Trisomía 13 y sus alteraciones placentarias. Reporte de caso

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Univ. Méd. ISSN 0041-9095. Bogotá (Colombia), 53 (4): 443-451, octubre-diciembre, 2012

Trisomía 13 y sus alteraciones placentarias. Reporte de caso

Mercedes Olaya cOntreras,1 ana Zarante2

1 Profesoraasistente.Médicapatóloga-patologíapediátricaperinatal,PontificiaUniversidadJaveriana-HospitalUniversitariodeSanIgnacio,Bogotá,Colombia.

2 MédicaresidentedeGenéticaMédica,FacultaddeMedicina,PontificiaUniversidadJaveriana-InstitutodeGenéticaHumana,Bogotá,Colombia.

Recibido:20/09/2011. Revisado:12/11/2011. Aceptado:16/05/2012

REPORTEDECASO

ResumenLasalteracionescromosómicassonunaimportantecausademuerteenhumanos.Sudiagnósticocuentaconnuevasherramientasqueestáncadavezmásalalcanceypermitencorrelacionarloshallazgosdelosestudiosfetalesyplacentarios;sinembargo,noentodaslasinstitucionesdesaludcolombianassecuentacontalesrecursos.Sereportauncasodetrisomía13,corroboradaporhibridaciónfluorescenteinsitu(FISH)yseanalizanlasmanifestacioneshistológicasencontradasenlaplacenta,lacualsípuedeser estudiada de manera rutinaria.

Palabras clave: trisomía,FISH,placenta.

Title: Trisomy 13 and its Placental Alterations. Case Report

Abstract

Chromosomealterationsareamajorcauseofdeathinhumans;diagnosisisnowaidedbynewtechnologywhichallowsforcrosscheckingonfetalandplacentalstudies.AlthoughmanyColombianmedicalinstitutionshaveinadequateaccesstothistechnology,weareabletoreportonacaseofTrisomy13inwhichdiagnosiswascarriedoutwithFluorescenceinsituhybridization(FISH)andthehistologicmanifestationsoftheplacentawereanalyzedfollowingroutineprocedures.

Key words: Trisomy,FISH,placenta.

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Olaya M., Zarante A. Trisomía 13 y sus alteraciones placentarias. Reporte de caso

Introducción

La trisomía 13 es una de las más comunes en los recién nacidos, pues es la terce-ra cromosomopatía en frecuencia des-pués de la trisomía 21 y la trisomía 18. Esta cromosomopatía afecta múltiples sistemas, incluidoselsistemanerviosocentralyelsistemacardiovascular,porloquesupronósticoesdesfavorable,conunapobresobrevida:10%enelprimeraño [1].

Esposiblediagnosticarlasalteracio-nes cromosómicas mediante un análisis citogenéticoconcariotipo,queeselpa-tróndereferencia(gold standard)tantopara el diagnóstico prenatal como pos-natal;sinembargo,paraestatécnicaesnecesariouncultivocelularparaaislarcromosomasenmetafase,loquerequie-remástiempo.Actualmente,secuentacon técnicas rápidascomolahibridaciónfluorescenteinsitu(FISH),útilensitua-ciones clínicas especiales como el diag-nósticoprenatal,cuandoeltejidosolosehapreservadoenparafinaocuandosenecesita un diagnóstico inmediato para pronósticoeintervencionesmédicas.Laventajadeestemétodoesquenorequiereelcultivodelascélulasyserealizatantoen células en metafase o interfase. En el presente caso el diagnóstico se logró mediantelatécnicadeFISH[2].

Sinembargo,enalgunospaíseslase-miología genética aplicada a los recién nacidos o en la patología fetal durante

lasautopsias,aligualqueelexamenpla-centario, siguen siendo necesarios y, en algunas ocasiones, la única opción.

Presentamos el reporte de caso de unabebécontrisomía13,diagnosticadaclínicamenteycorroboradaporFISH,enquienseevidenciaroncambioshis-tológicos característicos en la placenta consecuentes con el diagnóstico, los cua-lesqueremosdifundir,afindequeseaunaherramientamás,disponibledesdela patología.

Reporte de caso

ElcasocorrespondeaunabebéreciénnacidaenelServiciodeNeonatologíadelHospitalUniversitariodeSanIgnacio,frutodeltercerembarazodeunamujerde 28 años de edad con antecedente de abortotempranoprevio,quienserealizócontroles prenatales. Durante ecografía obstétricaseevidenciólabioypaladarhendido, cardiopatía, polidactilia y age-nesia del cuerpo calloso, compatiblecon cromosomopatía. El parto fue por cesáreaprogramadaalas37semanas.Seobtuvounareciénnacidaconunpesode2415gramosyunatallade45centíme-tros. En el momento del nacimiento se observóuncordónumbilicalbivascular.

En el examen físico inicial se ob-servó:lesiónensacabocadoenregiónparieto-occipital del cuero cabelludo,de aproximadamente un centímetro;hipotelorismoocular;pestañaslargas;

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microtiagradoIconaparenteestenosisdeconductoauditivoexternobilateral;fisuralabiopalatinacompletabilateral,y polidactilia postaxial pediculadadeimplantación en la falange proximal,presente en las cuatro extremidades(figuras1y2).

Figura 1. Polidactilia en el pie

Figura 2. Lesiones “en sacabocado” en el cuero cabelludo

Serealizaronlasmaniobrasbásicasde adaptación neonatal e ingresó a la unidaddecuidadosintensivosneonata-

lesparaestudioymanejoporevidenciade múltiples malformaciones. La reso-nanciamagnéticanuclearcerebralevi-denció agenesia del cuerpo calloso. El ecocardiogramamostródoblesalidadelventrículoderecho,comunicacióninter-ventricularsubaórticagrandede10mmdediámetroconcabalgamientodel100%,comunicación interauricular tipo ostium secundumde10mm,conductoarteriosopermeablegrandede3mm,venacavasuperior izquierda con dilatación delseno coronario, hipertensión pulmonar moderada secundaria y adecuada función biventricular.

Para el diagnóstico de la paciente, dadosloshallazgosenelexamenfísico,sedecidiórealizarFISHinterfásico en la sangreperiférica,enviandosondasparalos cromosomas 13, 18, 21 y X, donde seobservarontresseñalesparalosmar-cadoresdelcromosoma13,compatiblescontrisomíadelcromosoma13.Tambiénsecorroboróelsexofemenino.

La paciente presentó episodios de bradicardiaasociadosadesaturacionesdeduraciónvariable,conrecuperaciónespontánea. Posteriormente, presentó bradicardiaprogresivay persistencia de desaturación,lacualnomejoróconelaumentodeaportedeoxígenoporcánulanasal.Finalmente,tuvoasistoliayparocardiorrespiratorio.Noserealizaronma-niobrasavanzadasdereanimacióndadoeldiagnósticodebase,elpronósticovitaly funcional de la paciente.

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ElDepartamentodePatologíarecibióunaplacentaovaladade331gramos(per-centil15)que,comohallazgosmacros-cópicos, presentóuncordónumbilicalcondosvasosyademáshiperenrollado(índice de enrollamiento de 0,61 concontrolde0,07-0,3).Enelexamenmi-croscópicoseobservaronvellosidadescorialesedematizadas,conbordescirci-nadosypatrónvascularanómalo,aso-ciadoconvillitiscrónica(figuras3y4).

Figura 3. Hematoxilina-eosina 10x: vellosidades coriales hidrópicas, de bordes

circinados y depósitos de sales cálcicas

Figura 4. Hematoxilina-eosina 10x: áreas de villitis crónica

Discusión

Latrisomía13ladecribióporprimeravez,en1657,ThomasBartholin;sinem-bargo,solohasta1960KlausPataufueelprimeroenreconocerquesedebíaalapresenciadeuncromosomaextraenelpar13,porloquetambiénesconocidocomo síndrome de Patau [3]. Este cro-mosomaextraalteraelcursonormaldeldesarrolloyeselresponsabledelasmúl-tiples malformaciones craneofaciales, cardiacas, urogenitales y neurológicas.

El síndrome de Patau o trisomía 13 tieneunaincidenciaquevaríade1:5000a1:9500nacidosvivos(NV).Eslater-cera trisomíamásfrecuenteentrelosNV ymuestraunalevepredilecciónporelsexofemeninosobreelmasculino1:0,8,respectivamente[1,3].

Lamayoríadeestosembarazostermi-nanenabortosespontáneosyrepresentanaproximadamenteel1%deestos[4].El75%deloscasospresentatrisomía13universalolibre,el5-10%sondebidosatraslocacionesusualmentenobalancea-das, dentro de las cuales la más frecuente eslatraslocaciónrobertsoniana13;14,ymenosdeun2%sonmosaicos[5,6].

Dentrodelasposiblescausasdelatrisomíaseasocialaedadmaternaavan-zadasecundariaaunaalteraciónonodisyunciónmaternadurantelameiosisIenun90%deloscasos.Elriesgoparaembarazosatérminoalos40añosse

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estimaentre1:2000a1:2638;mientrasqueparaembarazosatérminoenmujeresde20añosesde1:42423[7].Un10%deloscasossedebenaalteracionesenla mitosis, de origen paterno [1].

En cuanto al diagnóstico prenatal, es posiblerealizarlomedianteFISHocario-tipoenbiopsiadevellosidadescorialesen la semana once o amniocentesis en lasemanaquincedegestación.Debidoa la alta frecuencia de malformaciones mayores, estas se pueden detectar por mediodeecografíaobstétricahastaenun43%deloscasos[4].

La supervivencia promedio de lospacientescontrisomía13esdeaproxi-madamente una semana, y solo un 5-10%sobrevivenalañodevida.Estealtoíndicedemortalidadesderivadodelas malformaciones mayores, en su ma-yoríadelsistemanerviosocentralydelcardiorrespiratorio [4,8]. Los pacientes quepresentanunrangodevidamayor,amenudo,tienenuncariotipoquemues-tra trisomía 13 en mosaico, es decir, la alteraciónseprodujoenlamitosis,ynoestá presente en la totalidad de las células delindividuo.

El riesgo de recurrencia suele ser me-norde0,5%,ysehaobservadoquelaocurrencia de la alteración de trisomía 13 aumenta el riesgo de otras aneuploidias engestantesmayores,paraunapróximagestación [1].

El fenotipo más frecuente se carac-terizaporretardodelcrecimientointra-uterino, gravesmalformaciones en elsistemanervioso central (holoprosen-cefalia,arrinencefaliayconvulsiones),consubsecuentealteracióndeldesarro-llo psicomotor en aquellos pacientesquesobreviven[1].Enlacabezaylacarasepuedenencontra:microftalmiaoanoftalmia(60-70%)oaplasiacutis(scalp defects),quesedefinecomounacondicióncaracterizadaporlaausenciacongénitadeáreasdepielenzonasdelocalización variable, principalmenteenelcuerocabelludo.Tambiénpresen-tanglabelaprominente,hipertelorismoocular,implantaciónbajadepabellonesauriculares,labiofisuradoconpaladarhendidoosineste(80%),cardiopatíascongénitas(de lascuales lasmásfre-cuentes son comunicación interauricu-lar o comunicación interventricular),defectos en las extremidades (comoacortamientos), polidactilia postaxial(queafecta frecuentemente lascuatroextremidades)uonfaloceleyhemangio-mas,quesepuedenencontrarendiversaslocalizaciones[9].

Loanterior tieneexcepciónen loscasos de pacientes con mosaicismo, en quieneslaafectacióndelfenotipoyelcompromisocognitivoestándadosporelporcentajedecélulassomáticasafec-tadas.

La placenta, formada de las mismas divisionescelularesquedanorigenal

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feto,muestratambiéncambioshistoló-gicos, los cuales pueden ser muy promi-nentesenabortostempranos,menoresdelasextasemana[10].Losgrandescam-biosmorfológicosenlosniñossugierentrastornoscromosómicosytambiénpue-densugerirloscambiosmorfológicosenlaplacenta,comocontornovellositarioirregular, grandes e irregulares espacios vascularesestromalesypresenciadein-vaginacionesdeltrofoblastointermedio.Estoscambiospuedenestarmezcladoscon vellosidades de tamaño normal[10,11].

Otropatrónobservadoeseldeve-llosidadesavascularesconmenorgradodeedemayestromamixomatosoinva-didoporgrandescélulasdeltrofoblasto[10,12].Estoshallazgos,sinembargo,noson patognomónicos de alguna trisomía. Ambospatronescarecencaracterística-mentedeproliferacióndeltrofoblasto,propiadelasenfermedadestrofoblásti-cas gestacionales, como las molas.

Sehanreconocidootrasalteracionesplacentarias relacionadas con trastornos cromosómicos,comolamorfologíave-llositaria hidrópica, con inclusiones de trofoblasto,cisternasybordescircina-dos[13].Estoscambios,tancercanosalosdelasmolas,debendistinguirse,asímismo,deladisplasiamesenquimal,unaentidadpocoreconocida,peroeventual-mente asociada con trisomía 13 [14]. En esta,eledemavellositarioesseveroyreconocido macroscópicamente, al dar el

aspectodemola.Elbajopesoplacentariotambiénsehaasociadoconlastrisomías13 y 18 en comparación con otras, como trisomía 21, monosomía X y placentas normales [13].

Igualmente,lasalteracionesenelcor-dónumbilicalpuedenverseencromoso-mopatías. El enrollamiento anormal se ha relacionadoconvarioseventos,aunqueconresultadosdiferentesenlosestudios:algunos relacionan el hiperenrollamiento conmuertefetal[15];mientrasqueotros,además de la muerte fetal, lo relacionan significativamenteconpartopretérmi-nomoderadoysevero(menoresde28y de 34 semanas de gestación, respec-tivamente), iatrogénico,pHumbilicalarterial <7,05, anormalidades fetalescromosómicasoestructurales,trombo-sisdevasosplacentariosfetales,hipoxia/isquemiafetalcrónicaybajopesoparalaedadgestacional[16].

Los cordones hipoenrollados se han asociado con tinción de meconio, partos intervenidos,APGARbajo,alteracionesenelpHfetalyanormalidadescromo-sómicas[15].Tambiénlapresenciadesolodosvasosenelcordónseharela-cionado con las alteraciones cromosó-micas. Las malformaciones fetales más frecuentesquesepresentanjuntoconlaarteriaumbilicalúnicasonlasdelasvíasurinarias, seguidas de los trastornos cro-mosómicos,yluegosuelenservistasenniños con restricción del crecimiento in-trauterino.Lapresenciadeunsolovaso

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funicular se relaciona con aumento de la mortalidad perinatal y mayor número de “accidentesdelcordón”[17-19].

Secundarioalasalteracionesdelcor-dón,puededarselavasculopatíatrom-bóticafetal,lacual,porsímisma,esunacausademorbilidadfetal,pococonociday, por ello, poco diagnosticada, relacio-nada con muerte neonatal y fetal y tam-biénconpobrepronósticoneurológicoenlosniñosafectados[20].Talentidadestá constituida por todas las patologías queafectanlaperfusiónfetal,incluidaslastromboembólicas[21],originadasenunacoagulopatíafetaloenobstruccionesdelcordónumbilical.

Elpatróndelastrombosisreflejalalocalizaciónde laobstrucción:cuan-doseobservanenelplatocorialoenlasvellosidadesmadre,seinfiereunaobstrucciónenelcordón.Losfactorespredisponentes son los conocidos para todaslastrombosis(tríadadeVirchow),como son la estasis, el daño endotelial y lahiperviscosidadsanguínea;porellolosfactoresquereducenlavelocidaddel flujo sanguíneo se han asociadocon esta entidad, como el hiperenrolla-mientodelcordónumbilical,circularesdel cordón en el cuello o en otra áreas del cuerpo, estrecheces en el diámetro del cordón [21] e inserciones anorma-les del cordón en la placenta, como velamentosaomarginal.

Otros factores, como las condiciones uterinas, se han implicado, como el oli-goamnios y anormalidades anatómicas delútero,yaquepredisponenacom-presiones del cordón contra el cuerpo fetalocontraelútero[22].Asímismo,la mionecrosis secundaria a la presencia de meconio, migración leucocitaria en corioamnionitis,dañosecundarioainfla-macióncrónicaenvillitis[21]predispo-nenatrombosisporalteraciónendotelial.Condicionesdehiperviscosidadpuedenverseendiabetesyreaccionesleucemoi-des maternas [13]. En algunos casos se haobservadovillitiscrónicaconcomi-tante con trastornos cromosómicos [23].

Enestecaso,vimosunaalteracióndelcordónumbilicaltantoenelnúmerodevasoscomoenelaumentodelosen-rollamientos, además de la morfología característicadelasvellosidadesenlascromosomopatías.

Estoscambiosmorfológicosdescri-tos de manera aislada pueden sugerir el diagnóstico de alteración cromosómica, aun en restos de legrado endometrial postaborto,yalertaralosmédicostra-tantes para el adecuado abordaje delfuturoobstétricodelapaciente,enes-pecialenquienesnoseaposiblelarea-lizacióndeestudioscitogenéticos.Loshallazgosdescritossonútiles para dar unaaproximacióndiagnósticay, de esta manera,brindarunaasesoríagenéticaalos padres y familiares.

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