Trombofilias e Trombofilias e Gestação Mitos e Gestação Mitos e Verdades Verdades Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto Antonio Figueiró-Filho Ernesto Antonio Figueiró-Filho Serviço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Serviço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco Risco
51
Embed
Trombofilias e Gestação Mitos e Verdades Universidade Federal de Mato Grosso do Sul Faculdade de Medicina - FAMED Departamento de Gineco-Obstetrícia Ernesto.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Trombofilias e Trombofilias e Gestação Mitos e Gestação Mitos e
VerdadesVerdades
Universidade Federal de Mato Grosso do Sul
Faculdade de Medicina - FAMED
Departamento de Gineco-Obstetrícia
Ernesto Antonio Figueiró-FilhoErnesto Antonio Figueiró-FilhoServiço de Medicina Fetal e Gestação de Alto RiscoServiço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco
Ernesto Antonio Figueiró-FilhoErnesto Antonio Figueiró-FilhoServiço de Medicina Fetal e Gestação de Alto RiscoServiço de Medicina Fetal e Gestação de Alto Risco
São classificadas em hereditárias ou São classificadas em hereditárias ou adquiridas;adquiridas;
– Hereditárias:Hereditárias: Deficiências de Antitrombina, Proteína C e Proteína S;Deficiências de Antitrombina, Proteína C e Proteína S; Mutações genéticas do Fator V Leiden;Mutações genéticas do Fator V Leiden; Gene G20210A da protombina;Gene G20210A da protombina; Mutação do gene C677T (variante termolábil da enzima Mutação do gene C677T (variante termolábil da enzima
– Adquiridas:Adquiridas: presença de anticorpos antifosfolípidespresença de anticorpos antifosfolípides (anticorpo (anticorpo
anticardiolipina e anticoagulante lúpico);anticardiolipina e anticoagulante lúpico);
– Combinação de Fatores hereditários e adquiridos:Combinação de Fatores hereditários e adquiridos: Hiper-homocisteínemia;Hiper-homocisteínemia; Resistência a Proteína C ativada (RPCA);Resistência a Proteína C ativada (RPCA);
Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Martinelle, et al., 2002; Krabbendam, et al., 2005; De Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.Santis, et al., 2006; Robertson, et al., 2006.
TrombofiliasTrombofilias
ElevaçãoElevação dos fatores pró- dos fatores pró-coagulantes e coagulantes e reduçãoredução dos dos
fatores anticoagulantes e de fatores anticoagulantes e de fibrinólise.fibrinólise.
Trombofilias e Trombofilias e GestaçãoGestação
Trombofilias e Trombofilias e GestaçãoGestação
Krabbendam, et al., 2005Krabbendam, et al., 2005
Via Extrinsica Via Intrinsica
Fator Tecidual + VII
Contato XII + XI
VIII + IX
V + X
IIIIANTITROMBINA
Proteína Ca +
Proteína S
Modificado de Berek, 2005.Modificado de Berek, 2005.
• Critério clínico
• Presença de um critério clínico (Trombose / Morbidade Gestacional)
• Critério laboratorial
• Presença de um critério laboratorial
• Positivo com intervalo de 12 sem
SÍNDROME DO ANTICORPO ANTI-FOSFOLÍPIDE
SÍNDROME DO ANTICORPO ANTI-FOSFOLÍPIDE
Diagnóstico
Miyakis S et al, 2005
• ≥ 1 episódios clínicos de trombose de vaso arterial, venosa ou de pequeno porte, em qualquer tecido ou órgão
• Confirmado por exames complementares apropriados ou histopatologia
• Ausência evidências significativas de inflamação em parede do vaso
TROMBOSE VASCULAR
Miyakis S et al, 2005
• ≥ 1 morte fetal inexplicável além da 10ª semana, com morfologia fetal normal documentado por ultrassom ou pelo exame direto do feto
• ≥ 1 parto pré-termo < 34 sem, devido à pré-eclâmpsia e eclâmpsia grave, ou reconhecida características de insuficiência placentária (RCIU)
• ≥ 3 abortos espontâneos consecutivos antes da 10 ª semana, excluídas causas maternas e fetais
MORBIDADE GESTACIONAL
Miyakis S et al, 2005
• Anticoagulante lúpicoDetectado de acordo com as diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia
• Anticorpo anticardiolipina IgG / IgMTítulo médio ou alto (> 40 GPL ou MPL, ouPercentil> 99) - ELISA
63 gestantes63 gestantes com pré- com pré-eclâmpsia severa;eclâmpsia severa;
126 gestantes126 gestantes controles controles
Sugere-se a investigação de Sugere-se a investigação de rotina para trombofilias devido rotina para trombofilias devido à altas taxas de trombofilias à altas taxas de trombofilias hereditárias;hereditárias;
Kupferminc et al., 2000Kupferminc et al., 2000
B
31 pacientes 31 pacientes com eventos adversos na com eventos adversos na gestação (Síndrome HELLP, DPP e gestação (Síndrome HELLP, DPP e morte fetal intra-uterina);morte fetal intra-uterina);
Ocorrência de fatores para trombofilia Ocorrência de fatores para trombofilia = maior risco de eventos adversos na = maior risco de eventos adversos na gestação;gestação;
Tranquilli, et al., 2004Tranquilli, et al., 2004Tranquilli, et al., 2004Tranquilli, et al., 2004
B
50 gestantes com perdas fetais de 50 gestantes com perdas fetais de repetição e anticorpos antifosfolípidesrepetição e anticorpos antifosfolípides
25 gestantes25 gestantes tratadas com enoxaparina tratadas com enoxaparina 40mg/dia + AAS 81mg/dia;40mg/dia + AAS 81mg/dia;
25 gestantes25 gestantes tratadas com heparina não tratadas com heparina não fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia;fracionada 5000 U SC/dia + AAS 81mg/dia;
Conclusão:Conclusão: A utilização de enoxapariana A utilização de enoxapariana durante a gestação para prevenção de durante a gestação para prevenção de perdas gestacionais parece ser tão eficaz perdas gestacionais parece ser tão eficaz quanto a utilização de heparina não quanto a utilização de heparina não fracionada;fracionada;
Noble, et al., 2005Noble, et al., 2005Noble, et al., 2005Noble, et al., 2005
B
Robertson et al., 2006.Robertson et al., 2006.
Metanálise;Metanálise; 25 estudos;25 estudos; 11.183 gestantes com pré-11.183 gestantes com pré-
eclâmpsiaeclâmpsia
A
Robertson et al., 2006.Robertson et al., 2006.
TrombofiliaTrombofilia Risco de Pré-eclâmpsiaRisco de Pré-eclâmpsiaOR (95% IC)OR (95% IC) Pré-eclâmpsia/Pré-eclâmpsia/
1000 gestações1000 gestações
Anticorpo anticardiolipina 2,73 (1,65-4,51) 3
Anticoagulante lúpico 1,45 (0,76-2,75) 1
Deficiência de Antitrombina 3,89 (0,16-97,19) 4
Deficiência de Proteína C 5,15 (0,26-102,22) 5
Deficiência de Proteína S 2,93 (0,76-10,57) 3
Fator V Leiden +/- 2,19 (1,46-3,27) 2
Fator V Leiden +/+ 1,67 (0,44-7,86) 2
Hiperhomocisteinemia 3,49 (1,21-10,11) 3
A
Grupo de estudo (sangramento entre Grupo de estudo (sangramento entre 8 e 12 semanas):8 e 12 semanas):– 32 pacientes – gestação a termo;32 pacientes – gestação a termo;– 45 pacientes – perda fetal45 pacientes – perda fetal;;
Grupo Controle – 15 pacientes;
Conclusão: Presença de anti-2 glicoproteína I - risco aumentado para perdas fetais;
Mezzesimi, et al., 2007.Mezzesimi, et al., 2007.Mezzesimi, et al., 2007.Mezzesimi, et al., 2007.
B
Mulheres Brasileiras;Mulheres Brasileiras; 30 pacientes com pré-eclâmpsia 30 pacientes com pré-eclâmpsia severa severa
– Grupo de estudo;– Grupo de estudo; 83 pacientes normais 83 pacientes normais – Grupo controle;– Grupo controle; Conclui: Conclui: Sem relação entre mutações Sem relação entre mutações
no gene do Fator V Leiden, gene da no gene do Fator V Leiden, gene da protrombina e metilenotetrahidrofolato protrombina e metilenotetrahidrofolato redutase, e a ocorrência de pré-redutase, e a ocorrência de pré-eclâmpsia grave;eclâmpsia grave;
Dusse, et al., 2007.Dusse, et al., 2007.Dusse, et al., 2007.Dusse, et al., 2007.
Grupo de estudo:Grupo de estudo:– 162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre);162 pacientes com perdas precoce (1° trimestre);– 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3° 142 pacientes com perdas tardias (2° e 3°
trimestre);trimestre);– 126 pacientes com perdas precoces e tardias;126 pacientes com perdas precoces e tardias;
Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante Anticorpo anticardiolipina e anticoagulante lúpico – lúpico – mais efetivos na detecção de mais efetivos na detecção de anticorpo antifosfolípide;anticorpo antifosfolípide;
anti-anti-2 glicoproteína I, anti-anexina V – 2 glicoproteína I, anti-anexina V – exames complementares;exames complementares;
Vora, et al., 2008.Vora, et al., 2008.Vora, et al., 2008.Vora, et al., 2008.
A
340 gestantes com perdas fetais340 gestantes com perdas fetais Grupo AGrupo A - 170 gestantes tratadas com - 170 gestantes tratadas com
enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia;enoxaparina 20mg/dia e ácido fólico 0,5mg/dia; Grupo BGrupo B - 170 gestantes tratadas com ácido - 170 gestantes tratadas com ácido
fólico 0,5 mg/dia;fólico 0,5 mg/dia;
Conclusão:Conclusão: A enoxaparina parece ser uma A enoxaparina parece ser uma droga segura e eficaz para redução droga segura e eficaz para redução significativa de perdas fetais;significativa de perdas fetais;
B
160 gestantes com abortos de repetição160 gestantes com abortos de repetição;; 57 gestantes 57 gestantes – enoxaparina isolada – enoxaparina isolada
(20mg/dia);(20mg/dia); 53 gestantes 53 gestantes – tratamento combinado com – tratamento combinado com
prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e prednisona (20mg/dia), AAS (75mg/dia) e progesterona (20mg/dia);progesterona (20mg/dia);
50 gestantes 50 gestantes – placebo;– placebo;
Conclusão:Conclusão: O tratamento combinado pode O tratamento combinado pode ser tão efetivo quanto o tratamento com ser tão efetivo quanto o tratamento com enoxaparina isolada;enoxaparina isolada;
A
172 172 mulheres com pré-mulheres com pré-eclâmpsia em gestação eclâmpsia em gestação anterior e gestação atual;anterior e gestação atual;
É aconselhável a pesquisa de É aconselhável a pesquisa de trombofilias em pacientes trombofilias em pacientes com histórico de pré-com histórico de pré-eclâmpsia;eclâmpsia;
Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.
B
Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.Facchineti, et al., 2009.
B
35 gestantes com SAAF e abortos de 35 gestantes com SAAF e abortos de repetição;repetição;
Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia;Enoxaparina 20mg/dia + AAS 75mg/dia; Inicio após 6 semanas de gestação;Inicio após 6 semanas de gestação;
Conclusão:Conclusão: baixa dose de enoxaparina baixa dose de enoxaparina associada a baixa dose de AAS, elevam associada a baixa dose de AAS, elevam a taxa de natalidade em mulheres com a taxa de natalidade em mulheres com SAAF e abortos de repetição;SAAF e abortos de repetição;
B
Khan et al., 2009.Khan et al., 2009.
113 pacientes com pré-113 pacientes com pré-eclâmpsia;eclâmpsia;
443 pacientes controles 443 pacientes controles
Não encontrou evidências de Não encontrou evidências de que trombofilias hereditárias que trombofilias hereditárias aumentem o risco para pré-aumentem o risco para pré-eclâmpsia.eclâmpsia.
A
Pabinger, 2009.Pabinger, 2009.
109 gestantes com pré-eclâmpsia leve;109 gestantes com pré-eclâmpsia leve; 134 gestantes com pré-eclâmpsia grave;134 gestantes com pré-eclâmpsia grave; 57 gestantes com HELLP síndrome;57 gestantes com HELLP síndrome; 100 gestantes controles (normotensas)100 gestantes controles (normotensas)
Os níveis plasmáticos de anticorpo Os níveis plasmáticos de anticorpo anticardiolipina e anti-anticardiolipina e anti-ββ2 Glicoproteína I 2 Glicoproteína I não estiveram aumentados nas pacientes não estiveram aumentados nas pacientes com pré-eclâmpsia leve, grave e HELLP com pré-eclâmpsia leve, grave e HELLP síndrome, quando comparadas a gestantes síndrome, quando comparadas a gestantes controle.controle. A
Pesquisas conduzidas HU-FAMED-UFMS
Figueiró-Filho & Oliveira, Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(11):561-7
Figueiró-Filho et al., FEMINA | Abril 2008 | vol 36 | nº 4
Figueiró-Filho et al., FEMINA | Janeiro 2007 | vol 35 | nº 1
Figueiró-Filho et al., RBGO | 2011| In press
Figueiró-Filho et al., Arch Gyn Obst| 2011 | In press
B
Exames Realizados
Pesquisa de anticorpos antifosfolípide;– Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; – Anticoagulante lúpico;Anticoagulante lúpico;– Anti-Anti-2 Glicoproteína I;2 Glicoproteína I;
Pesquisa de trombofilias;– Dosagem total de Proteína C;Dosagem total de Proteína C;– Dosagem total de Proteína S;Dosagem total de Proteína S;– Dosagem total de Antitrombina;Dosagem total de Antitrombina;– Dosagem total de Homocisteína plasmática;Dosagem total de Homocisteína plasmática;– Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;
Critérios Inclusão
Perdas fetais, abortos repetição, má história obstétrica;
Pré-eclâmpsia grave anterior;
LES.
Pacientes com trombofilias hereditárias isoladas: Enoxaparina 40-80mg/dia;
Pacientes com trombofilias hereditárias e/ou hiperhomocisteinemia:
Enoxaparina 40-80mg/dia; Ácido fólico 15mg/dia Vitaminas do Complexo B 1 cp/dia
B
84 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que seguiram o protocolo de tratamento;
37 gestantes com histórico de complicações obstétricas, diagnosticadas com trombofilias hereditárias e/ou adquiridas que não seguiram o protocolo de tratamento;
222 gestações antes do diagnóstico e tratamento e 84 gestações após o diagnóstico e tratamento;
Pesquisa de anticorpos antifosfolípidePesquisa de anticorpos antifosfolípide;;– Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; Anticorpo anticardiolipina IgM e IgG; – Anticoagulante lúpico;Anticoagulante lúpico;– Anti-Anti-2 Glicoproteína I;2 Glicoproteína I;
Pesquisa de trombofiliasPesquisa de trombofilias;;– Dosagem total de Proteína C;Dosagem total de Proteína C;– Dosagem total de Proteína S;Dosagem total de Proteína S;– Dosagem total de Antitrombina;Dosagem total de Antitrombina;– Dosagem total de Homocisteína Dosagem total de Homocisteína
plasmática;plasmática;– Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;Pesquisa de Mutação no Fator V Leiden;
GruposGrupos
30 pacientes 30 pacientes gestantes com gestantes com pré-eclâmpsia grave em pré-eclâmpsia grave em gestação anterior;gestação anterior;
30 pacientes 30 pacientes com gestação de com gestação de baixo risco e nenhuma baixo risco e nenhuma patologia associada;patologia associada;
Associação entre trombofilias hereditárias e/ou Associação entre trombofilias hereditárias e/ou presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.gestação anterior.
Trombofilias hereditárias
e/ou presença de
anticorpos antifosfolípides
Grupo PE*1
Grupo
Controle2
Total
n (%)
n (%) n (%)
Presente 18 (60,0) 2 (6,6) 20 (33,3)
Ausente 12 (40,0) 28 (93,4) 40 (66,7)
Total 30 (100,0) 30 (100,0) 60 (100,0)
•Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00003 Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,00003
•RR: 3,00 (1,83<RR<4,92)RR: 3,00 (1,83<RR<4,92)
Associação entre presença de anticorpos Associação entre presença de anticorpos antifosfolípides em grávidas normais e com história de antifosfolípides em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.
Associação entre trombofilias hereditárias em grávidas Associação entre trombofilias hereditárias em grávidas normais e com história de pré-eclâmpsia grave em normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.gestação anterior.
Trombofilias hereditárias Trombofilias hereditárias Grupo PEGrupo PE*1*1
•Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002 Teste Qui-Quadrado com correção de Yates: p=0,002
RR: 2,29 (1,50<RR<3,51)RR: 2,29 (1,50<RR<3,51)
Grupo PEGrupo PE Grupo Grupo COCO
nn %% nn %%
aCL IgMaCL IgMaCL IgGaCL IgGALALAnti-Anti-ββ2 GPI2 GPIDeficiência de PCDeficiência de PCDeficiência de PSDeficiência de PSDeficiência de ATDeficiência de ATHipermocisteinemiaHipermocisteinemiaFator V LeidenFator V Leiden
heterozigotoheterozigotohomozigotohomozigoto
TotalTotal
0000550000221133
0000
11/3011/30
----
16,716,7----
6,66,63,33,3
10,010,0
----
36,736,7
0000000000111100
0000
2/302/30
----------
3,33,33,33,3
--
----
6,66,6
Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas de forma isolada em gestantes normais antifosfolípides identificadas de forma isolada em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.
Frequencia de trombofilias hereditárias e presença de anticorpos antifosfolípides identificadas em conjunto em gestantes normais e com história de pré-eclâmpsia grave em gestação anterior.
Grupo COGrupo COGrupo PEGrupo PE
%%nn nn %%
aCL IgG aCL IgG + Deficiência AT+ Deficiência AT
AL AL + Deficiência PS+ Deficiência PS+ Deficiência AT+ Deficiência AT+ Hiperhomocisteinemia+ Hiperhomocisteinemia