administración oral a la IM. Dicho descenso es ocasionado por la
absorción más lenta, según se compara con la administración oral, debido a la pobre
hidrosolubilidad de fenitoína y a la posibilidad de su precipitación en el área de
inyección. Se prefiere la ruta de administración intravenosa para la producción de
niveles séricos terapéuticos rápidos.
Interacción farmacocinética
La coadministración de las tabletas de nelfinavir (1.250 mg dos veces al día) con las
cápsulas de fenitoína (300 mg una vez al día) no cambió la concentración plasmática del
nelfinavir. Sin embargo, la coadministración del nelfinavir disminuye los valores ABC
de fenitoína (total) y fenitoína libre en 29 y 28% respectivamente55
.
5.3 Datos preclínicos de seguridad
Carcinogénesis
En un estudio de carcinogenicidad transplacentaria y adulta, se administró fenitoína en
la dieta de ratones y ratas, en concentraciones de 30 a 600 ppm y de 240 a 2400 ppm
respectivamente. Los tumores hepatocelulares aumentaron con las dosis más altas en
ratones y ratas. En estudios adicionales, los ratones recibieron 10 mg/kg, 25 mg/kg o 45
mg/kg y las ratas recibieron 25 mg/kg, 50 mg/kg o 100 mg/kg en la dieta durante 2
años. Los tumores hepatocelulares en ratones aumentaron con la dosis de 45 mg/kg. No
se observaron aumentos en la incidencia de tumores en las ratas. Estos tumores en
roedores tienen significancia clínica incierta.119
21 PFIZER CONFIDENCIAL
Los estudios de toxicidad genética demostraron que la fenitoína no fue mutagénica en
bacterias ni en células de mamíferos in vitro. Es clastogénica in vitro pero no in vivo.119
6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
6.1. Condiciones especiales de almacenamiento
Almacenar a una temperatura inferior a 30°C
6.2. Precauciones especiales para la disposición y el manejo
Los productos de fármacos parenterales deben ser inspeccionados visualmente debido
a materias particulares y decoloración antes de la administración, siempre y cuando la
solución y el envase lo permitan.
Tanto la forma no diluida como la mezcla de la infusión son apropiadas para uso,
siempre y cuando se encuentren libres de grumos y precipitaciones.
La mezcla diluida de la infusión (fenitoína más solución salina normal) no debe ser
refrigerada. No se debe variar la solución indicada para la perfusión intravenosa debido
a la poca solubilidad del medicamento a pH inferiror a 10. Si la solución parenteral sin
diluir es refrigerada o congelada, se puede formar una precipitación; esto debe
disolverse nuevamente después de que la solución es dejada a temperatura ambiente, en
cuyo caso, el producto es todavía adecuado para uso. Puede desarrollarse una
decoloración amarillo tenue; sin embargo, esto no debería tener ningún efecto sobre la
potencia de la solución.
6.3. Estructura y nombre químico
5, 5-difenil-2, 4-imidazolidinadiona
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7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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5. 2.5 Clinical Overview-Suicidality
6. Clinical Overview to Support Hypersensitivity Changes for Phenytoin Injection Reference
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patients receiving cranial irradiation and phenytoin. Neurology 1988; 38:194-198.
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after administration of sodium phenytoin and cranial irradiation. Eur J Cancer 1993;
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13. Prichard PJ, Walt RP, Kitchingman GK et al. Oral phenytoin pharmacokinetics during