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Tratamientos Nuevos Para el Manejo de La Hiperlipemia

Israel Hartman MD FACEProfesor Asistente de Medicina Interna

Departamento de EndocrinologiaUniversity of Texas Southwestern Medical Center

Dallas Texas

La Necesidad

• Eficacia Limitada de las estatinas• Tolerabilidad• Fallo de llegar a las metas establecidas

Discontinuacion de las Estatinas

Ellis JJ, Erickson SR, Stevenson JG J Gen Intern Med. 2004; 19(6): 638‐645

Riesgo Cardiovascular Residual en los estudios Clinicoscon Estatinas

0

5

10

15

20

25

30

Placebo

Statin

Secondary                     High‐risk            Primary

N 4444 9014 4159 20,536 6595 6605

ΔLDL ‐35% ‐25% ‐28% ‐29% ‐26% ‐25%

Major coron

ary he

art d

isease even

ts (%

)

Tratamiento de“Dislipemia resistente al Tratamiento”

Procedimientos• LDL Apheresis

Farmacos• Lomitapide• (Juxtapid ®)

• Mipomersen• (Kynamro®)

• Alirocumab(Praluent®)

• Evolocumab(REPATHA)

Aprobados

AnacetrapibEvacetrapib

Futurostratamientos

Caso Clinico

• Hombre de 60 A referido por hiperlipemiarefractaria

• 3V CABG a los 28 A • Redo CABG a los 38 A• Angina and PCI LCx 2010• PCI SVG to LAD 2012

Caso Clinico

• Padre, madre y dos hermanos con historia de hiperlipemia severa

• Fue tratado con plasmaferesis en los 80’s hasta el el año2010 , Luego de esto se reuso a recivir mas tratamiento

• Tiene una funcion ventricular normal, tiene una vidaactiva

• Tolera el tratamiento con Atorvastatina 40mg y ezetamibapero no tolero una dosis mas alta

• Profil lipidico (en Lipitor 40 mg + Zetia 10 mg)

• Examen fisico : Xantomas tuberosos en el aquiles

Cual es el diagnostico ? 

TC: 452TG: 238HDL: 43LDL: 362

Hyperlipemia Familiar

• Hiperlipemia Familiar Homozigota• Ambos padres y hermanos afectados• Elvacion extrema de el LDL (en tratamiento > 300 mg/dl, Sin tratar LDL > 500)

• Xantoma tuberoso es diagnostico

Hyperlipemia Familiar

• Herencia Autosoma Dominante• Prevalencia 1/500 heterozigotos (LDL 250‐500)• Homozigotos: Complicaciones y muerte <20 A  (LDL > 600‐1000)

• Mutaciones geneticas en el Receptor LDL Y la interaccion con el APO B 

• Sin tratar el riesgo de enfermedad cardiovascular es > 30% antes de los 40 A, > 50% a los 50 A

• 125 x el riesgo de los sujetor de la misma edad• Xantomas Tendinosos• No responden a dieta y ejercicio

Pediatrics;97:619‐28

Nabil G. Seidah et al. Circ Res. 2014;114:1022-1036

PCSK9

PCSK9: Fisiologia

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitorsNat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84

PCSK9 mAbAlirocumab(Praluent)

Evolucumab(Repatha)

Bococizumab*

Manufacturer Amgen Regeneron/Sanofi PfizerFDA Approval July 25, 2015 August 27, 2015

Approved doses (SQ q2 wks)

140 mg/1mL pen

* Currently in phase III trials

Alirocumab vs Evolucumab

Alirocumab(Praluent)

Evolucumab (Repatha)

Manufacturer Amgen Regeneron/SanofiFDA Approval July 25, 2015 August 27, 2015Approved doses (SQ q2 wks)

140 mg/1mL pen

Price $14,600 $14,100Storage Refrigerated Room temp for 28daysApproval in Europe No Yes

Latex No Yes

Indicationes

Adjunto a dieta y ejercicio y dosis maximaTolerada de estatina Para el manejo de adultoswithCon Hiperlipemia Familiar o Enfermedad

Cardiovascular

Note: evolocumab(Repatha) is also approved for use in patients with homozygous FH

Pacientes Apropriados

ASCVD• Coronary Heart Disease

– Acute coronary syndrome– History of myocardial

infarction– Stable or unstable angina– Coronary (or other)

revascularization

• Stroke or TIA• Peripheral arterial disease

• Unclear: diabetes, CAC

FH (heterozygous)• LDL-C > 190 mg/dL plus

one of the following (Simon Broome):– Premature CHD in patient or

1stdegree relative–L DL-C > 95th %ile (190 mg/dl

in adults, 130 mg/dl in children) in 1stdegree relative

– Tendon xanthomas in patient or 1stdegree relative

– Genetic confirmation (not often done in US)

Abbreviations: ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; FH familial hypercholesterolemia; TIA transient ischemic attack

Efficacy: Alirocumab(Praluent)

Calculated LDL Cholesterol Levels over Time (Intention-to-Treat Analysis).

Robinson JG et al. N Engl J Med 2015;372:1489-1499

Efficacy of Evolocumab(Repatha): LDL-C

Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015;372:1500-1509

Safety of Evolocumab(Repatha): Adverse Events and Laboratory Results.

Sabatine MS et al. N Engl J Med 2015;372:1500-1509

PCSK9i En pacientesintolerantes a Estatinas

• PCSK9 mAb Aprobado para pacientes en“En Dosis Maximas de Estatina”–Interpretacion Variable:

• Dosis Alta/ Potencia (e.g. atorva80 mg diario)

• Dosis Maxima que el paciente puede tolerar(e.g. atorva10 mg de dia de por medio)• No nececidad de estatina si el paciente esIntolerante?

Figure 4. Kaplan–Meier estimates for time to first skeletal muscle–related AE (predefined as myalgia, muscle spasms, muscular weakness, musculoskeletal stiffness, or muscle fatigue). AE, adverse event; ALI, alirocumab; ATV, atorvastatin; CI, confidence interva...

Patrick M. Moriarty, Paul D. Thompson, Christopher P. Cannon, John R. Guyton, Jean Bergeron, Franklin J. Zieve, Eric Bruckert,

Terry A. Jacobson, Stephen L. Kopecky, Marie T. Baccara-Dinet, Yunling Du, Robert Pordy, Daniel A. GipeEfficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY

ALTERNATIVE randomized trialJournal of Clinical Lipidology, Volume 9, Issue 6, 2015, 758–769

http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.08.006

GAUSS‐2

• Patients intolerant to at least 2 statins

• Randomly assigned to evolocumab vsezetimibe

• 12‐wk treatment• LDL‐C lowering ‐56% vs. ‐18%

Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 63:2541

EvolocumabMENDEL‐2

• Hypercholesterolemia – relatively low CAD risk

• No history of statin intolerance

• Placebo vs ezetimibevs evolocumab

• 12‐week treatment• LDL‐C lowering ‐1% vs. ‐18% vs. 57%

Koren MJ, Lundqvist P, Bolognese M, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 63:2531

Date of download: 7/8/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved.

From: Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial

JAMA. 2016;315(15):1580-1590. doi:10.1001/jama.2016.3608

Patients Experiencing Intolerable Muscle-Related Symptoms During Phase A of GAUSS-3 Triala

Table Title:

Date of download: 7/8/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved.

From: Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial

JAMA. 2016;315(15):1580-1590. doi:10.1001/jama.2016.3608

Time to First Occurrence of a Muscle-Related Adverse Effect Resulting in Discontinuation of Study Drug During Period 1 and Period 2 of Phase A, GAUSS-3 TrialAtorvastatin dose, 20 mg daily; placebo indicates matching placebo. GAUSS-3 indicates Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3.

Figure Legend:

Date of download: 7/8/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved.

From: Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial

JAMA. 2016;315(15):1580-1590. doi:10.1001/jama.2016.3608

Mean Percent Change in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Level During Randomized Treatment With Ezetimibe or Evolocumab, GAUSS-3 TrialEzetimibe dose, 10 mg daily; evolocumab dose, 140 mg 3 times monthly (420 mg total dosage). GAUSS-3 indicates Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3. Error bars indicate 95% CIs.

Figure Legend:

SUMARIO• PCSK9 INH aumenta la cantidad de

LDLRs

• PCSK9 inh reducen el reduce LDL-C en un

50-60% con un perfil de seguridad favorable

• En 3 estudios clinicos en pacientes intolerantes

a las estatinas, bajaron efectivamente el LDL con

efectos secundarios comparables a ezetamidaPCSK9 inhibitors lower LDL-C effectively and

Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, et al.  Eur Heart J. 2014; 35(32): 2146‐57

Mipomersen(Kynamro)

Lomitapide(Juxtapid)

Alirocumab(Praluent)

Juxtapid: LomitapideDosis oral diariaMTP inhibitor  (microsomal transfer protein)Aprovado en pacientes en aferesis

Lomitapide – Eficacia

Decreased LDL‐C by 51% and apo B by 56% Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. N Engl J Med. 2007; 356:148

Lomitapide – Seguridad• Efectos Secundarios

• Sintomas GI• Elevacion de transaminasas

• Acumulacion de grasa hepatica

Lomitapide – Uso clinico• HF Homozigota• Agregada a dieta, estatinas o aferesis• Para pacientes que reusan o no son candidatos a aferesis u otros tratamientos

Mipomersen – FarmacologiaKynamro ®

• OligonucleotidoAntisensorcomplementario a la region codificadora de RNA de el APO B 

• FDA‐Aprobada / Enero2013

• En HF

Mipomersen: Antisense Strand

Figure 2 

The Lancet 2010 375, 998-1006DOI: (10.1016/S0140-6736(10)60284-X) Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, et al. Lancet. 2010; 375:998

• HF Homozigota• 51 pacientes; Edades

≥ 12 A (Average 30‐33) 

• En dosis maximas de estatina

• Asignados al azar a mipomersen vs placebo

• 26‐wk Tx• LDL‐C bajo ‐24.7% vs. 

‐3.3%

Mipomersen – Eficacia

Mipomersen – eficacia• Statin‐intolerant patients at high CAD risk• 33 patients• Mipomersen vs. placebo • 26 weeks • LDL‐C lowering ‐47%Visser ME, Wagener G, Baker BF, et al. Eur Heart J. 2012; 33:1142

• No FH and CAD or high CAD risk• 158 patients• Mipomersen vs. placebo as add‐on to statins• 26 weeks • LDL‐C lowering ‐36.9% vs. ‐4.5%Thomas GS, Cromwell WC, Ali S, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 2178

Mipomersen – Seguridad• Efectos secundarios

• Reacccion al sitio de inyeccion• Sintomas gripales• Aumento de funcion hepatica

Mipomersen• 200 mg Sq wk• Aprovado en pacientes con HF

LDL Aferesis ‐ Pocedimiento

Thompson GR, Catapano A, Saheb S, et al.  Curr Opin Lipidol. 2010; 21:492

• Removimientoextracorporal del APO B circulante

• Varios metodos• Semanal o bisemanal l

Blood withdrawal

Cells Plasma

Apo B containing lipoproteins

Waste line

Lower Apo B Plasma

Back to patient

LDL Aferesis – Seguridad• Efectos secundarios mas comunes

• Hypotencion• Anemia• Nausea• Flushing• Cefalea

• Necesida de acceso venoso• AV fistula / Central venous port

Thompson GR, Catapano A, Saheb S, et al.  Curr Opin Lipidol. 2010; 21:492

LDL Aferesis ‐ Recomendaciones• Recomendaciones de el pane de la associacion de Lipidologos

• Pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento luego de 6 meses

• HF Homozigota con LDL ≥ 300 mg/dl (or non‐HDL ≥ 330 mg/dl)

• FH Heterozigota con LDL ≥ 300 mg/dl (or non‐HDL ≥ 330 mg/dl) and 0‐1 risk factors

• HF Heterozigota con LDL ≥ 200 mg/dl (or non‐HDL ≥ 230 mg/dl)and ≥ 2 risk factors or lp(a) ≥ 50 mg /dl 

• HF Heterozigota con LDL ≥ 160 mg/dl (or non‐HDL ≥ 190 mg/dl) and established CAD, other CV disease, or diabetes 

Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP J Clin Lipidol. 2011; 5 S1

Anacetrapib and Evacetrapib – FarmacologiaCETP Inhibidores

• Aumento en HDL‐C • Reduccion en LDL‐C y apoB• Reduccion en lp(a)

TG

TGCholesterol

Cholesterol

VLDLHDL

LDL

Anacetrapib

• REALIZE ‐ efficacy • REVEAL – CV endpoints

Evacetrapib

• ACCENTUTAE ‐efficacy

• ACCELERATE – CV endpoints

clinicaltrials.gov – acc. July 2015

GRACIAS