SKEDULERINGSTATUS: S4 EIENDOMSNAAM (EN DOSEERVORM): TRENVIR (Tablette) SAMESTELLING: Elke filmbedekte tablet bevat emtrisitabien 200 mg, tenofovir disoproksielfumaraat 300 mg en efavirens 600 mg. Onaktiewe bestanddele sluit natriumkroskarmellose, rooi ysteroksied, mikrokristallyne sellulose, hipromellose, mieliestysel, magnesiumstearaat, natriumlaurielsulfaat, hidroksielpropielsellulose, opadrie pienk en opadrie bruin in. WAARSKUWING: GEVALLE VAN MELKSUURASIDOSE EN ERGE HEPATOMEGALIE MET STEATOSE, WAARVAN SOMMIGE NOODLOTTIG WAS, IS MET DIE GEBRUIK VAN NUKLEOSIED ANALOË ALLEEN OF IN KOMBINASIE MET ANDER ANTIRETROVIRALE MIDDELS GEMELD (SIEN "WAARSKUWINGS"). TRENVIR IS NIE AANGEDUI VIR DIE BEHANDELING VAN CHRONIESE INFEKSIE MET DIE HEPATITIS B VIRUS (HBV) NIE. DIE VEILIGHEID EN EFFEKTIWITEIT VAN TRENVIR IS NIE IN PASIËNTE MET HBV EN MIV GESAMENTLIKE INFEKSIE VASGESTEL NIE. ERGE AKUTE OPFLIKKERINGS VAN HEPATITIS B INFEKSIE IS GEMELD IN INDIVIDUE WIE BEHANDELING MET EMTRISITABIEN (200 mg) OF TENOFOVIR GESTAAK HET. PASIËNTE MET GESAMENTLIKE MIV EN HBV INFEKSIE BENODIG NOUKEURIGE MONITERING VAN HULLE LEWERFUNKSIE VIR TEN MINSTE VERSKEIE MAANDE; HIERDIE BEHOORT BEIDE KLINIESE EN LABORATORIUM OPVOLG IN TE SLUIT. TOEPASLIKE INISIËRING VAN ANTI-HEPATITIS B TERAPIE MAG NODIG WEES (SIEN "WAARSKUWINGS"). FARMAKOLOGIESE KLASSIFIKASIE: A 20.2.8 Antimikrobiale (chemoterapeutiese) middels. Antivirale middels. FARMAKOLOGIESE WERKING: Meganisme van werking: Emtrisitabien: Emtrisitabien, ‘n NRTI, is ‘n sintetiese nukleosied analoog van sitidien. Sellulêre ensieme fosforileer emtrisitabien tot emtrisitabien 5'-trifosfaat. Emtrisitabien 5'-trifosfaat kompeteer met die natuurlike substraat, deoksisitidien 5'-trifosfaat en word in nuutvormende virale DNA ingebou wat tot ketting terminasie aanleiding gee. Gevolglik word die aktiwiteit van MIV-1 omgekeerde transkriptase geïnhibeer. Emtrisitabien 5'-trifosfaat inhibeer soogdier DNA polimerase α, β, ε en mitochondriale DNA polimerase γ swak. Tenofovir disoproksielfumaraat: Tenofovir disoproksielfumaraat, ‘n NRTI, ook bekend as tenofovir DF, ‘n asikliese nukleosiedfosfonaat diëster analoog van adenosienmonofosfaat, benodig aanvanklike diëster hidrolise vir omskakeling na tenofovir. Sellulêre ensieme is verantwoordelik vir daaropvolgende fosforilasies om tenofovirdifosfaat te vorm. Tenofovirdifosfaat inhibeer die aktiwiteit van MIV-1 omgekeerde transkriptase deur kompetisie met die natuurlike substraat deoksiadenosien 5'-trifosfaat. Na invoeging in DNA word die DNA ketting getermineer. Tenofovirdifosfaat inhibeer soogdier DNA polimerase α, β en mitochondriale DNA polimerase γ swak. Efavirens: Efavirens, ‘n selektiewe nie-nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerder (NNRTI) van MIV-1, diffundeer tot binne die sel waar dit naasliggend tot die aktiewe setel van omgekeerde transkriptase bind. Gevolglik vind ‘n strukturele verandering in die ensiem plaas en word die funksie daarvan geïnhibeer. Efavirens is ‘n nie-kompeterende inhibeerder van MIV-1 omgekeerde transkriptase met verwysing na die primêre, templaat of nukleosied trifosfate, alhoewel daar ook ‘n geringe mate van kompeterende inhibisie teenwoordig is. Efavirens inhibeer nie MIV-2 omgekeerde transkriptase of menslike sellulêre DNA polimerases alfa, beta, gamma of delta nie. Farmakodinamika: Antivirale aktiwiteit: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: Kombinasie studies wat die in vitro antivirale aktiwiteit van emtrisitabien en tenofovir gesamentlik geëvalueer het, het sinergistiese antivirale effekte getoon. Emtrisitabien: Limfoblastoïede sellyne, die MAGI-CCR5 sellyn en perifere bloed mononukleêre selle is gebruik om die in vitro aktiwiteit van emtrisitabien teen laboratorium en kliniese isolate van MIV te evalueer. Die IK 50 - (50 % inhibitoriese konsentrasie) waardes vir emtrisitabien het tussen 0,0013 – 0,64 μM (0,0003 – 0,158 μg/ml) gevarieer. Additiewe tot sinergistiese effekte is waargeneem in studies van kombinasie middels met emtrisitabien en nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders (abakavir, lamivudien, stavudien, salsitabien, sidovudien), nie-nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders (delavirdien, efavirens, nevirapien) en protease inhibeerders (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, sakwinavir). Die meerderheid van hierdie middel kombinasies is nie in mense bestudeer nie. Emtrisitabien het antivirale aktiwiteit in vitro teen MIV-1 klades A, B, C, D, E, F en G (IK50-waardes met ‘n reikwydte van 0,007 – 0,075 μM) en het stam-spesifieke aktiwiteit teen MIV-2 (IK 50 -waardes met ‘n reikwydte van 0,007 – 1,5 μM) getoon. Tenofovir disoproksielfumaraat: Tenofovir se in vitro antivirale aktiwiteit teen laboratorium en kliniese isolate van MIV-1 was in limfoblastoïede sellyne, primêre monosiet/makrofaag selle en perifere bloed limfosiete geëvalueer. Die IK 50 -waardes vir tenofovir het ‘n reikwydte van 0,04 tot 8,5 μM getoon. Additiewe tot sinergistiese effekte is waargeneem tydens middel kombinasie studies van tenofovir met nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders (abakavir, didanosien, lamivudien, stavudien, salsitabien, sidovudien), nie-nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders (delavirdien, efavirens, nevirapien) en protease inhibeerders (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakwinavir). Tenofovir toon in vitro antivirale aktiwiteit teen MIV-1 klades A, B, C, D, E, F, G en O (IK 50 -waardes het ‘n reikwydte van 0,5 – 2,2 μM). Die IK 50 -waardes van tenofovir teen MIV-2 het ‘n reikwydte van 1,6 μM tot 4,9 μM. Efavirens: Die kliniese belang van in vitro vatbaarheid van MIV-1 vir efavirens is nog nie vasgestel nie. Limfoblastoïede sellyne, perifere bloed mononukleêre selle (PBMS) en makrofaag/monosiet kulture verryk met PBMS is gebruik om die in vitro antivirale aktiwiteit van efavirens te beoordeel. Die 90 tot 95 % inhibitoriese konsentrasie (IK 90-95 ) vir wilde tipe, laboratoriumaangepaste stamme en kliniese isolate het tussen 1,7 en 25 nM gewissel. Sinergistiese aktiwiteit is in selkulture getoon wanneer efavirens met die nukleosied analoog omgekeerde transkriptase inhibeerders (NRTIs), sidovudien (ZDV) of didanosien (ddI), of die protease inhibeerder, indinavir (IDV), gekombineer is. Middelweerstand: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: MIV-1 isolate wat verminderde vatbaarheid vir die emtrisitabien en tenofovir kombinasie getoon het, is in vitro geselekteer. Na genotipiese analise is die M184V/I en/of K65R aminosuur substitusies in die virale omgekeerde transkriptase geïdentifiseer. Emtrisitabien: MIV isolate weerstandig teen emtrisitabien is in vitro geselekteer. Genotipiese analise van hierdie isolate het getoon dat verminderde vatbaarheid vir emtrisitabien met ‘n mutasie in die MIV omgekeerde transkriptase geen by kodon 184 geassosieer word. Hierdie mutasie het ‘n aminosuur substitusie van metionien met valien of isoleusien (M184V/I) tot gevolg. MIV isolate weerstandig teen emtrisitabien is ook geïdentifiseer in sommige pasiënte wie behandeling met emtrisitabien alleen of in kombinasie met ander antiretrovirale middels ontvang het. Genotipiese analise van hierdie isolate het getoon dat die weerstand deur M184V/I mutasies in die MIV omgekeerde transkriptase geen veroorsaak is. Tenofovir disoproksielfumaraat: Isolate van MIV-1 wat verminderde vatbaarheid vir tenofovir getoon het, is in vitro geselekteer. Hierdie virusse toon ‘n K65R mutasie in omgekeerde transkriptase en toon ‘n verminderde vatbaarheid vir tenofovir van tussen 2- tot 4-voudig. Tenofovir-weerstandbiedende MIV-1 stamme is ook geïsoleer vanaf sommige pasiënte wie tenofovir in kombinasie met sekere antiretrovirale middels ontvang het. Genotipiese analise van die weerstandige isolate het ‘n mutasie in die MIV-1 omgekeerde transkriptase geen getoon wat tot die K65R aminosuur substitusie lei. Efavirens: MIV-1 isolate met verminderde vatbaarheid vir efavirens (> 380-voudige toename in IK90) in vergelyking met basislyn is in vitro geïdentifiseer. Fenotipiese veranderinge is in evalueerbare MIV-1 isolate en genotipiese veranderinge is in plasmavirus afkomstig van geselekteerde pasiënte wie met efavirens in kombinasie met IDV of met ZDV plus lamivudien behandel is, gemonitor. Een of meer RT mutasies is by verskeie aminosuur posisies (100, 101, 103, 108, 190 en 225) in al 62 pasiënte met ‘n frekwensie van ten minste 10 % vergeleke met basislyn waargeneem. Die mutasie by RT aminosuur posisie 103 (lisien tot asparagien) is mees dikwels (groter of gelyk aan 90 %) waargeneem. Ses-en-twintig kliniese isolate het ‘n 47-voudige gemiddelde verlies in vatbaarheid (IK 90 ) vir efavirens getoon. Vyf kliniese isolate is vir beide genotipiese en fenotipiese veranderinge vanaf basislyn beoordeel. Verlies in vatbaarheid vir efavirens (reikwydte van 9- tot groter as 312-voudige toename in IK 90 ) in vergelyking met basislyn is in vitro in hierdie isolate waargeneem. Al 5 isolate het oor ten minste een van die efavirens-geassosieerde omgekeerde transkriptase mutasies beskik. Die kliniese belang van hierdie fenotipiese en genotipiese veranderinge geassosieer met efavirens behandeling is nog nie vasgestel nie. Kruisweerstandigheid: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: Dit is bekend dat kruisweerstandigheid tussen sekere nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders (NRTIs) mag ontwikkel. Die M184V/I en/of K65R substitusies wat in vitro deur die kombinasie van emtrisitabien en tenofovir geselekteer word, word ook gesien in sommige MIV-1 stamme geïsoleer van individue wie behandeling met tenofovir in kombinasie met óf lamivudien óf emtrisitabien en óf abakavir óf didanosien gefaal het. Kruisweerstandigheid tussen hierdie middels mag derhalwe ontwikkel in pasiënte wie se virus een of beide van hierdie aminosuur substitusies berg. Emtrisitabien: Alhoewel emtrisitabien-weerstandbiedende isolate (M184V/I) ook kruisweerstandigheid teen lamivudien en salsitabien getoon het, het hierdie isolate in vitro vatbaarheid vir didanosien, stavudien, tenofovir, sidovudien en NNRTIs (delavirdien, efavirens en nevirapien) behou. MIV stamme, geïsoleer van pasiënte met baie behandelingsondervinding, wat beskik oor die M184V/l aminosuur substitusie in die konteks van ander NRTI substitusies geassosieer met weerstand mag vatbaar vir tenofovir bly. MIV isolate met die K65R substitusie, in vivo geselekteer deur abakavir, didanosien, tenofovir en salsitabien, toon verminderde vatbaarheid vir inhibisie deur emtrisitabien. Virusse wat mutasies bevat wat hulle minder vatbaar maak vir stavudien en sidovudien (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) of didanosien (L74V) bly sensitief vir emtrisitabien. MIV-1 virale isolate met die K103N substitusie wat geassosieer word met weerstand teen NNRTIs was vatbaar vir emtrisitabien. Tenofovir disoproksielfumaraat: MIV-1 isolate van individue wie se MIV-1 ‘n gemiddelde van 3 sidovudien-geassosieerde aminosuur substitusies in omgekeerde transkriptase (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F of K219Q/E/N) uitgedruk het, het verminderde vatbaarheid vir tenofovir getoon. MIV-1 met multinukleosied weerstand met ‘n T69S dubbelinvoeging mutasie in omgekeerde transkriptase toon verminderde vatbaarheid vir tenofovir. Efavirens: MIV-1 stamme met kruisweerstand teen nie-nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders tree spoedig in vitro na vore. Kliniese isolate voorheen as efavirensweerstandig gekarakteriseer, is in vitro ook fenotipies vir nevirapien en delavirdien weerstandig in vergelyking met basislyn. ZDV-weerstandige MIV-1 stamme wat klinies verkry is en in vitro geïsoleer en getoets is, het vatbaarheid vir efavirens behou. Aangesien verskillende ensiemteikens betrokke is, is dit onwaarskynlik dat kruisweerstandigheid tussen efavirens en MIV protease inhibeerders sal ontwikkel. Farmakokinetika: Volwassenes: Emtrisitabien: Na mondelingse toediening van emtrisitabien (200 mg), word emtrisitabien vinnig geabsorbeer. Piek plasmakonsentrasies word binne 1 – 2 uur na dosering bereik. Binding van emtrisitabien aan menslike plasmaproteïene in vitro is minder as 4 %. Hierdie is nie afhanklik van konsentrasie oor die reikwydte van 0,02 – 200 µg/ml nie. Mediane (reikwydte) orale biobeskikbaarheid van emtrisitabien onder vastende toestande is 92 % (83,1 – 106,4 %). By ewewigsvlak is gemiddelde (± SD) C maks (maksimum plasma konsentrasie) van emtrisitabien 1,8 ± 0,72 μ g/ml, terwyl gemiddelde (± SD) AOK by ewewigsvlak 10,0 ± 3,12 μg.hr/ml is. Nagenoeg 86 % van radiogemerkte emtrisitabien word in die uriene herwin en 13 % word as metaboliete herwin. Emtrisitabien metaboliete sluit 3'-sulfoksied diastereomere en hulle glukuroonsuur konjugaat in. Eliminasie van emtrisitabien is via ‘n kombinasie van glomerulêre filtrasie en aktiewe tubulêre sekresie. Emtrisitabien se plasma halflewe is ongeveer 10 uur na toediening van ‘n enkele orale dosis (200 mg). Tenofovir disoproksielfumaraat: Na die orale toediening van tenofovir neem dit 1,0 ± 0,4 uur om maksimum tenofovir serumkonsentrasies te bereik. Binding van tenofovir aan menslike plasmaproteïene in vitro is minder as 0,7 %. Dit is nie afhanklik van konsentrasie oor die reikwydte van 0,01 – 25 µg/ml nie. Mediane (reikwydte) orale biobeskikbaarheid van tenofovir onder vastende toestande is 25 % (Nie bereken [NB] – 45 %). Tenofovir het ‘n gemiddelde (± SD) C maks van 0,30 ± 0,09 μg/ml en gemiddelde (± SD) AOK van 2,29 ± 0,69 μg.hr/ml Na intraveneuse toediening van tenofovir word ongeveer 70 – 80 % van die dosis onveranderd in die uriene herwin. Eliminasie van tenofovir is via ‘n kombinasie van glomerulêre filtrasie en aktiewe tubulêre sekresie. Tenofovir het ‘n terminale eliminasie halflewe van ongeveer 17 uur na ‘n enkele orale dosis. Effek van voedsel op orale absorpsie: Die kombinasie tablet kan met of sonder voedsel geneem word. Die tyd tot tenofovir C maks word met nagenoeg 0,75 uur vertraag na toediening van die kombinasie tablet met ‘n hoë-vet maaltyd of ‘n ligte maaltyd. Vergeleke met toediening onder vastende toestande het toediening met ‘n hoë-vet of ligte maaltyd tot gemiddelde toenames in tenofovir AOK en C maks van onderskeidelik ongeveer 35 % en 15 % gelei. In vorige veiligheids- en effektiwiteitstudies is tenofovir onder gevoede toestande toegedien. Emtrisitabien sistemiese blootstellings (AOK en C maks ) het onveranderd gebly wanneer die kombinasie tablet met óf ‘n hoë-vet óf ligte maaltyd geneem is. Efavirens: Absorpsie: Piek efavirens plasmakonsentrasies van 1,6 – 9,1 μM word teen 5 uur na toediening van enkel orale dosisse van 100 mg tot 1600 mg aan ongeïnfekteerde individue bereik. Alhoewel dosisverwante toenames in C maks en AOK gesien word vir dosisse tot 1600 mg, is hierdie toenames minder as proporsioneel, wat aandui dat absorpsie met hoër dosisse minder is. Ewewigsplasmakonsentrasies word binne 6 – 7 dae bereik. Verspreiding: Efavirens is hoogs aan plasmaproteïene gebonde (ongeveer 99,5 – 99,75 %) –hoofsaaklik aan albumien. Serebrospinale vogkonsentrasies wissel vanaf 0,26 tot 1,19 % (gemiddeld 0,69 %) van die ooreenstemmende plasmakonsentrasies in MIV-1 geïnfekteerde individue wie 200 tot 600 mg efavirens een maal daagliks vir ten minste een maand ontvang het. Hierdie vlakke is ongeveer drie maal hoër as die nie-proteïengebonde (vrye) fraksie van efavirens in plasma. Metabolisme: Efavirens word hoofsaaklik deur die sitochroom P450 sisteem tot gehidroksileerde metaboliete gemetaboliseer. Hierdie gehidroksileerde metaboliete ondergaan hierna glukuronidasie. Die metaboliete is nie aktief teen MIV-1 nie. CYP3A4 en CYP2B6 is die hoof iso-ensieme betrokke by efavirens metabolisme. Efavirens, deur induksie van P450 ensieme, induseer sy eie metabolisme. Eliminasie: Efavirens het ‘n lang terminale halflewe van onderskeidelik 52 – 76 en 40 – 55 uur na enkel- en veelvuldige dosisse. Na toediening van ‘n radiogemerkte dosis, word 14 – 34 % van efavirens in die uriene herwin en 16 – 61 % in die feses, hoofsaaklik in die vorm van metaboliete. Spesiale bevolkings: Geslag: Emtrisitabien en tenofovir farmakokinetiese eienskappe is soortgelyk in manlike en vroulike pasiënte. Farmakokinetiese eienskappe van efavirens in pasiënte blyk om soortgelyk in mans en vrouens te wees. Pediatriese en geriatriese pasiënte: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: Emtrisitabien en tenofovir farmakokinetika is nie in kinders < 18 jaar of in bejaardes (> 65 jaar) bestudeer nie (sien "Spesiale Voorsorgmaatreëls"). Efavirens: Farmakokinetika van efavirens is nie bestudeer in individue 65 jaar en ouer om vas te stel of hulle verskillend reageer nie. Die farmakokinetiese eienskappe van efavirens in pediatriese pasiënte is soortgelyk aan dié in volwassenes. Pasiënte met ingekorte nierfunksie: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: Die farmakokinetiese eienskappe van emtrisitabien en tenofovir is gewysig in pasiënte met ingekorte nierfunksie (sien "WAARSKUWINGS"). Die C maks en AOK 0-∞ van emtrisitabien en tenofovir is vermeerder in pasiënte met kreatinienopruiming van < 50 ml/min. Die dosisinterval vir die kombinasie moet aangepas word in pasiënte met kreatinienopruiming van 30 – 49 ml/min. Aangesien dit nie met ‘n vaste dosis kombinasie moontlik is nie, moet so ‘n kombinasie nie aan pasiënte met kreatinienopruiming < 50 ml/min en aan pasiënte met eindstadium niersiekte wat dialise benodig, toegedien word nie (sien "KONTRA-INDIKASIES", "WAARSKUWINGS" en "DOSIS EN GEBRUIKSAANWYSINGS"). Efavirens: Die farmakokinetiese eienskappe van efavirens is nie in pasiënte met nierontoereikendheid bestudeer nie. Aangesien minder as 1 % van efavirens egter onveranderd in die uriene uitgeskei word, behoort die impak van ingekorte nierfunksie op eliminasie van efavirens minimaal te wees. Pasiënte met lewerinkorting: Emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat: Die farmakokinetiese eienskappe van tenofovir na ‘n 300 mg dosis tenofovir disoproksielfumaraat is geëvalueer in nie-MIV geïnfekteerde individue met matige tot erge inkorting van lewerfunksie. Tenofovir farmakokinetika is nie wesenlik anders in pasiënte met lewerinkorting in vergelyking met normale pasiënte nie. Farmakokinetiese eienskappe van die kombinasie tablet of emtrisitabien is nie geëvalueer in pasiënte met ingekorte lewerfunksie nie. Aangesien emtrisitabien nie tot ‘n betekenisvolle mate deur lewerensieme gemetaboliseer word nie, behoort die impak van lewerinkorting beperk te wees. Efavirens: Die farmakokinetika van efavirens is nog nie voldoende in pasiënte met lewerinkorting bestudeer nie. INDIKASIES: TRENVIR is aangedui vir die behandeling van MIV-1 infeksie in volwassenes. KONTRA-INDIKASIES: TRENVIR is teenaangedui in pasiënte: • Wie vantevore hipersensitiwiteit vir emtrisitabien, tenofovir, efavirens of enige van die ander komponente van die produk getoon het. • Met matige tot erge inkorting van nierfunksie (kreatinienopruiming < 50 ml/min) (sien "WAARSKUWINGS" en "DOSIS EN GEBRUIKSAANWYSINGS"). • Wie swanger is of borsvoed (sien "SWANGERSKAP EN LAKTASIE"). • Wie gesamentlik behandeling met astemisool, sisapried, midasolam, triasolam of ergotderivate ontvang, aangesien kompetisie vir CYP3A4 deur die efavirens in TRENVIR tot inhibisie van die metabolisme van hierdie middels mag lei en dit mag potensieel ernstige en/of lewensdreigende newe-effekte tot gevolg hê (bv. kardiale disritmieë, verlengde sedasie of respiratoriese onderdrukking). • Jonger as 18 jaar vanweë gebrek aan data oor veiligheid en effektiwiteit. • Met erge lewerinkorting. • Wie gesamentlik vorikonasool neem, aangesien efavirens vorikonasool plasmakonsentrasies betekenisvol verminder, terwyl vorikonasool efavirens plasmakonsentrasies betekenisvol vermeerder. Aangesien TRENVIR ‘n vaste dosis kombinasie produk is, kan die dosis van efavirens nie verander word nie; dus moet vorikonasool en TRENVIR nie gesamentlik toegedien word nie. • Wie gesamentlik enige ander medisinale produkte neem wat enige van die komponente (efavirens, emtrisitabien of tenofovir) bevat of wie gesamentlik ander sitidien analoë, soos lamivudien, en adefovir dipivoksiel neem. WAARSKUWINGS: LET WEL: Vind uit oor middels wat NIE saam met TRENVIR geneem moet word nie (sien "KONTRA-INDIKASIES", "INTERAKSIES" en "NEWE-EFFEKTE EN SPESIALE VOORSORGMAATREËLS"). Ernstige senusisteem en psigiatriese simptome is met efavirens, een van die aktiewe bestanddele in TRENVIR, gemeld. Melksuurasidose / Erge hepatomegalie met steatose: Melksuurasidose en erge hepatomegalie met steatose, wat in sommige gevalle noodlottig was, is met die toediening van nukleosied analoë, soos bevat in TRENVIR, alleen of in kombinasie met ander antiretrovirale middels gemeld. Meeste van hierdie gevalle het in vroue voorgekom. Moontlike risikofaktore sluit obesiteit en verlengde nukleosied blootstelling in. Uiterse omsigtigheid is nodig wanneer TRENVIR toegedien word aan enige pasiënt met bekende risikofaktore vir lewersiekte; tog is sodanige komplikasies ook gemeld in pasiënte sonder enige bekende risikofaktore. Staak behandeling met TRENVIR in enige pasiënt wie kliniese of laboratorium bevindings aanduidend van melksuurasidose of uitgesproke hepatotoksisiteit ontwikkel (wat vergroting van die lewer en steatose selfs in die afwesigheid van opvallende verhogings in transaminases) mag insluit. Pasiënte met hepatitis B en MIV gesamentlike infeksie: Dit word aanbeveel dat alle MIV-positiewe pasiënte getoets word vir die teenwoordigheid van hepatitis B virus (HBV) voor die aanvang van behandeling met antiretrovirale middels. TRENVIR is nie aangedui vir die behandeling van chroniese HBV infeksie nie. Die veiligheid en effektiwiteit van TRENVIR is nog nie bevestig in pasiënte met HBV en MIV gesamentlike infeksie nie. Na staking van behandeling met emtrisitabien (200 mg) en tenofovir disoproksielfumaraat was daar melding gemaak van erge akute opflikkerings van hepatitis B. Pasiënte met HBV en MIV gesamentlike infeksie wie behandeling met TRENVIR staak, benodig noukeurige monitering van hulle lewerfunksie vir ten minste verskeie maande; dit behoort beide kliniese en laboratorium opvolg in te sluit. Toepaslike inisiëring van anti-hepatitis B terapie mag nodig wees. Renale inkorting: Eliminasie van emtrisitabien en tenofovir, twee van die aktiewe substanse in TRENVIR, is hoofsaaklik via die niere. In alle pasiënte met kreatinienopruiming van 30 – 49 ml/min moet die doseringsinterval aangepas word. Aangesien dit nie met ‘n vaste dosis kombinasie moontlik is nie, moet TRENVIR nie aan pasiënte met kreatinienopruiming < 50 ml/min of pasiënte wie hemodialise benodig, toegedien word nie (sien "DOSIS EN GEBRUIKSAANWYSINGS"). Inkorting van nierfunksie, insluitende gevalle van akute nierversaking en Fanconi se sindroom (renale tubulêre skade met erge hipofosfatemie) is in assosiasie met die gebruik van tenofovir gemeld (sien "Newe-Effekte"). Meeste van hierdie gevalle het in pasiënte met onderliggende sistemiese of niersiekte ontwikkel, of in pasiënte wie nefrotoksiese middels ontvang het. Sommige van hierdie komplikasies het egter ontwikkel in pasiënte sonder enige identifiseerbare risikofaktore. Die gebruik van TRENVIR moet vermy word in pasiënte wie gesamentlik ‘n nefrotoksiese middel neem of onlangs geneem het. Versigtige monitering vir veranderinge in serumkreatinien en -fosfor is nodig in pasiënte met ‘n risiko vir, of met ‘n geskiedenis van, nierdisfunksie asook in pasiënte wie gepaardgaande nefrotoksiese middels ontvang. INTERAKSIES: Algemene interaksies: Geen interaksiestudies is met TRENVIR tablette uitgevoer nie. Aangesien TRENVIR efavirens, emtrisitabien en tenofovir bevat, mag enige interaksies wat met hierdie middels individueel geïdentifiseer is, met TRENVIR voorkom. Interaksiestudies met hierdie middels is slegs in volwassenes gedoen. As ‘n vaste kombinasie moet TRENVIR nie saam met ander medisinale produkte wat enige van die bestanddele (efavirens, emtrisitabien of tenofovir) bevat, toegedien word nie en ook nie saam met ander sitidien analoë, soos lamivudien, en adefovir dipivoksiel nie (sien "KONTRA-INDIKASIES"). TRENVIR moenie saam met terfenadien, astemisool, sisapried, midasolam, triasolam, pimosied, bepridil, of ergotderivate toegedien word nie, aangesien inhibisie van hierdie middels se metabolisme erge, lewensdreigende gevolge mag hê (sien "KONTRA-INDIKASIES"). Die farmakokinetiese eienskappe van emtrisitabien en tenofovir by ewewigsvlak het onveranderd gebly toe emtrisitabien en tenofovir disoproksielfumaraat gesamentlik toegedien is versus elke middel afsonderlik gegee. Geen klinies betekenisvolle interaksies is tussen emtrisitabien en tenofovir waargeneem nie. Gesamentlike toediening van tenofovir disoproksielfumaraat 300 mg een maal per dag vir 7 dae met emtrisitabien 200 mg een maal daagliks vir 7 dae het geen veranderinge in die C maks of AOK van emtrisitabien tot gevolg gehad nie. Daarteenoor het die C min van emtrisitabien met 20 % [90 % vertrouensinterval (VI) +12 % tot +29 %] vermeerder. Die C maks , AOK en C min van tenofovir was onveranderd. In vitro en kliniese farmakokinetiese middelinteraksiestudies het gevind dat die potensiaal vir CYP450 bemiddelde interaksies tussen emtrisitabien en tenofovir, twee van die aktiewe komponente van TRENVIR, met ander middels gering is. Die niere is primêr verantwoordelik vir die uitskeiding van emtrisitabien en tenofovir deur ‘n kombinasie van glomerulêre filtrasie en aktiewe tubulêre sekresie. Alhoewel geen middelinteraksies vanweë kompetisie vir renale uitskeiding waargeneem is nie, is dit moontlik dat wanneer TRENVIR saam met middels toegedien word wat deur aktiewe tubulêre sekresie geëlimineer word, die konsentrasies van emtrisitabien, tenofovir en/of die gepaardgaande middel mag toeneem. Middels wat nierfunksie belemmer, mag emtrisitabien en/of tenofovir konsentrasies verhoog. Die efavirens in TRENVIR induseer CYP3A4. Ander samestellings wat substrate van CYP3A4 is, mag verlaagde plasmakonsentrasies toon wanneer dit saam met TRENVIR toegedien word. Geen klinies beduidende middelinteraksies is vir tenofovir disoproksielfumaraat en efavirens getoon nie. Gesamentlike toediening van efavirens 600 mg een maal per dag vir 14 dae met tenofovir 300 mg een maal per dag het nie enige veranderinge in die C maks , C min of AOK van óf efavirens óf tenofovir veroorsaak nie. Abakavir: Geen klinies beduidende middelinteraksies is tussen tenofovir disoproksielfumaraat, een van die aktiewe komponente van TRENVIR, en abakavir waargeneem nie. Gesamentlike toediening van ‘n enkel dosis abakavir 300 mg met tenofovir 300 mg het geen veranderinge in die C maks of AOK van tenofovir veroorsaak nie. Die C maks van abakavir het egter met 12 % (90 % VI -1 % tot +26 %) toegeneem terwyl die AOK onveranderd gebly het. Adefovir dipivoksiel: Geen klinies beduidende middelinteraksies is tussen tenofovir disoproksielfumaraat, een van die aktiewe komponente van TRENVIR, en adefovir dipivoksiel waargeneem nie. Gepaardgaande toediening van ‘n enkel dosis van adefovir dipivoksiel 10 mg met tenofovir 300 mg het nie tot enige veranderinge in die C maks , C min of AOK van tenofovir of in die C maks of AOK van adefovir dipivoksiel gelei nie. TRENVIR moet egter vanweë die verhoogde risiko vir nefrotoksisiteit nie saam met adefovir dipivoksiel toegedien word nie. Amprenavir: Gepaardgaande toediening van amprenavir/ritonavir en TRENVIR word nie aanbeveel nie, aangesien efavirens die C maks , C min en AOK van amprenavir met 40 % verminder. Atasanavir: Gesamentlike toediening van atasanavir 400 mg een maal daagliks vir 14 dae met tenofovir 300 mg een maal per dag het tot ‘n toename van 14 % (90 % VI +8 % tot +20 %) in tenofovir C maks , van 24 % (+21 % tot +28 %) in tenofovir AOK en van 22 % (+15 % tot +30 %) in tenofovir C min gelei. Ooreenstemmende parameters vir atasanavir het ‘n afname van 21 % (-27 % tot -14 %) in C maks , van 25 % (-30 % tot -19 %) in AOK en van 40 % (-48 % tot -32 %) in C min getoon. In MIV-geïnfekteerde pasiënte het toevoeging van tenofovir disoproksielfumaraat tot atasanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg tot AOK-en C min -waardes van atasanavir gelei wat 2,3- tot 4-voudig hoër was as die onderskeie waardes waargeneem vir atasanavir 400 mg wanneer alleen toegedien. Gesamentlike toediening van atasanavir/ritonavir met tenofovir het tot verhoogde blootstelling aan tenofovir gelei. Hoër tenofovir konsentrasies kan tenofovir-geassosieerde newe-effekte, insluitende renale afwykings, vererger. Gesamentlike toediening van efavirens met atasanavir in kombinasie met lae-dosis ritonavir het tot beduidende afnames in atasanavir blootstelling gelei vanweë CYP3A4 induksie. Dit het dosisaanpassing van atasanavir genoodsaak. Gesamentlike toediening van efavirens en atasanavir in kombinasie met ritonavir mag tot verhoogde efavirens blootstelling lei wat die verdraagsaamheidsprofiel van efavirens mag verswak. Data om ’n dosisaanbeveling vir atasanavir/ritonavir in kombinasie met TRENVIR te maak is nie voldoende nie. Derhalwe kan gesamentlike toediening van atasanavir/ritonavir en TRENVIR nie aanbeveel word nie. Kalsiumkanaalblokkers: Wanneer efavirens saam met ’n kalsiumkanaalblokker wat ’n substraat van die CYP3A4 ensiem is gegee word, is daar ’n moontlikheid dat die plasmakonsentrasie van die kalsiumkanaalblokker verminder mag word. Dosisaanpassings van diltiasem en ander kalsiumkanaalblokkers (soos verapamil, felodipien, nifedipien en nikardipien) wanneer saam met TRENVIR toegedien, moet deur kliniese respons gelei word. Kannabinoïede toetsinteraksie: Efavirens bind nie aan kannabinoïede reseptore nie. Vals-positiewe uriene kannabinoïede toetsresultate is verkry in ongeïnfekteerde vrywilligers wie efavirens geneem het en is dus moontlik met TRENVIR toediening. Vals-positiewe toetsresultate te wyte aan efavirens is slegs met die CEDIA DAU Multi-Level THC ontleding, wat vir sifting gebruik word, waargeneem en nie met ander getoetsde kannabinoïed ontledings nie – dit sluit toetse vir bevestiging van positiewe resultate in. Karbamasepien: Gesamentlike toediening van karbamasepien met efavirens het die AOK, C maks en C min van karbamasepien met onderskeidelik 27 % (90 % VI -20 % tot -33 %), 20 % (-15 % tot -24 %), en 35 % (-24 % tot -44 %) laat afneem vanweë CYP3A4 induksie. Ooreenstemmende afnames in efavirens AOK, C maks en C min (vanweë CYP3A4 en CYP2B6 induksie) was onderskeidelik 36 % (-32 % tot -40 %), 21 % (-15 % tot -26 %), en 47 % (-41 % tot -53 %). Geen dosisaanbeveling kan vir die gebruik van TRENVIR saam met karbamasepien gemaak word nie. ’n Alternatiewe antikonvulsant moet oorweeg word. Karbamasepien vlakke moet periodiek gemonitor word. Klaritromisien: Gesamentlike toediening van 400 mg efavirens een maal daagliks met klaritromisien toegedien as 500 mg elke 12 uur vir sewe dae het getoon dat efavirens die farmakokinetika van klaritromisien betekenisvol verander. Die AOK en C maks van klaritromisien het met onderskeidelik 39 % en 26 % verminder, terwyl die AOK en C maks van die aktiewe klaritromisien hidroksimetaboliet met onderskeidelik 34 % en 49 % vermeerder het tydens gesamentlike toediening met efavirens. Die kliniese belang van hierdie veranderinge in klaritromisien plasmavlakke is nie bekend nie. Ses-en-veertig (46) persent van ongeïnfekteerde vrywilligers wie efavirens en klaritromisien geneem het, het ’n uitslag ontwikkel. Geen dosisaanpassing word vir efavirens aanbeveel wanneer dit saam met klaritromisien gegee word nie; alternatiewe vir klaritromisien moet egter oorweeg word. Ander antibiotika wat aan die makrolied klas behoort, soos eritromisien, is nie in kombinasie met TRENVIR bestudeer nie. Didanosien: Gepaardgaande toediening van ‘n eenmalige dosis van enteriesbedekte didanosien 400 mg met tenofovir 300 mg het nie enige veranderinge in die C maks , C min of AOK van tenofovir veroorsaak nie. Dieselfde is waar vir die kombinasie van gebufferde didanosien 250 of 400 mg een maal daagliks vir 7 dae met tenofovir 300 mg een maal per dag. Wanneer toegedien saam met veelvuldige dosisse van tenofovir, het die C maks en AOK van didanosien 400 mg betekenisvol toegeneem. Die meganisme vir hierdie interaksie is nog nie geïdentifiseer nie. Gesamentlike toediening van didanosien 250 mg enteriesbedekte kapsules met tenofovir het sistemiese blootstelling soortgelyk aan dié verkry met die 400 mg enteriesbedekte kapsules alleen onder vastende toestande tot gevolg gehad. Vir ‘n volledige opsomming van die veranderinge in farmakokinetiese parameters van didanosien, sien asseblief die onderstaande tabel. Tabel 1: Middelinteraksies: Farmakokinetiese parameters van didanosien in die teenwoordigheid van tenofovir soos bevat in TRENVIR. Didanosien dosis (mg) / Tenofovir wyse van % Verskil (90 % VI) vs. didanosien 400 mg alleen, Wyse van toediening 1 toediening 1 N vastend 2 Cmaks AOK Gebufferde tablette 400 een maal per dag 3 Vastend 1 uur voor 14 ↑28 ↑44 X 7 dae didanosien (↑11 - ↑48) (↑31 - ↑59) s e l u s p a k e t k e d e b s e i r e t n E 400 eenmalig, Met voedsel, 2 uur na 26 ↑48 ↑48 vastend didanosien (↑25 - ↑76) (↑31 - ↑67) 400 eenmalig, met Gelyktydig met 26 ↑64 ↑60 voedsel didanosien (↑41 - ↑89) (↑44 - ↑79) 250 eenmalig, Met voedsel, 2 uur na 28 ↓10 vastend didanosien (↓22 - ↑3) ↔ 250 eenmalig, Gelyktydig met 28 ↔ ↑14 vastend didanosien (0 - ↑31) 250 eenmalig, met Gelyktydig met 28 ↓29 ↓11 voedsel didanosien (↓39 - ↓18) (↓23 - ↑2) . d y t l a a m e t g i l n ‘ t e m s a w l e s d e o v t e m g n i n e i d e o T . 1 2. ↑ = toename; ↓ = afname; ↔ = geen verskil. . t e h g n a v t n o g m 0 5 2 I d d t a w t e h g e e w e g g k 0 6 < t a w n i e u d i v i d n i 4 t i u l S . 3 Gesamentlike toediening van tenofovir disoproksielfumaraat en didanosien lei tot ’n 40 % tot 60 % toename in sistemiese blootstelling aan didanosien wat die risiko vir didanosien-verwante newe-effekte mag verhoog. Gevalle van pankreatitis en melksuurasidose, soms noodlottig, is gemeld. Gesamentlike toediening van tenofovir disoproksielfumaraat en didanosien teen ’n dosis van 400 mg daagliks is met ’n betekenisvolle afname in CD4 seltellings geassosieer, moontlik weens ’n intrasellulêre interaksie wat gefosforileerde (d.i. aktiewe) didanosien laat toeneem. ’n Verminderde dosis van 250 mg didanosien toegedien saam met tenofovir disoproksielfumaraat is met hoë insidensies van virologiese mislukking binne verskeie getoetsde kombinasies geassosieer. Gesamentlike toediening van TRENVIR en didanosien word nie aanbeveel nie. Famsiklovir: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen emtrisitabien, een van die aktiewe komponente van TRENVIR, en famsiklovir waargeneem nie. Gesamentlike toediening van ’n enkel dosis van famsiklovir 500 mg met ’n enkel dosis van emtrisitabien 200 mg het nie die C maks of AOK van emtrisitabien of famsiklovir verander nie. HMG Ko-A reduktase-inhibeerders: Gesamentlike toediening van efavirens met HMG Ko-A reduktase-inhibeerders, soos atorvastatien en pravastatien, lei tot dalings in die AOK en C maks van die HMG Ko-A reduktase-inhibeerders en hulle aktiewe metaboliete. Cholesterolvlakke moet periodiek gemonitor word wanneer atorvastatien, pravastatien of simvastatien saam met TRENVIR gegee word. Aanpassings in die dosis van die statien mag nodig wees. Immuunonderdrukkers: Gesamentlike toediening van takrolimus met emtrisitabien of tenofovir disoproksielfumaraat het nie enige veranderinge in die AOK, C maks of C min van takrolimus, emtrisitabien of tenofovir disoproksielfumaraat tot gevolg gehad nie. Alhoewel die interaksie tussen efavirens en takrolimus nie bestudeer is nie, kan verminderde blootstelling aan takrolimus verwag word vanweë induksie van CYP3A4. Dit word nie verwag dat takrolimus blootstelling aan efavirens sal beïnvloed nie. Takrolimus dosisaanpassings mag nodig wees. Sorgvuldige monitering van takrolimus konsentrasies word vir ten minste twee weke (totdat stabiele konsentrasies bereik word) aanbeveel wanneer behandeling met TRENVIR begin of gestaak word. Indinavir: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die emtrisitabien in TRENVIR en indinavir waargeneem nie. Gesamentlike toediening van ‘n enkel dosis van indinavir 800 mg met ’n enkel dosis van emtrisitabien 200 mg het nie die C maks of AOK van emtrisitabien of indinavir verander nie. Soortgelyk is daar geen klinies betekenisvolle middelinteraksies tussen tenofovir disoproksielfumaraat, een van die aktiewe komponente van TRENVIR, en indinavir waargeneem nie. Daar was ’n 14 % toename (90 % VI -3 % tot +33 %) in die C maks van tenofovir toe indinavir 800 mg drie keer per dag vir 7 dae saam met tenofovir 300 mg een maal per dag toegedien is. Die C min en AOK van tenofovir het onveranderd gebly en so ook die C min en AOK van indinavir. Indinavir C maks het met 11 % (-30 % tot +12 %) afgeneem. Wanneer indinavir (800 mg elke 8 uur) saam met efavirens (200 mg elke 24 uur) toegedien is, het indinavir se AOK en C trog met onderskeidelik ongeveer 31 % en 16 % vanweë ensieminduksie afgeneem. Daar is nie voldoende data om ’n doseringsaanbeveling vir indinavir te maak wanneer dit saam met TRENVIR gedoseer word nie. Alhoewel die kliniese belang van verlaagde indinavir konsentrasies nie vasgestel is nie, moet die omvang van die waargeneemde farmakokinetiese interaksie in ag geneem word wanneer ’n behandelingsregimen gekies word wat beide efavirens, ’n komponent van TRENVIR, en indinavir bevat. Itrakonasool: Gesamentlike toediening van itrakonasool en efavirens het tot verlaagde itrakonasool AOK, C maks en C min gelei vanweë CYP3A4 induksie. Geen dosisaanbevelings kan vir die gebruik van TRENVIR in kombinasie met itrakonasool gemaak word nie. ’n Alternatiewe antiswammiddel moet oorweeg word. Interaksiestudies met TRENVIR en ketokonasool is nie gedoen nie. Efavirens het die potensiaal om plasmakonsentrasies van ketokonasool te verminder. Lamivudien: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die tenofovir disoproksielfumaraat in TRENVIR en lamivudien waargeneem nie. Gepaardgaande toediening van lamivudien 150 mg twee maal per dag vir 7 dae met tenofovir 300 mg een maal per dag het nie enige veranderinge in die C maks , C min of AOK van tenofovir tot gevolg gehad nie. Terwyl die C min en AOK van lamivudien onveranderd gebly het, het die C maks met 24 % (90 % VI -34 % tot -12 %) afgeneem. Vanweë ooreenkomste met emtrisitabien, moet TRENVIR egter nie saam met ander sitidien analoë, soos lamivudien, toegedien word nie. Lopinavir/Ritonavir: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen tenofovir disoproksielfumaraat, een van die aktiewe komponente van TRENVIR, en lopinavir/ritonavir waargeneem nie. Gesamentlike toediening van ‘n kombinasie van lopinavir 400 mg en ritonavir 100 mg twee maal per dag vir 14 dae met tenofovir 300 mg een maal per dag het gelei tot ‘n toename van 32 % (90 % VI +26 % tot + 38%) in tenofovir AOK en van 29 % (+23 % tot +66 %) in tenofovir C min , terwyl tenofovir C maks onveranderd gebly het. Daar was geen veranderinge in die C maks , C min of AOK van lopinavir en ritonavir nie. Hoër tenofovir konsentrasies kan tenofovir-geassosieerde newe-effekte, veral renale afwykings, vererger. Toe efavirens 600 mg (toegedien een maal daagliks met slapenstyd) en ritonavir 500 mg (toegedien elke 12 uur) in ongeïnfekteerde vrywilligers bestudeer is, het hulle die kombinasie nie goed verdra nie. Hierdie kombinasie was met ’n hoër frekwensie van nadelige kliniese gevolge (byvoorbeeld duiseligheid, naarheid, parestesie en verhoogde lewerensieme) geassosieer. Lewerensieme moet gemonitor word wanneer efavirens in kombinasie met ritonavir gebruik word. Gepaardgaande toediening van lopinavir/ritonavir met efavirens het ’n beduidende afname in lopinavir blootstelling tot gevolg wat ‘n dosisaanpassing van lopinavir/ritonavir noodsaak. Onvoldoende data is beskikbaar om ’n doseringsaanbeveling vir lopinavir/ritonavir in kombinasie met TRENVIR te maak. Gesamentlike toediening van lopinavir/ritonavir met TRENVIR word nie aanbeveel nie. Metadoon: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die tenofovir disoproksielfumaraat in TRENVIR en metadoon geïdentifiseer nie. Tenofovir farmakokinetiese eienskappe by ewewigsvlak was soortgelyk na veelvuldige dosering aan MIV-negatiewe individue wie chroniese metadoon instandhoudingsterapie ontvang het as aan dié vantevore waargeneem. Dit dui op ’n gebrek aan klinies betekenisvolle middelinteraksies tussen metadoon en die tenofovir in TRENVIR. Spesifiek, wanneer metadoon 40 – 110 mg een maal per dag vir 14 dae saam met tenofovir 300 mg een maal per dag toegedien is, was R-(aktiewe), S- en totale metadoon blootstelling dieselfde hetsy alleen of saam met tenofovir toegedien. Individuele pasiënte was instandgehou op hulle stabiele metadoon dosis. Daar was geen melding van farmakodinamiese veranderinge, soos opiaattoksisiteit of onttrekkingstekens of –simptome, nie. Daarteenoor het gesamentlike toediening van efavirens en metadoon in MIV-geïnfekteerde IV dwelmgebruikers tot verlaagde plasmakonsentrasies van metadoon en tekens van opiaatonttrekking gelei. Onttrekkingsimptome is verlig deur die metadoon dosis met ‘n gemiddelde van 22 % te verhoog. Pasiënte moet vir onttrekkingstekens gemonitor word en hulle metadoon dosis moet verhoog word soos benodig om onttrekkingsimptome te verlig. Orale voorbehoedmiddels: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die tenofovir disoproksielfumaraat in TRENVIR en orale voorbehoedmiddels waargeneem nie. Tenofovir farmakokinetiese eienskappe by ewewigsvlak was soortgelyk na veelvuldige dosering aan MIV-negatiewe individue wie orale voorbehoedmiddels ontvang het as aan dié vantevore waargeneem. Dit dui op ’n gebrek aan klinies betekenisvolle middelinteraksies tussen hierdie middels en die tenofovir in TRENVIR. In terme van moontlike interaksies met efavirens, is slegs die etinielestradiol komponent van orale voorbehoedmiddels bestudeer. Na veelvuldige dosering met efavirens, was die AOK van etinielestradiol na ’n enkele dosis verhoog (37 %). Die C maks van etinielestradiol was nie betekenisvol anders nie. Die kliniese belang van hierdie veranderinge is nie duidelik nie. ‘n Enkele dosis etinielestradiol blyk om geen effek op efavirens C maks of AOK te hê nie. Aangesien die potensiële interaksie tussen TRENVIR en orale voorbehoedmiddels nog nie volledig gekarakteriseer is nie, moet pasiënte van ‘n betroubare skansmetode van geboortebeperking addisioneel tot orale voorbehoedmiddels gebruik maak. Fenitoïen, fenobarbitaal en ander antikonvulsante: Efavirens mag potensieel die plasmavlakke van fenitoïen, fenobarbitaal en ander antikonvulsante wat substrate van CYP450 iso-ensieme is, verminder of vermeerder. Wanneer TRENVIR gesamentlik met ’n antikonvulsant wat ‘n substraat van CYP450 iso-ensieme is toegedien word, moet die konsentrasies van die antikonvulsant periodiek gemonitor word. TRENVIR en vigabatrien of gabapentien kan gesamentlik sonder dosisaanpassings gegee word. Klinies betekenisvolle interaksies word nie verwag nie, aangesien vigabatrien en gabapentien eksklusief onveranderd in die uriene uitgeskei word en derhalwe waarskynlik nie met efavirens vir dieselfde metaboliese ensieme en eliminasie roetes sal kompeteer nie. Ribavirien: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die tenofovir disoproksielfumaraat in TRENVIR en ribavirien aangetoon nie. Tenofovir farmakokinetiese eienskappe by ewewigsvlak was soortgelyk na veelvuldige dosering aan MIV-negatiewe individue wie enkele dosisse van ribavirien ontvang het as aan dié vantevore waargeneem. Dit dui op ’n gebrek aan klinies betekenisvolle middelinteraksies tussen ribavirien en die tenofovir in TRENVIR. Rifamisiene: Met gepaardgaande toediening aan ongeïnfekteerde vrywilligers verminder rifampisien efavirens AOK met 26 % en C maks met 20 %. Die efavirens dosis moet tot 800 mg/dag vermeerder word wanneer dit in kombinasie met rifampisien gebruik word. Derhalwe word ‘n bykomende 200 mg efavirens per dag benodig wanneer rifampisien saam met TRENVIR gedoseer word. Geen dosisaanpassing van rifampisien word aanbeveel wanneer dit saam met TRENVIR gegee word nie. Gesamentlike toediening van enkel dosisse van rifabutien 300 mg en efavirens 600 mg lei tot afnames van 38 % (90 % VI -28 % tot -36 %) in AOK, 32 % (-15 % tot -46 %) in C maks en 45 % (-31 % tot -56 %) in C min van rifabutien. Die AOK en C maks van efavirens het onveranderd gebly; daarteenoor het die C min met 12 % (-24 % tot -1 %) verminder. Die daaglikse dosis van rifabutien moet met 50 % vermeerder word wanneer dit saam met TRENVIR gegee word. Skenk oorweging aan verdubbeling van die rifabutien dosis in regimens waar rifabutien 2 tot 3 keer per week in kombinasie met TRENVIR gebruik word. Ritonavir: Efavirens word nie goed verdra wanneer dit saam met ritonavir 500 mg of 600 mg twee keer per dag gegee word nie (bv. duiseligheid, naarheid, parestesie en stygings in lewerensieme mag voorkom). Efavirens se AOK, C maks en C min het onderskeidelik met 21 % (+10 % tot +34 %), 14 % (+4 % tot +26 %) en 25 % (+7 % tot +46 %) toegeneem. Data rakende die toleransie vir efavirens saam met lae-dosis ritonavir (100 mg een of twee keer daagliks) is nie voldoende nie. Gepaardgaande toediening van ritonavir teen dosisse van 600 mg saam met TRENVIR word nie aanbeveel nie. Wanneer TRENVIR gebruik word in ‘n regimen wat lae-dosis ritonavir insluit, moet die moontlikheid dat die insidensie van efavirens-geassosieerde newe-effekte mag toeneem vanweë ‘n moontlike farmakodinamiese interaksie in gedagte gehou word. Sakwinavir: Wanneer sakwinavir (1200 mg toegedien 3 maal per dag, sagte gel kapsule formule) saam met efavirens toegedien is, was die sakwinavir AOK en C maks met onderskeidelik 62 % en 50 % verminder, terwyl efavirens se AOK, C maks en C min met onderskeidelik 12 %, 13 % en 14 % verminder was. Toediening van TRENVIR saam met sakwinavir as die enigste protease inhibeerder word nie aanbeveel nie. Data rakende die potensiële interaksies tussen efavirens en die kombinasie van sakwinavir en ritonavir is nie beskikbaar nie. Vanweë gebrekkige data is dit nie moontlik om ‘n dosisaanbeveling vir sakwinavir/ritonavir te maak wanneer dit saam met TRENVIR gedoseer word nie. Gesamentlike gebruik van sakwinavir/ritonavir en TRENVIR word derhalwe nie aanbeveel nie. Selektiewe serotonien heropname-inhibeerders (SSRIs): Wanneer sertralien in kombinasie met TRENVIR voorgeskryf word, moet dosisverhogings van sertralien deur kliniese respons gelei word, aangesien gepaardgaande toediening van sertralien 50 mg met efavirens 600 mg tot gemiddelde afnames in sertralien se AOK, C maks en C min van onderskeidelik 39 %, 29 % en 46 % gelei het. Gepaardgaande toediening van TRENVIR en paroksetien benodig nie dosisaanpassings nie. Gesamentlike toediening van efavirens en paroksetien het nie tot enige veranderinge in die AOK, C maks of C min van óf paroksetien óf efavirens gelei nie. Omdat fluoksetien ‘n soortgelyke metaboliese profiel as paroksetien het, dit is sterk CYP2D6 inhibitoriese effek, is dosisaanpassings nie nodig wanneer fluoksetien en TRENVIR gesamentlik gegee word nie. Vanweë die soortgelyke metaboliese profiel word ‘n soortgelyke gebrek aan interaksie met fluoksetien verwag. Stavudien: Geen klinies betekenisvolle middelinteraksies is tussen die emtrisitabien in TRENVIR en stavudien waargeneem nie. Gepaardgaande toediening van ‘n enkele dosis van stavudien 40 mg met ‘n enkele dosis van emtrisitabien 200 mg het nie die C maks of AOK van emtrisitabien of stavudien verander nie. St. John's wort (Hypericum perforatum): Pasiënte wie TRENVIR neem, moenie daarmee saam produkte gebruik wat St. John's wort (Hypericum perforatum) bevat nie, aangesien dit na verwagting plasmavlakke van efavirens sal verminder. Dit geskied as gevolg van induksie van CYP3A4 en mag tot verlies van terapeutiese effek en die ontwikkeling van weerstandigheid lei. Vorikonasool: Gesamentlike toediening van standaard dosisse van efavirens en vorikonasool is teenaangedui vanweë betekenisvolle toenames in die AOK en C maks van efavirens en betekenisvolle dalings in die AOK en C maks van vorikonasool. Aangesien TRENVIR ’n vaste dosis kombinasie produk is, kan die dosis van efavirens nie verander word nie; gevolglik moet vorikonasool en TRENVIR nie gesamentlik gegee word nie (sien "KONTRA-INDIKASIES" en "WAARSKUWINGS"). SWANGERSKAP EN LAKTASIE: Die gebruik van TRENVIR gedurende swangerskap word nie aanbeveel nie aangesien veiligheid en effektiwiteit nog nie vasgestel is nie (sien "KONTRA-INDIKASIES"). Skansmetodes van voorbehoeding moet altyd in kombinasie met ander geboortebeperkingsmaatreëls (bv. orale of ander hormonale voorbehoeding) gebruik word. Vrouens in hulle reproduktiewe jare moet swangerskapstoetse ondergaan voor behandeling met TRENVIR begin word (sien "KONTRA-INDIKASIES"). Borsvoedende moeders: MIV-geïnfekteerde moeders moenie hulle babas borsvoed nie. Dit is nie bekend of efavirens, emtrisitabien of tenofovir in menslike melk uitgeskei word nie. Vanweë die moontlike oordraging van MIV en die potensiaal vir ernstige ongewenste reaksies in suigelinge, moet moeders instruksies ontvang om nie te borsvoed as hulle TRENVIR gebruik nie. DOSIS EN GEBRUIKSAANWYSINGS: Behandeling moet deur ‘n geneesheer met ondervinding in die behandeling van MIV infeksie geïnisieer word. Volwassenes: Die aanbevole dosis van TRENVIR is een tablet oraal toegedien een maal per dag. Dit word aanbeveel dat TRENVIR heel met water gesluk word. TRENVIR moet op ’n leë maag geneem word, aangesien voedsel blootstelling aan efavirens mag vermeerder en dit ‘n toename in die frekwensie van newe-effekte tot gevolg mag hê. Om die toleransie vir efavirens in terme van senusisteem newe-effekte te verbeter, word dit aanbeveel dat TRENVIR met slapenstyd geneem word. Kinders en adolessente: TRENVIR word nie aanbeveel vir gebruik in kinders onder 18 jaar nie vanweë gebrek aan data rakende veiligheid en effektiwiteit (sien "KONTRA-INDIKASIES"). Bejaardes: Die aantal bejaarde pasiënte wie in kliniese proewe met die komponente van TRENVIR bestudeer is, was nie voldoende om te kon bepaal of hulle anders reageer as jonger pasiënte nie. Omsigtigheid is nodig wanneer TRENVIR aan bejaardes voorgeskryf word en dit moet in gedagte gehou word dat bejaarde pasiënte ‘n hoër frekwensie van inkorting van lewer- en nierfunksie het. Nierinkorting: TRENVIR word nie aanbeveel vir pasiënte met matige tot erge inkorting van nierfunksie nie (kreatinienopruiming < 50 ml/min). Pasiënte met matige tot erge nierinkorting benodig dosisinterval aanpassings van emtrisitabien en tenofovir wat nie met TRENVIR verkry kan word nie (sien "KONTRA-INDIKASIES" en "WAARSKUWINGS"). Lewerinkorting: Die farmakokinetiese eienskappe van TRENVIR is nie in pasiënte met lewerinkorting bestudeer nie. Pasiënte met geringe tot matige lewersiekte (Child-Pugh-Turcotte Graad A of B) mag die gewone aanbevole dosis van TRENVIR ontvang. Pasiënte benodig sorgvuldige monitering vir ongewenste reaksies as gevolg van efavirens, veral van die senusisteem. Wanneer behandeling met TRENVIR in pasiënte met MIV en HBV gesamentlike infeksie gestaak word, moet hierdie pasiënte sorgvuldig gemonitor word vir bewyse van opflikkering van hepatitis. Dit is belangrik om TRENVIR volgens ‘n gereelde doseringskedule te neem om te voorkom dat dosisse oorgeslaan word. Pasiënte moet ingelig word dat, indien hulle vergeet om TRENVIR te neem, moet hulle die oorgeslane dosis onmiddellik neem, tensy dit minder as 12 ure tot die volgende dag se dosis is. In so geval moet pasiënte ingelig word om die oorgeslane dosis weg te laat en om hulle volgende dosis op die gewone tyd te neem. Waar staking van behandeling met een van die komponente van TRENVIR aangedui is of waar dosisaanpassing benodig word, is afsonderlike preparate van efavirens, emtrisitabien en tenofovir beskikbaar. Verwys asseblief na die individuele voubiljette van hierdie middels. Wanneer behandeling met TRENVIR gestaak word, is dit belangrik om die lang halflewe van efavirens en die lang intrasellulêre halfleeftye van tenofovir en emtrisitabien in gedagte te hou. As gevolg van interpasiënt variansie in hierdie parameters en kommer oor die ontstaan van weerstandigheid, moet MIV behandelingsriglyne geraadpleeg word terwyl die rede vir die staking van behandeling ook in ag geneem moet word. NEWE-EFFEKTE EN SPESIALE VOORSORGMAATREËLS: Newe-Effekte: EMTRISITABIEN: Hematologiese en limfatiese sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Neutropenie, anemie. Metaboliese en voedingsafwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Melksuurasidose, gewoonlik vergesel van erge hepatomegalie en steatose, is geassosieer met die gebruik van nukleosied omgekeerde transkriptase inhibeerders. Hiperglisemie en hipertrigliseridemie. Neuropsigiatriese sisteem afwykings: Dikwels: Hoofpyn, astenie. Minder dikwels: Depressiewe steuring, duiseligheid, slaapstoornisse (abnormale drome, slaaploosheid), neuritis, parestesie en perifere neuropatie. Respiratoriese sisteem afwykings: Dikwels: Vermeerderde hoes, rinitis. Gastro-intestinale sisteem afwykings: Dikwels: Naarheid, diarree. Minder dikwels: Abdominale pyn, dispepsie en braking. Hepatobiliêre sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Verhoogde konsentrasies van lewerensieme en hiperbilirubinemie. Vel- en subkutane weefselafwykings: Minder dikwels: Uitslag (insluitende pruritus, makulopapulêre uitslag, urtikarieë, vesikobulleuse uitslag, pustulêre uitslag en allergiese reaksies) en verkleuring van die vel wat manifesteer as hiperpigmentasie op die palms en/of voetsole (gewoonlik gering). Muskuloskeletale sisteem afwykings: Minder dikwels: Artralgie, mialgie. Renale en urinêre sisteem afwykings: Dikwels: Verhoogde kreatienkinase. TENOFOVIR: Hematologiese en limfatiese sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Neutropenie, hematurie. Immuunsisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Allergiese reaksies. Metabolisme en voedingsafwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Melksuurasidose, gewoonlik vergesel van erge hepatomegalie en steatose; ook hipertrigliseridemie, hiperglisemie en hipofosfatemie. Neuropsigiatriese sisteem afwykings: Dikwels: . e i n e t s A Minder dikwels: Eetlusverlies. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Depressie, hoofpyn, duiseligheid, slaaploosheid, perifere neuropatie en angstigheid. Respiratoriese sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Borskaspyn, pneumonie, dispnee. Gastro-intestinale sisteem afwykings: Dikwels: Naarheid, braking, diarree. Minder dikwels: Verhoogde serumkonsentrasies van amilase, abdominale pyn en winderigheid. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Pankreatitis en dispepsie. Hepatobiliêre sisteem afwykings: Minder dikwels: Hepatotoksisiteit, insluitende melksuurasidose. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Verhoogde vlakke van lewerensieme en hepatitis. Vel- en subkutane weefselafwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Veluitslae (insluitende pruritus, makulopapulêre uitslag, urtikarieë, vesikobulleuse uitslag en pustulêre uitslag). Muskuloskeletale sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Artralgie, rugpyn en mialgie. Renale en urinêre sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Verhoogde vlakke van kreatienkinase, nefritis, nefrogene diabetes insipidus, nierinkorting, akute nierversaking en effekte op die renale proksimale tubules, insluitende Fanconi se sindroom en akute tubulêre nekrose. Algemene afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Koors, sweet en gewigsverlies. EFAVIRENS: Metaboliese en voedingsafwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Gewigstoename en gewigsverlies. Neuropsigiatriese sisteem afwykings: Dikwels: Duiseligheid, ingekorte konsentrasie, slaperigheid, slaaploosheid en hoofpyn. Minder dikwels: Abnormale drome, eetlusverlies en hipestesie. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Abnormale koördinasie, ataksie, konvulsies, parestesieë, neuropatie, tremore, verergerende depressie, agitasie, geheueverlies, angs, apatie, verhoogde aptyt, verwardheid, emosionele labiliteit, euforie, hallusinasies, swak koördinasie, impotensie, verminderde libido, verhoogde libido, neuralgie, perifere neuropatie, spraakafwyking en vertigo. Afwykings van die spesiale sintuie: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Abnormale visie, tinnitus en smaakstoornisse. Kardiovaskulêre sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Blosing, hartkloppings en tagikardie. Respiratories sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Asma, sinusitis, dispnee en boonste respiratoriese infeksies. Gastro-intestinale sisteem afwykings: Dikwels: Naarheid, braking en diarree. Minder dikwels: Dispepsie en abdominale pyn. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Gastritis, gastro-enteritis, gastro-esofageale refluks, hardlywigheid en wanabsorpsie. Hepatobiliêre sisteem afwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Hepatitis, stygings in lewerensieme en lewerversaking. Vel- en subkutane weefselafwykings: Dikwels: Uitslag, pruritus en vermeerderde sweet. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Aknee, haarverlies, ekseem, follikulitis, seborree, afskilfering van die vel, urtikarieë, eritema multiforme, naelafwykings, velverkleuring, Stevens-Johnson sindroom. Muskuloskeletale, been- en bindweefselafwykings: Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Artralgie, mialgie en miopatie. Algemene afwykings: Dikwels: Moegheid en pyn. Die volgende newe-effekte is gemeld en die frekwensies daarvan is onbekend: Alkoholintoleransie, allergiese reaksies, astenie, warmgloede, simptome soos dié van griep, malaise, pyn, sinkopie en herverspreiding/akkumulasie van liggaamsvet. Laboratoriumafwykings: Stygings in lewerensiemwaardes het voorgekom, veral in pasiënte met virale hepatitis. Verhoogde serumcholesterol en -trigliseried konsentrasies is gemeld. Lewerensieme: Stygings in AST en ALT tot meer as vyf keer die boonste grens van normaal is waargeneem in pasiënte wie met 600 mg efavirens behandel is. Stygings in GGT vlakke in pasiënte wie efavirens neem, mag ‘n weerspieëling van ensieminduksie nie geassosieer met lewertoksisiteit nie wees (sien "Spesiale Voorsorgmaatreëls"). Lipiede: Stygings in totale cholesterol van 10 tot 20 % was in sommige ongeïnfekteerde vrywilligers wie efavirens geneem het, gemerk. Stygings in nie-vastende totale cholesterol en HDL vlakke van onderskeidelik ongeveer 20 % en 25 % was gesien in pasiënte wie met efavirens + ZDV + 3TC behandel is en van onderskeidelik ongeveer 40 % en 35 % in pasiënte wie met efavirens + IDV behandel is. Die invloed van efavirens op trigliseried en LDL konsentrasies is nie volledig duidelik nie. Dit is nie bekend of hierdie bevindings van kliniese belang is nie (sien "Spesiale Voorsorgmaatreëls"). Spesiale Voorsorgmaatreëls: Middelinteraksies: LET WEL: Vind uit oor middels wat NIE saam met TRENVIR geneem moet word nie (sien "WAARSKUWINGS" en "INTERAKSIES). Aangesien die niere primêr vir die eliminasie van emtrisitabien en tenofovir verantwoordelik is, mag gesamentlike toediening van TRENVIR met middels wat nierfunksie verminder of kompeteer vir aktiewe tubulêre sekresie lei tot stygings in serumkonsentrasies van emtrisitabien, tenofovir en/of die ander middels wat renaal uitgeskei word. Voorbeelde van sodanige middels sluit onder andere adefovir dipivoksiel, sidofovir, asiklovir, valasiklovir, gansiklovir en valgansiklovir in. TRENVIR moenie saam met emtrisitabien, tenofovir of efavirens gegee word nie. Vanweë ooreenkomste tussen emtrisitabien en lamivudien, moet TRENVIR nie saam met ander middels wat lamivudien bevat, gegee word nie. Dit sluit lamivudien en sidovudien koformulering, lamivudien vir MIV, lamivudien vir HBV, abakavirsulfaat en lamivudien koformulering of abakavirsulfaat, lamivudien en sidovudien koformulering in. Effekte op been: Tenofovir: In ‘n 144-week kliniese studie was afnames vanaf basislyn in beenmineraaldigtheid (BMD) in die lumbale werwels en heup in beide behandelingsbene van die studie waargeneem. Teen week 144 was daar ‘n betekenisvolle groter gemiddelde persentasie afname vanaf basislyn in BMD in die lumbale werwels van deelnemers wie tenofovir + lamivudien + efavirens geneem het in vergelyking met deelnemers wie stavudien + lamivudien + efavirens geneem het. BMD veranderinge in die heup was soortgelyk in die twee behandelingsgroepe. In beide groepe het die grootste gedeelte van die afname in BMD in die eerste 24 tot 48 weke van die studie plaasgevind en hierdie afname is regdeur die studie (144 weke) gehandhaaf. Agt-en-twintig persent van pasiënte wie tenofovir ontvang het teenoor 21 % van stavudien-behandelde pasiënte het ‘n minimum van 5 % van BMD in die werwels of 7 % van BMD in die heup verloor. Frakture van kliniese belang (uitsluitende vingers en tone) is in 4 pasiënte wie tenofovir ontvang het en in 6 pasiënte wie stavudien geneem het, gemeld. Verder was daar betekenisvolle stygings in die vlakke van biochemiese merkers vir beenmetabolisme (serumbeenspesifieke alkaliese fosfatase, serumosteokalsien, serum C-telopeptied en urinêre N-telopeptied) in die tenofovir-groep vergeleke met die stavudien-groep wat verhoogde omset van been suggereer. Serumparatiroïedhormoon vlakke en 1,25 vitamien D vlakke was ook hoër in die groep van pasiënte wie tenofovir ontvang het. Met die uitsondering van beenspesifieke alkaliese fosfatase, het hierdie veranderinge waardes tot gevolg gehad wat binne die normale reikwydte gebly het. Hoe hierdie tenofovir-geassosieerde veranderinge in BMD en biochemiese merkers langtermyn beengesondheid en toekomstige fraktuur risiko gaan beïnvloed is nie bekend nie. MIV geïnfekteerde pasiënte met ‘n geskiedenis van patologiese beenfrakture of wie ‘n risiko vir osteopenie het, moet beenmonitering ondergaan. Alhoewel die invloed van kalsium- en vitamien D-aanvulling nie bestudeer is nie, mag sulke aanvullings alle pasiënte tot voordeel strek. Dit is noodsaaklik om toepaslike konsultasie in te win as beenabnormaliteite vermoed word. Herverspreiding van vet: Daar is melding gemaak van herverspreiding/akkumulasie van liggaamsvet insluitende sentrale obesiteit, dorsoservikale vetvergroting (buffelskof), perifere uittering, uittering van die gesig, borsvergroting en "cushingoïede voorkoms" in pasiënte wie met antiretrovirale middels, soos TRENVIR, behandel is. Die meganisme en langtermyn gevolge van hierdie verskynsels is nie tans bekend nie. Dit is ook nie bekend of antiretrovirale terapie oorsaaklik hiermee verband hou nie. Immuunheraktivering sindroom: Daar is melding gemaak van immuunheraktivering sindroom in pasiënte wie kombinasie antiretrovirale terapie ontvang het. Gedurende die aanvanklike fase van behandeling met kombinasie antiretrovirale middels mag ‘n anti-inflammatoriese respons tot sluimerende of residuele opportunistiese infeksies [soos Mycobacterium avium infeksie, sitomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonie (PCP), of tuberkulose] ontwikkel in pasiënte wie se immuunstelsels reageer op behandeling. Sodanige reaksies mag verdere evaluasie en behandeling noodsaak. Pediatriese gebruik: Die veiligheid en effektiwiteit van TRENVIR in kinders is nog nie vasgestel nie. Gebruik in bejaardes: Kliniese studies van vaste dosis kombinasies van emtrisitabien en tenofovir, soos in TRENVIR, het nie ‘n voldoende aantal individue ouer as 65 jaar ingesluit om te kon vasstel of hulle anders reageer as jonger persone nie. Omsigtigheid word oor die algemeen aanbeveel wanneer dosisse vir bejaarde pasiënte gekies word, inaggenome die groter frekwensie van ingekorte lewer-, nier- en kardiale funksie asook gepaardgaande siektetoestande en medisinale behandeling. Veluitslag: Milde-tot-matige uitslag, wat gewoonlik met volgehoue behandeling opklaar, is met die gebruik van efavirens waargeneem. Behandeling met toepaslike antihistamiene en/of kortikosteroïede mag simptome verlig en help om die uitslag vinniger te laat opklaar. Behandeling met TRENVIR moet gestaak word in pasiënte wie ‘n erge uitslag geassosieer met blase, afskilfering, slymvliesaantasting of koors ontwikkel. Profilakse met toepaslike antihistamiene voor aanvang van behandeling met TRENVIR in kinders kan oorweeg word. Senusisteem simptome: Senusisteem simptome is met die gebruik van efavirens gemeld (sien "Newe-Effekte"). Daarmee saam is ook melding gemaak van psigoseagtige reaksies, insluitende delusies en ontoepaslike gedrag (insluitende aggressiewe reaksies). Hierdie reaksies het hoofsaaklik in pasiënte met ‘n geskiedenis van geestesversteurings of middelmisbruik ontwikkel. Daar is ook ongereeld melding gemaak van erge akute depressie (insluitende selfmoordneigings of –pogings) in beide efavirens-behandelde en kontrole pasiënte, oorwegend in pasiënte met ‘n vorige geskiedenis van depressie. Pasiënte moet aangeraai word om hulle geneesheer onmiddellik te kontak as hulle hierdie simptome ontwikkel aangesien staking van behandeling met TRENVIR nodig mag wees. Lewerensieme: Monitering van lewerensieme word aanbeveel in pasiënte met bekende of vermoedelike geskiedenis van hepatitis B of C infeksie asook in pasiënte wie met ander middels geassosieer met lewertoksisiteit behandel word. Die voordeel van volgehoue behandeling met TRENVIR moet teen die onbekende risiko van betekenisvolle lewertoksisiteit opgeweeg word in pasiënte wie volgehoue stygings in serumtransaminases tot meer as 5 maal die boonste grens van die normale reikwydte openbaar (sien "Newe-Effekte"). Cholesterol: Monitering van cholesterol en trigliseried vlakke moet in pasiënte wie behandeling met TRENVIR ontvang, oorweeg word (sien "Newe-Effekte"). Opportunistiese infeksies: Pasiënte wie TRENVIR of enige ander antiretrovirale behandeling neem, mag voortgaan om opportunistiese infeksies en ander komplikasies van MIV infeksie te ontwikkel. Hulle moet gevolglik onder die waaksame kliniese oog van geneeshere met ondervinding in die behandeling van pasiënte met MIV geassosieerde siekte bly. Oordrag van MIV: Pasiënte moet geadviseer word dat daar geen bewyse is dat antiretrovirale behandeling, insluitende TRENVIR, die risiko vir oordrag van MIV na ander deur seksuele kontak of bloedkontaminasie voorkom nie. Pasiënte moet voortgaan om toepaslike voorkomende maatreëls te tref. Melksuurasidose: Melksuurasidose en erge hepatomegalie met steatose, wat in sommige gevalle noodlottig was, is met die gebruik van nukleosied analoë alleen of in kombinasie met ander antiretrovirale middels gemeld. Die meerderheid van gevalle was in vroue. Vetsug en verlengde nukleosied blootstelling mag risiko faktore wees. Omsigtigheid moet veral uitgeoefen word wanneer nukleosied analoë toegedien word aan enige pasiënt met bekende risikofaktore vir lewersiekte. Gevalle is egter gemeld in pasiënte met geen bekende risiko faktore nie. Behandeling met TRENVIR moet gestaak word in enige pasiënt wie kliniese of laboratorium bevindinge aanduidend van melksuurasidose of erge hepatotoksisiteit (wat hepatomegalie en steatose kan insluit selfs in die afwesigheid van noemenswaardig verhoogde transaminase). Roetiene bepaling van serum laktaatvlakke in asimptomatiese pasiënte op antiretrovirale behandeling word nie aanbeveel nie. Bepaling van serum laktaatvlakke word slegs aanbeveel in pasiënte wie presenteer met kliniese tekens of simptome aanduidend van meksuurasidose. Laktaat 2 – 5 mmol/ℓ: monitor gereeld en wees bedag op kliniese tekens. Laktaat 5 – 10 mmol/ℓ sonder simptome: monitor sorgvuldig. Laktaat 5 – 10 mmol/ℓ met simptome: STAAK alle terapie. Sluit ander oorsake (bv. sepsis, uremie, diabetiese keto-asidose, tirotoksikose, limfoom) uit. Laktaat > 10 mmol/ℓ: STAAK alle terapie (80 % mortaliteit in gevallestudies). Effekte op die vermoë om te bestuur en masjinerie te gebruik: Die efavirens in TRENVIR mag tot duiseligheid, ingekorte konsentrasie en/of lomerigheid lei. Pasiënte moet ingelig word dat, indien hulle hierdie simptome ontwikkel, moet hulle potensieel gevaarlike take, soos om te bestuur of masjinerie te hanteer, vermy. BEKENDE SIMPTOME VAN OORDOSERING EN BESONDERHEDE VAN DIE BEHANDELING DAARVAN: In die geval van oordosering moet die pasiënt vir bewyse van toksisiteit gemonitor word en moet standaard ondersteunende behandeling soos nodig toegedien word. Emtrisitabien: Daar is beperkte kliniese ondervinding met dosisse groter as die terapeutiese dosis van emtrisitabien (200 mg). Daar was geen melding gemaak van ongewenste reaksies wanneer enkel emtrisitabien dosisse van 1200 mg toegedien is aan pasiënte wie aan kliniese proewe deelgeneem het nie. Hemodialise verwyder ongeveer 30 % van die emtrisitabien dosis oor ‘n 3-uur periode wat binne 1,5 uur na toediening van emtrisitabien geïnisieer is (bloedvloei tempo van 400 ml/min en ‘n dialisaat vloeitempo van 600 ml/min). Dit is nie bekend of peritoneale dialise emtrisitabien sal verwyder nie. Tenofovir disoproksielfumaraat: Daar is beperkte kliniese ondervinding met dosisse groter as die terapeutiese dosis van tenofovir 300 mg. Daar was geen melding gemaak van ernstige ongewenste reaksies toe tenofovir disoproksielfumaraat 600 mg oraal vir pasiënte vir 28 dae gegee is nie. Die effekte van hoër doserings as hierdie is nie bekend nie. Hemodialise verwyder tenofovir effektief met ‘n ekstraksie koëffisiënt van ongeveer 54 %. Ongeveer 10 % van die toegediende tenofovir dosis word verwyder gedurende ‘n 4-uur hemodialise sessie na ‘n enkel 300 mg dosis van tenofovir. Efavirens: ‘n Aantal pasiënte wie per abuis 600 mg twee keer per dag geneem het, het verhoogde senusisteem simptome en onwillekeurige spierkontraksies gerapporteer. Behandeling van efavirens oordosering behoort uit algemene ondersteunende maatreëls te bestaan. Hierdie behoort monitering van vitale tekens en waarneming van die pasiënt se kliniese status in te sluit. Toediening van geaktiveerde houtskool kan bydra om ongeabsorbeerde middel te verwyder. Dit is onwaarskynlik dat dialise efavirens betekenisvol uit die bloed sal verwyder, aangesien hierdie middel hoogs proteïengebonde is. IDENTIFIKASIE: Pienkgekleurde, kapsulevormige, bikonvekse, filmbedekte tablette. AANBIEDING: Dertig (30) tablette voorsien in ‘n wit, ondeursigtige, HDPE bottel wat ‘n silika gel sakkie gemaak van nie-geweefde materiaal bevat en wat toegemaak is met ‘n wit ondeursigtige HDPE skroefdoppie. Die dertig tablette is verpak in ‘n karton. BERGINGSINSTRUKSIES: Berg teen of benede 30 °C. Hou die bottel dig toe. Moenie gebruik as die seël bo-op die bottelopening geskeur of weg is nie. HOU BUITE BEREIK VAN KINDERS. REGISTRASIENOMMER: 44/20.2.8/0780 NAAM EN BESIGHEIDSADRES VAN DIE HOUER VAN DIE SERTIFIKAAT VAN REGISTRASIE: CIPLA LIFE SCIENCES (EDMS) BPK Gebou 9, Parc du Cap, Mispel Straat, Bellville, 7530, RSA. Tel. (021) 943 4200. Kliëntediens: 080 222 6662 Bemark en versprei deur: Legacy Pharmaceuticals Manufacturers (Pty) Limited Unit 6, Building A2, Wild Fig Office Park, Cranberry Road, Laser Park, Honeydew, 2170. DATUM VAN PUBLIKASIE VAN HIERDIE VOUBILJET: 9 Februarie 2012 © CIPLA LIFE SCIENCES (EDMS) BPK CM558A/SA Pro-Print