TROMBOFİLİLER ve GEBELİK KAYIPLARI Prof Dr Reyhan Küçükkaya İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD-Hematoloji BD
TROMBOFİLİLER ve GEBELİK KAYIPLARI
Prof Dr Reyhan Küçükkaya
İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları ABD-Hematoloji BD
Trombo-embolik olaylar en önemli ölüm sebebidir
ABD’de her yıl 2 milyon kişide venöz tromboz gelişmekte, bunların 600.000’inde pulmoner emboli eşlik etmektedir.
Conde, ID, Lopez JA: Hematology, 2004
ABD her yıl 200.000 kişi pulmoner emboli nedeniyle hayatını kaybetmektedir
Hastanede yatan her 500 hastadan biri VTE ile hayatını kaybetmektedir
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
İnsidens / 100.000 / Yıl
YAŞ0-1415-2425-3940-54
MI0.10.718.6175.6
İnme1.01.96.645.4
VTE0.620.239.374.2
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
İnsidens / 100.000 / Yıl
YAŞ0-1415-2425-3940-54
MI0.10.718.6175.6
İnme1.01.96.645.4
VTE0.6
20.239.374.2
(Tromboza eğilim)
• Kalıtsal Trombofili
• Edinsel Trombofili
TROMBOFİLİ
Edinsel Trombofili Nedenleri-I
•İleri yaş•Obezite•Gebelik•İmmobilizasyon•Travma•Cerrahi girişim•Sigara içme•Hormon tedavisi•Kemoterapi/radyoterapi
Antifosfolipid sendromu ve sistemik lupus eritematozus Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik sendrom, Vaskülitler (Behçet hastalığı, PAN, Wegener granülomatozu...) Maligniteler Mikroanjiopatik hemolitik anemi sendromları (TTP, HUS, DIC) Paroksismal nokturnal hemoglobinüri
Edinsel Trombofili Nedenleri-II
ANTİFOSFOLİPİD SENDROMUHem arteriyel hem de venöz sistemi tutan trombozlar ve tekrarlayan düşüklere neden olur◦50 yaşın altında yeni tanımlanmış iskemik SVA olgularının %30’undan
◦DVT olgularının %15-20’sinden◦Tekrarlayan düşüklerin %5-15’inden AFS sorumludur
2006 AFS Kriterleri: Klinik
Tromboz: Arteriyel, venöz veya küçük damar trombozuna yol açan 1 veya atak Histopatolojik incelemede damar duvarında inflamasyon olmamalı
Gebelik Morbiditesi: <10 haftada açıklanamayan 3 veya spontan fetüs
kaybı >10. haftada morfolojik olarak normal olduğu
gösterilmiş 1 veya fetüs kaybı >34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental
yetersizlik sonucu fetüs kaybı veya prematüre doğum
J Thromb Haemost 2006,4:295-306
2006 AFS Kriterleri: Laboratuar*
AKLA IgG ve IgM yüksekliği (40 GPL veya MPL)
Lupus Antikoagülanı pozitifliği (ISTH kriterlerine göre)
Anti-2 GPI IgG veya IgM antikorlarının 99. persentil üzerinde pozitif olması
* Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla ölçümde pozitif olması gerekli
J Thromb Haemost 2006,4:295-306
Campbell PJ ve ark NEJM, 2006
KML- Dışı Miyeloproliferatif Hastalıklar
Ph kromozomu negatiftir Lösemiye dönüşüm riski <%1 Trombotik komplikasyonlar (1/3 venöz) önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir
Miyeloproliferatif Hastalıklar
PV ve ET’de sekonder nedenleri dışlamak son derece zordur
Trombosit milyonerlerinin %40’ı sekonder trombositozdur
Batın içi tromboz gelişen olgularda hipersplenizm PV ve ET tanısını zorlaştırır
JAK-2 ReseptörüEPO, G-CSF, GM-CSF, TPO, IL-3
reseptörlerinin sinyallerini iletir
JAK-2 V617F Mutasyonu
Sekonder polisitemi ve reaktif trombositozda görülmez
JAK2 V617F pozitifliğiPolisitemia vera: %95Esansiyel trombositemi: %50Idiopatik miyelofibroz: %50
KALITSAL TROMBOFİLİ
•Antitrombin eksikliği
•Protein C eksikliği
•Protein S eksikliği
•FV Leiden mutasyonu
•Protrombin G20210A
•Hiperhomosisteinemi
FVL
HHS
P-20210 A
PC eks.
PS eks.
AT eks.
Genel%
3.6 - 6
5-10
1 - 2.3
0.2 -0.4
0.1 - 0.5
0.02 - 0.1
Tromboz
%
20 - 40
10 - 20
6
3
1 - 2
1
FV Leiden heterozigot x 4-7
FV Leiden homozigot x 80P-20210 A x 2-5Hiperhomosisteinemi x 2-6Oral kontraseptif kullanımı x 4FVL+ P-20210 A x 20FVL+ hiperhomosisteinemi x
21.6FVL+ oral kontraseptif kul. x
35FVL+ sigara kullanımı x
30
Tromboz riski
Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofilinin rolü
Trombofili ve Gebelik
Trombofilik risk faktörü
• Gebelik oluşumunu
engelleyebilir
• Gebelik kaybına neden olabilir
• Gebelik sırasında-postpartum
dönemde annede tromboz
gelişme riskini arttırır
Michels TC, Tiu AY, Am Fam Physician, 2007
Birinci trimester gebelik kayıplarında etyolojik
değerlendirmeFetal nedenler
Maternal nedenler
Diğerleri
Kromozom anomalileriKonjenital anomaliler
Anatomik bozukluklarEndokrinopatilerİnfeksiyonlarCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarTrombofili
İlaç kullanımıEktopik gebelikSigara içmeTeratojen maruziyetiTravma
İkinci trimester gebelik kayıplarında etyolojik
değerlendirmeFetal nedenler
Maternal nedenler
Diğerleri
Kromozom anomalileriKonjenital anomaliler
Anatomik bozukluklarEndokrinopatilerİnfeksiyonlarPlasental problemlerCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarTrombofili
İlaç kullanımıSigara içmeTeratojen maruziyetiTravmaErken membran rüptürü
Üçüncü trimester gebelik kayıplarında etyolojik
değerlendirmeFetal nedenler
Maternal nedenler
Diğerleri
Kromozom anomalileriKonjenital anomalilerFetal büyüme geriliği
İnfeksiyonlarPlasental problemlerCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarİntrapartum asfiksiPostterm gebelikUmblikal kordon komplikasyonlarıTrombofili
İlaç kullanımıSigara içmeTeratojen maruziyetiTravmaFeto-maternal transfüzyonİzoimmünizasyon
Tekrarlayan gebelik kayıplarında etyolojik
değerlendirme•Kadınların %9-13’ü klinik olarak tanımlanmış tek gebelik kaybı, %5’i 2 veya daha fazla gebelik kaybı,%1-2’si ise 3 veya daha fazla gebelik kaybı yaşar•Gebelik kaybının nedeni olguların %50’sinde açıklanamamaktadır•Kromozomal bozukluklar, anatomik veya yapısal nedenler dışında neden- sonuç ilişkisini göstermek güçtür
Tekrarlayan gebelik kayıplarında etyolojik
değerlendirme•Plasental intervillöz alan ile uterus spiral arterlerinin teması en erken 8. haftada (8-10. haftalarda) olmaktadır•Bu dönemde yolk sac dolaşımında arteriyel sinyal kaybolmakta, umbliko-plasental akım başlamaktadır•Annede trombofilik bir defekte bağlı vasküler trombozlar ile gebelik kaybı ancak 10 haftadan sonra mümkündür
Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofili
•Antifosfolipid sendromu, SLE ve miyeloproliferatif hastalıklar gibi edinsel trombofilik durumlarda infertilite ve gebeliğin her haftasında kayıp olabilir (tromboz dışı nedenler ön plandadır)
Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofili
•Ağır antitrombin ve protein C eksiklikleri veya kombine eksikliklerde gebelik kaybı riski yüksektir • Toplumda belli bir sıklığa ulaşmış heterozigot FV Leiden, protrombin gen mutasyonu gibi durumların gebelik kayıplarıyla ilişkisi şüphelidir
Trombofili testleri kimlere yapılmalıdır?
Kalıtsal trombofili kimlerde
araştırılmalıdır?•Neonatal tromboz•40 yaşından önce tromboz•Ailede tromboz öyküsü•Tekrarlayıcı veya masif tromboz•Alışılmadık bölgelerde tromboz•Tekrarlayan gebelik kayıpları•Warfarine bağlı deri nekrozu
Gebelikte VTE ilk atağını geçiren hastada trombofili testleri
bakılmalı mı?• Bu hastalar genç hasta grubunu oluşturduğundan bakılmalı• İdiopatik değil, provoke tromboz grubuna gireceği için gebelik+postpartum korunması dışında ağır trombofilide bile hayat boyu antikoagülan gerekmez• Ailede etkilenmemiş bireylerin pasif korunması için önemlidir
Hormonal kontrasepsiyon yapılacak hastalara
trombofili için araştırma yapalım mı?• FV Leiden toplum sıklığı %5:
kadınların %5’ini efektif bir kontrasepsiyon yönteminden mahrum etmek uygun değil• Gereksiz uygulamalara bağlı kanama riski artabilir•Aile öyküsü ve geçirilmiş VTE atağı önemlidirVandenbroucke et al, BMJ
1996
Hangi trombofili testleri, nasıl yapılmalıdır?
Faktör V Leiden mutasyonuProtrombin gen mutasyonu Faktör V H1299R mutasyonu Faktör XIII V34LBeta Fibrinojen -455 G/APAI-1 4G/5GHPA1 a/bMTHFR C677T mutasyonuMTHFR A1298C mutasyonuACE I/DApo B R3500QApo E codon 112Apo E codon 158
HOMOSİSTİNÜRİ:• Sistatyonin sentaz
enziminin homozigot eksikliği ile oluşur
• Lens ektopisi, iskelet anomalileri, zeka geriliği vardır
• Plazmada homosistein>1000 mol/L’dir, idrarda homosistein bulunur
• 2.-3. dekatta ağır trombozlar en önemli mortalite nedenidir
Sistatyonin sentaz eksikliği
Metyonin sentaz eksikliği
Metilen tetrahidrofolat redüktaz
enziminin termolabil varyantı ???
HiperhomosisteinemiKalıtsal Nedenler
Folik asit, vit B12, vit B6 eksiklikleri Kronik böbrek yetersizliği Hipotiroidizm Karsinomlar (meme, over, pankreas) Akut lenfoblastik lösemi İlaçlar (metotreksat, fenitoin, teofilin) Sigara kullanımı
Hiperhomosisteinemi:
Edinsel Nedenler
Bates et al, Chest 2008
Trombofili Paneli
•FV Leiden mutasyonu•Protrombin G20210A•Protein C aktivitesi•Protein S aktivitesi•AT aktivitesi•Açlık homosistein düzeyi
•Lupus antikoagülanı•AKLA IgG•AKLA IgM•Anti-B2 GPI IgG•Anti-B2 GPI IgM•ANA, anti-DNA•Paterji testi
Trombofili testlerini çalışan laboratuar• Deneyimli olmalıdır• Testleri bu konuda uzman kişiler yapmalı ve denetlemelidir• Uluslararası standartları takip etmelidir• İç ve dış denetimleri uygun şekilde yapılmalıdır•Klinisyen ile yakın işbirliği içinde olmalıdır