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Borrador de trabajo. Versión 2.(8 Mayo 2007)

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN LA DIABETES

1. DEFINICIÓN:

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a una compleja interacción entre genética, factores ambientales y elecciones respecto al modo de vida. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser descenso de la secreción de insulina, decremento del consumo de glucosa o aumento de la producción de ésta.

El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos. Por todo esto así como por su carácter crónico requiere un estrecho seguimiento clínico y una adecuada educación sanitaria del paciente para prevenir complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo.

2. DIAGNOSTICO:

El National Diabetes Data Group y la Organización Mundial de la Salud han propuesto criterios diagnósticos para la DM basados en las siguientes premisas:

Glucemia basal ≥126 mg/dl (<7 mmol/l). Un valor alterado se ha de confirmar en 2 días diferentes. La determinación debe hacerse en plasma venoso, tras 8 horas de ayuno y reposo nocturno.

Si existen síntomas típicos (poliuria, polidipsia y pérdida peso) y una Glucemia ≥ 200 mg/dl (>11,1 mmol/l) en cualquier momento del día.

En las personas con Glucemia basal entre 110 y 125 mg/dl no hay acuerdo sobre la práctica sistemática de TTOG (test tolerancia oral a glucosa) (Consenso Europeo y ADA). Probablemente se deba individualizar su indicación en cada caso, valorando los factores de riesgo para diabetes.

3. CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES MELLITUS

3.1 -Diabetes mellitus tipo 1 (Autoinmune o Idiopàtica): Personas generalmente delgadas que padecen de forma aguda síntomas de diabetes y presentan cetosis y perdida de peso importante.Necesitan la administración de insulina para sobrevivir. El debut suele ser antes de los 30 años, pero puede aparecer a cualquier edad. El 90% presentan marcadores autoinmunes (anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico, anticuerpos anticitoplasmáticos de los islotes pancreáticos y otros). La forma idiopática se concentra en etnias africanas y asiáticas y no presenta marcadores inmunológicos.

3.2-Diabetes mellitus tipo 2Inicio insidioso o silente, ausencia de cetosis y presencia de antecedentes familiares. A menudo asociada a obesidad o sobrepeso (80%). Pueden necesitar tratamiento con insulina para un correcto control metabólico o en situación de estrés en que también pueden presentar cetosis. Presentan desde una baja secreción de insulina, sobre todo los delgados, a una alta resistencia periférica a la acción de la insulina en los obesos. Constituye un grupo heterogéneo sin marcadores genéticos definidos.Recientemente, la Federación Internacional de Diabetes, acaba de publicar un consenso acerca las medidas principales para la prevención o retraso de la DM 21

1 K.G.MM. Alberti, P Zimmet, J. Shaw. International Diabetes federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine 2007; 24:451-463

1

3.3-Otros tipos específicos de diabetes• Defectos genéticos (de la función B en la acción de la insulina)• Enfermedad del páncreas exocrina.• Enfermedades endocrinológicas.• Inducida por fármacos o infecciones.• Formas infrecuentes de origen inmune. Síndromes genéticos

3.4 Diabetes GestacionalAlteraciones del metabolismo de la glucosa detectado durante el embarazo

3.5-Tolerancia alterada a la glucosa (TAG)El diagnóstico requiere la práctica de la prueba de sobrecarga oral de glucosa. Mayor riesgo de macroangiopatía y mortalidad que la población general (3,6)

3.6- Glucemia basal alterada (GBA)Nuevo grupo comparte con el de la tolerancia alterada a la glucosa, mayor riesgo de macroangiopatía (3,5)

4. CRITERIOS DE CONTROL

El consenso Europeo (European Diabetes Policy Group 1999) establece unos criterios de control, basados en el riesgo epidemiológico de complicaciones macro y microvasculares de la población diabética. La ADA (American Diabetes Association) acaba de publicar (2007) las últimas recomendaciones para todos los pacientes con diabetes:

Objetivo

Plasma venoso

Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130

Glucemia postprandial (mg/dl) <180

HbA1c (%)1 <7

Lípidos

LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)

TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7)

HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)

Colesterol (mg/dl)2 <2003

Otros

Tensión arterial mmHg ≤130/80

Consumo de tabaco NO 1Las cifras de HbA1c se establecen con respecto a un rango no diabético de 4-6%, según método de estandarización del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)2 Current National Cholesterol Educational Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATPIII) guidelines sugieren que en pacientes con TG >200 mg/dL, el "no-HDL colesterol" (cholesterol total-HDL) puede utilizarse.3 Para prevenir riesgo CV en pacientes que se pueda: 6,5%

En la tabla se muestran valores generales para las personas con diabetes. Pacientes con comorbilidad, los muy jóvenes o los mayores, u otros con distintas circunstancias pueden justificar establecer objetivos individuales de tratamiento. Los valores son para situación de no embarazo.

5. APROXIMACIÓN TERAPEÚTICA:

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Los objetivos del tratamiento de la DM de tipo 1 o 2 son : 1) eliminar los síntomas relacionados con la hiperglucemia, 2) reducir o eliminar las complicaciones de microangiopatía o macroangiopatía a largo plazo y 3) permitir al paciente un modo de vida tan normal como sea posiblePara ello es necesaria la educación del paciente sobre DM, nutrición y ejercicio.6. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:

6.1 DIABETES TIPO 1:Dado que los diabéticos de tipo 1 carecen de producción endógena de insulina, la administración de insulina basal exógena es esencial para regular la degradación de glucógeno, la gluconeogénesis, la lipólisis y la cetogénesis. De manera similar, el tratamiento sustitutivo con insulina postprandial debe ser adecuado para la ingestión de carbohidratos y promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa.

Guía para la insulinización y ajuste del tratamiento

La insulinización debe ser individualizada, considerando las características de cada paciente, se debe prestar especial atención a la elección de la dosis y del tipo de insulina. Es muy recomendable iniciar el tratamiento de forma gradual, así como planificar el tratamiento insulínico en relación con el horario de comida. Los ajustes en el tratamiento se harán basándose en los perfiles glucémicos y las modificaciones en el tratamiento insulínico se realizarán de manera suave y lenta. Las opciones de tratamiento incluyen, el tratamiento convencional con dos o tres dosis de insulina NPH o Mezclas o NPL o el tratamiento optimizado con análogos rápidos e insulina glargina o detemir.

Para un mayor información de los mismos acudir al capítulo nº1 de la Guía Clínica de Diabetes. Gerencia de Atención Primaria de Mallorca, 2004

6.2 DIABETES TIPO 2:

Los objetivos del tratamiento en la diabetes de tipo 2 (DM2) son similares a los del tipo 1. Aunque el control glucémico suele dominar el tratamiento del diabético de tipo 1, la atención del paciente de tipo 2 debe prestar atención también al tratamiento de los trastornos asociados con este tipo de diabetes (obesidad, hipertensión, dislipemia, patología cardiovascular) y a la detección y el tratamiento de las complicaciones específicas de la diabetes.Estos trastornos exceden el objetivo de este documento, por lo que para un análisis de los mismos acudir al capítulo nº1 de la Guía Clínica de Diabetes. Gerencia de Atención Primaria de Mallorca, 2004

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El defecto insulinosecretor es progresivo y por tanto, para conseguir un control metabólico adecuado se requerirá ir modificando el tratamiento. Inicialmente se empezará con consejos dietéticos y de actividad física, que se mantendrán siempre.

Cuando no sean suficientes dichas medidas, se iniciará un fármaco oral: metformina.

Cuando la monoterapia ya no resulte suficiente para lograr un control adecuado, se recurrirá al tratamiento combinado con dos fármacos orales ó insulina. Con el tratamiento combinado de insulina nocturna y metformina ó sulfonilureas o glitazonas se puede conseguir un control metabólico bueno, con menor riesgo de hipoglucemias y mayor comodidad para el paciente.

Por último, cuando el control metabólico deje de ser satisfactorio, se introducirá una segunda dosis de insulina diurna, se suspenderán sulfonilureas, pero se mantendrá la metformina para minimizar la ganancia ponderal asociada a la insulina.

El tratamiento insulínico en la DM 2, se plantea como escalonamiento de pautas, según fracase la anterior para obtener el objetivo de HbA1c o condiciones de calidad de vida apropiadas al paciente concreto

Una dosis diaria: Generalmente al acostarse o con la cena.(insulina NPH o NPL y en segunda opción análogos lentos, por menor riesgo de hipoglucemia).

Dos dosis diarias: en desayuno y cena. Se emplea NPH, NPL, Mezcla 30/70, Mezcla 25/75 según el grado de control obtenido, pudiéndose intercambiar entre ellas.

Tres dosis diarias: en desayuno, comida y cena. Prácticamente siempre con Mezclas 50/50, 30/70 ó 25/75.

Dosis múltiples: se administra antes de desayuno, comida y cena (rápida) y al acostarse (o en otro momento, lenta). Se utiliza análogos rápidos y análogos lentos (dependiendo de la dosis/Kg , mañana y noche).

Monoterapia:El tratamiento siempre incluirá medidas encaminadas a mejorar la sensibilidad a la insulina: dieta hipocalórica, ejercicio y reducción de peso (por lo menos moderada).Cuando estas medidas resulten insuficientes para mantener un control adecuado (HbA1c <7%) se introducirá tratamiento farmacológico.

CAMBIO DE ESTILO DE VIDA + METFORMINA

SULFONILUREA GLITAZONA INSULINA BASAL + FO

HbA1c≥7%

GLITAZONA SULFONILUREA

INSULINA BASAL Y PRANDIAL+METFORMINA+GLITAZONA????

HbA1C>7%

++ ++++

Se pasará al nuevo escalón terapeútico si HbA1c≥7% durante 6 meses

HbA1c<7%

OK

++++HbA1C>7%

HbA1c≥7%

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La METFORMINA es el tratamiento de elección en el paciente insulinoresistente2,3.En septiembre de 1998 se publicaron los resultados del mayor ensayo clínico sobre la DM2, The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). En los 20 años que ha durado el estudio, se han demostrado claramente los beneficios del tratamiento "intensivo" (niveles de glucemia en ayunas de 6 mmol/L = 109 mg/dl) para reducir las complicaciones, sin disminuir la calidad de vida del paciente, aunque algunos pacientes aumentaron de peso y otros tuvieron hipoglucemias con mayor frecuencia.

• En caso de contraindicación o intolerancia a metformina, Si la glucemia basal es > 140 mg/dl, se elegirá una “glitazona” o “secretagogo”. Si la glucemia basal es < 140 mg/dl, para evitar hipoglucemias, se preferirán inhibidores de la α-glucosidasas.

- En pacientes diabéticos tipo 2 delgados, en personas con nefropatía o hepatopatía de base, que impiden el empleo de antidiabéticos orales, y en las personas hospitalizadas por enfermedad aguda es previsible que la necesidad de INSULINIZACIÓN sea más precoz que en los obesos.

Tratamiento combinado biterapia:

En el UKPDS se muestra como la diabetes es un problema de naturaleza progresiva, y con el transcurso del tiempo va aumentando la proporción de pacientes que no responden a la monoterapia. La terapia combinada puede representar el paso hacia la optimización del tratamiento en la DM2. Existen estudios que demuestran que la combinación de fármacos proporciona nuevas herramientas para el control de la diabetes, aunque éstos no muestran beneficios sobre mortalidad y/o complicaciones de la diabetes, sino sobre el control metabólico.

Las opciones de tratamiento combinado incluyen:

De elección

- METFORMINA Y SULFONILUREA (glibenclamida, la glipizida son las más estudiadas):4, 5 Es la asociación con mayor experiencia de uso. Especialmente indicada en pacientes delgados y sin datos clínicos que sugieran insulinoresistencia.Consigue una reducción adicional de la HbA1c de 1-2 puntos.La mayoría de los estudios donde se añade la metformina en pacientes con fracaso primario o secundario a sulfonilureas en monoterapia consiguen una reducción de un 25-30 % en la glucemia en ayunas y de aproximadamente un 1 punto en las cifras de hemoglobina glucosilada. No se incrementan los efectos secundarios de ninguna de las drogas, disminuyendo los niveles circulantes de insulina. Además, la metformina ejerce un efecto beneficioso sobre la dislipemia, independiente de la mejora en el control glucémico.

-METFORMINA Y TIAZOLIDINDIONA (ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA):6 Experiencia de uso más limitada. Consigue una reducción adicional de HbA1c de 1 punto.2 Nathan DM; Buse JB; Davidson MB; Heine RJ; Holman RR; Sherwin R; Zinman B. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2006 Aug;29(8):1963-72.3 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998; 352:854-8654 Hermann LS; Schersten B; Bitzen PO; Kjellstrom T; Lindgarde F; Melander A Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study Diabetes Care 1994 Oct;17(10):1100-9.5 DeFronzo RA; Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995 Aug 31;333(9):541-9

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Se ha comprobado un efecto sinérgico de su asociación, tanto en la HbA1c y glucemia basal como en otros componentes del síndrome metabólico: disminución de tensión arterial, microalbuminuria y ácidos grasos libres.Indicado en aquellos pacientes con síndrome metabólico. Los datos clínicos que sugieren insulinoresistencia:

a. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres;

b. HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL-c)c. Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica.d. Esteatosis hepática o esteatohepatitis

-METFORMINA E INSULINASe iniciará insulina, primero, si es posible, en forma de dosis única nocturna y luego en dos dosis, asociadas en ambos casos a metformina.

En estudios donde los regímenes que utilizaron antidiabéticos orales con insulina NPH a la hora de acostarse proporcionaron control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples). En términos generales, el tratamiento de combinación de insulina con antidiabéticos orales se asoció a una reducción relativa del 43% en el requisito total diario de insulina en comparación con la monoterapia con insulina. En cuanto a seguridad, en general, no hay diferencias significativas en la frecuencia de hipoglucemia sintomática o bioquímica entre la insulina y los regímenes de tratamiento de combinación ni tampoco en calidad de vida. El tratamiento de combinación con insulina NPH a la hora de acostarse incrementa estadísticamente mucho menos el peso en comparación con la monoterapia con insulina rápida o lispro, siempre que se utiliza la combinación metformina ±sulfonilurea.7

Alternativo:

- METFORMINA Y REPAGLINIDA O NATEGLINIDA:8, 9, 10

Menor experiencia a largo plazo. Se consigue una reducción adicional de la HbA1c de 1 punto con repaglinida y de 0.7 puntos con nateglidina.• La repaglinida puede ser útil en sujetos con horarios irregulares o con hipersensibilidad a sulfonilureas (nateglinida no está autorizada para monoterapia en nuestro país).

• En pacientes con insuficiencia renal (IR) leve (aclaramiento de creatinina > 60), puede usarse gliquidona o repaglinida. En IR moderada-severa se insulinizará.

- METFORMINA E INHIBIDOR DE α-GLUCOSIDASAS:

7 Goudswaard AN, Furlong NJ, Rutten GEHM, Stolk RP, Valk GD. Monoterapia con insulina versus combinaciones de insulina con agentes hipoglucemiantes orales para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 1, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).8 Moses R; Slobodniuk R; Boyages S; Colagiuri S; Kidson W; Carter J; Donnelly T; Moffitt P; Hopkins H . Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 Jan;22(1):119-24.9 Horton ES; Clinkingbeard C; Gatlin M; Foley J; Mallows S; Shen S. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000 Nov;23(11):1660-5.10 A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999 Mar;22(3):463-7.6 Fonseca V; Rosenstock J; Patwardhan R; Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 2000 Apr 5;283(13):1695-702.

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Menor experiencia, (reducción adicional de HbA1c entre 0,5 y 1 punto). Poco justificada esta asociación, por el posible incremento de los efectos secundarios gastrointestinales y por la posible alteración en la biodisponibilidad de la metformina al usar de manera concomitante acarbosa.• En ancianos con glucemias preprandiales poco elevadas y glucemias postprandiales elevadas, puede ser útil el tratamiento con un inhibidor de las α-glucosidasas, para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

-SULFONILUREA Y TIAZOLIDINDIONA: (rosiglitazona, pioglitazona)11 Escasa experiencia, se consigue una reducción adicional de HbA1c de 1.3 puntos.Se obtienen reducciones de las cifras de HbA1c, similares a las obtenidas con la combinación sulfonilureas + metformina, con mejoras significativas en pacientes no controlados con monoterapia.

- SULFONILUREA E INHIBIDOR DE LA ALFAGLUCOSIDASA:Reducción adicional de HbA1c menor a 1 punto. La adición de acarbosa en pacientes mal controlados con sulfonilureas reduce la glucemia postprandial significativamente (unos 30 mg/dl), y sólo ligeramente la glucemia en ayunas, con un descenso total de la HbA1c de 0.5-1 puntos. La utilización como terapia combinada primaria ha sido comparada con el empleo de monoterapia con tolbutamida, mostrando ventajas. La adición de miglitol al tratamiento en pacientes inadecuadamente controlados con sulfonilureas o metformina reduce a las 24 semanas la HbA1c en un 0.4 puntos.

Tratamiento combinado tres fármacos:

Es una alternativa con menos experiencia de uso y evidencia de eficacia, por lo que debe quedar reservada para aquellos casos en los cuales el paciente no desee usar insulina. En tales casos, cabe recurrir a la asociación de metformina, sulfonilurea y una “glitazona”, combinación con la cual es posible reducir la HbA1c hasta un 1 punto.

Aspectos a tener en cuenta para decidir si añadir una glitazona o insulinizar:

La evidencia de cada fármaco en la reducción de complicaciones diabéticas: Insulina ha demostrado reducir el riesgo de complicaciones mientras que las glitazonas no han demostrado reducciones de las mismas (ensayo PROactive y de la J Am Coll Cardiol abril 2007).

El perfil de seguridad de cada fármaco: El perfil de seguridad de insulina a largo plazo está mejor establecido que el de las glitazonas. Valorar el riesgo de hipoglucemias con insulina y el riesgo de edemas e insuficiencia cardiaca con glitazonas.

La probabilidad de alcanzar el control glucémico con terapia oral. Añadir una glitazona a la biterapia con metformina y una sulfonilurea, ambas a las dosis máximas toleradas, consigue un 1 punto de disminución adicional de la HbA1c.

La existencia de comorbilidad que puede limitar el uso de los fármacos (por ejemplo: las glitazonas están contraindicadas en insuficiencia cardiaca –clase funcional I-IV de la NYHA).

Las preferencias del paciente y si hay problemas para insulinizar.

7.EFECTOS COMPARATIVOS DE DIFERENTES HIPOGLUCEMIANTES ORALES

En España existen comercializados cinco grupos de fármacos con diferentes mecanismos de acción dirigidos a reducir la hiperglucemia:

7.1 FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA:

7.1.1.Sulfonilureas11 Kipnes, MS, Krosnick, A, Rendell, MS, et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. Am J Med 2001; 111:10

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EFICACIA:

Podemos esperar una reducción en la glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c.Hay varios factores que pueden predecir la respuesta a las sulfonilureas, tales como la edad, peso, duración de la diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia basal. Los pacientes que probablemente van a responder mejor, tienen un diagnóstico reciente (< 5 años), edad superior a 40 años, peso 110-160 % del peso ideal, glucemia basal < 200 mg/dl, nunca han requerido insulina o sus necesidades están por debajo de 40 UI/día. Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10 % por año.

No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que alguna sulfonilurea sea superior a otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva. Por el contrario, en ensayos clínicos controlados frente a placebo se ha mostrado que tanto la glibenclamida, como la glipizida y la glimepirida son equivalentes. Resultados similares se han publicado en estudios que comparan sulfonilureas de primera generación (clorpropamida) con las de segunda generación (glibenclamida).

SEGURIDAD:

La frecuencia de efectos adversos es baja (2-5%). El principal efecto secundario es la hipoglucemia, que se ha visto más frecuentemente asociada al uso de sulfonilureas de vida media larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Aunque en dosis máximas, las sulfonilureas de primera generación tienen potencia similar a las de la segunda generación, pero vida media más prolongada, mayor incidencia de hipoglucemia, e interacciones farmacológicas más frecuentesHipoglucemias leves-moderadas ocurren en 14 % de los pacientes año e hipoglucemias graves en 0.6 % pacientes-año (UKPDS).La glimepirida y gliclazida de liberación modificada presentan menos hipoglucemias y la glipizida episodios de menor duración.

Contraindicaciones: DM1, embarazo y lactancia, insuficiencia renal (gliquidona, glipizida, gliclazida y glimepirida se pueden dar en insuficiencia renal leve-moderada), reacciones adversas a sulfonilureas, alergia a sulfamidas e insuficiencia hepática grave. Cetoacidosis diabética.Precauciones: Con el alcohol y aspirina las hipoglucemias suelen ser más prolongadas y severas. Los betabloqueantes interfieren la respuesta de las hormonas de la contrarregulación en el curso de una hipoglucemia. Los anticoagulantes y las sulfonilureas inhiben su metabolismo de forma recíproca, debiendo reducir la dosis de ambos si se administran conjuntamente.

POSOLOGÍA:

Administrar antes de las comidas, ya que la ingesta disminuye su absorción (glimepirida y gliclazida de liberación modificada se puede dar antes o con las comidas). Se recomienda comenzar con medio o un comprimido antes del desayuno hasta un máximo de 3 comprimidos al día.

Vida media (h) Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día)

CLORPROPAMIDA 24-48 125 500

GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15

GLICLACIDA 6-15 80 / 30(1) 320 / 120(1)

GLIPIZIDA 3-7 2.5 - 5 20

GLIQUIDONA 1-5 15 - 30 120

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GLIPENTIDA 2.5 - 5 20

GLIMEPIRIDA 5-9 1 8(1) en función de la presentación

SELECCIÓN DE SULFONILUREAS

La eficacia en términos de control glucémico es similar entre todas ellas. Los episodios de hipoglucemia tienen mayor probabilidad de ocurrir con aquellas

sulfonilureas de semivida larga, como clorpropamida y glibenclamida, por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida

Si fallo renal leve gliquidona Si insuficiencia hepática leve glipizida

7.1.2 Meglitinidas: Aportan la ventaja de tener un comienzo de acción rápido (30 minutos) y de corta duración, circunscrito al periodo postprandial (4 horas), por lo que facilita el horario de las ingesta.

EFICACIA:12, Error: Reference source not found,13, 14

En monoterapia, sólo está aprobada la repaglinida, mientras que la nateglinida sólo está indicada en la terapia combinada con metformina en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con una dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.

La repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5% en la HbA1c), con un mejor control de las glucemias postprandiales. No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia convencional

La combinación de repaglinida/metformina consigue niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c, así como reducciones significativas en la glucemia basal frente a la combinación nateglinida/metformina, con un nivel similar de efectos secundarios.15

La nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y metformina se comparara en un ensayo clínico frente a la combinación metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.

SEGURIDAD:

Efectos secundarios: La hipoglucemia es el principal efecto secundario descrito. En estudios que comparan la repaglinida con sulfonilureas parece observarse un muy discreto menor número de episodios pero lo más importante es que son de menor intensidad y duración.

Contraindicaciones: DM1, hipersensibilidad a repaglinida o nateglinida, embarazo o lactancia, insuficiencia hepática severa o tratamiento con gemfibrocilo.

15 Repaglinide plus metformin combination more effective than nateglinide plus metformin for type 2 diabetes? Diabetes Care 2003; 26:2063-206812 A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999 Mar;22(3):463-7.13 Hollander PA; Schwartz SL; Gatlin MR; Haas SJ; Zheng H; Foley JE; Dunning BE. Importance of early insulin secretion: comparison of nateglinide and glyburide in previously diet-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001 Jun;24(6):983-8.14 Gribble FM; Manley SE; Levy JC. Randomized dose ranging study of the reduction of fasting and postprandial glucose in type 2 diabetes by nateglinide (A-4166) Diabetes Care 2001 Jul;24(7):1221-5.

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Precauciones: en personas mayores de 75 años y en insuficiencia renal grave o diálisis, o en tratamiento concomitante con inductores o inhibidores del citocromo CYP 3A4:• Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina• Inductores: rifampicina, fenitoína

POSOLOGÍA:

Administrar 15 minutos antes de las comidas (entre 0 y 30 minutos).Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día)

REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16

NATIGLINIDA 30-60 360(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime

SELECCIÓN DE MEGLITINIDAS

Por todo lo expuesto en los apartados de eficacia y seguridad la repaglinida es la meglitinida seleccionada para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares.

7. 2 FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA INSULÍNICA

7. 2.1 Disminuyendo la liberación hepática de glucosa: Metformina

EFICACIA:

Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento inicial de la DM2, tanto en presencia como en ausencia de obesidad.16, Error: Reference source not found La metformina reduce la glucemia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA1c en 1,5 - 2%. Además de sus efectos sobre la glucemia, tienen efectos favorables sobre los lípidos, independientemente de la mejora en el control glucémico (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total). Otros potenciales beneficios se asocian a una falta de aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), no producción de hiperinsulinemia, y no causa hipoglucemia. Error: Reference source not foundEs el único fármaco para el tratamiento de la DM2 que ha demostrado disminuir la morbimortalidad cardiovascular17

SEGURIDAD:

Los problemas gastrointestinales, fundamentalmente diarrea y disconfor abdominal, son el principal efecto adverso y ocurren en el 20-30% de los pacientes. Suelen ser moderados y transitorios, y se pueden minimizar disminuyendo la dosis. En un 5% de los pacientes no se consigue la tolerancia y hay que retirar la medicación. La metformina puede interferir con la absorción de vitamina B12, pero raramente esto tiene significación clínica. La acidosis láctica es rara cuando se usa correctamente. Se ha publicado una frecuencia de 8,4 casos por 100.000 pacientes-año. En una revisión de la Cochrane 2003, no encuentra diferencias entre la incidencia de acidosis láctica en diabéticos tratados con metformina y diabéticos tratados con fármacos orales distintos a la metformina.

Contraindicaciones:

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• Absolutas: insuficiencia renal (creatinina en plasma > 1,5 mg/dl en varones o > 1,4 mg/dl en mujeres, o filtrado glomerular < 60 ml/m), alcoholismo, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, desnutrición importante, gestación o lactancia.• Relativas: uso de contrastes yodados, frecuentes infecciones, insuficiencia cardiaca congestiva, preparación quirúrgica. En todos estos casos está contraindicada temporalmente mientras dure la situación. Es importante advertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste.

POSOLOGÍA:

Se recomienda comenzar con 0,5-1 comprimidos durante el almuerzo (0-1-0), y se va incrementando gradualmente de 0,5-1 comprimidos en las otras comidas (desayuno y cena: 1-1-0, 1-1-1) según los perfiles glucémicos hasta un máximo de 3 comprimidos /día.

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día)

METFORMINA 850 2550

7. 2.2 Aumentando la captación de glucosa por los tejidos periféricos: Tiazolidindionas (glitazonas)

EFICACIA: 18,19,20,21,22,23 24,25,26,27,28

-En mono o bioterapia:De forma global, los efectos clínicos de las glitazonas en el tratamiento de pacientes con DM2, tanto en monoterapia como en combinación, pueden resumirse en que su utilización disminuye tanto los niveles de glucemia basales como los postprandiales; asimismo, también reducen los niveles circulantes de insulina.El control glucémico medido como disminución de hemoglobina glucosilada alcanzado en los ensayos clínicos aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos comparadores metformina y sulfonilureas.El tratamiento con glitazonas consigue una reducción de los valores de la hemoglobina glucosilada en torno al 1-2%.En este sentido, no parece que la eficacia hipoglucemiante de pioglitazona difiera de la de rosiglitazona29

-En triple terapia:Tres ensayos clínicos aleatorizados han comparado la triple terapia con pioglitazona o rosiglitazona, administrados junto con una sulfonilurea y metformina frente a la biterapia con metformina y sulfonilurea. En la rama de la triple terapia se consiguen unas reducciones adicionales de HbA1c de 0,3-1,1% frente a la biterapia. Al igual que en monoterapia y biterapia, los efectos adversos observados en los grupos tratados con pioglitazona o rosiglitazona han sido aumento de peso y aparición de edemas.

SEGURIDAD:

FRACTURAS ÓSEAS EN MUJERES:La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha notificado con fecha de abril 2007 una alerta de farmacovigilancia, respecto al riesgo de fracturas óseas en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.30

Estudio ADOPT Estudio PROactiveGrupos tratamiento

% Fracturas Grupos de tratamiento % Fracturas

Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%Metformina 5,09% Placebo 2,5%

11

Glibenclamida 3,47%

El incremento en el número de facturas asociado al tratamiento con glitazonas no se observó entre los hombres. La mayoría de las fracturas se presentaron en extremidades, desconociéndose el mecanismo involucrado en este efecto.

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS:

-Incremento de peso que suele ser mayor que con sulfonilureas. Se ha descrito retención de líquidos, con asociación de edemas, anemia por hemodilución y cardiomegalia sin hipertrofia ventricular izquierda, sobre todo si se asocia a insulina.-No existe contraindicación ni hay que ajustar dosis en pacientes ancianos o en personas con insuficiencia renal leve o moderada.-Pioglitazona parece actuar más favorablemente sobre el perfil lipídico que rosiglitazona.(LDL) No obstante, ambas tienen un efecto mínimo o no afectan los niveles de colesterol-HDL y de triglicéridos. No se conoce la relevancia en el perfil cardiovascular de las diferencias detectadas en cuanto al perfil lipídico.

Contraindicaciones: En pacientes con DM1, en el embarazo y lactancia, ante hipersensibilidad al producto o sus componentes, en presencia de problemas hepáticos (no usar si ALT > 2,5 veces y suspender si ALT > 3 veces) o insuficiencia cardiaca grados III - IV y en asociación con insulina.

PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES:Recientemente se han publicado dos ensayos con tiazolidindionas. En uno de ellos, se evaluó la eficacia de la pioglitazona en la disminución de las complicaciones macrovasculares en pacientes DM 2 en prevención secundaria (PROactive) y, en el otro, se ensayó el efecto de la rosiglitazona en la mortalidad global y la disminución de la evolución a diabetes en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucemia basal alterada (DREAM).

Estudio PROactive31,32

1. La pioglitazona no disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria y sí incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.

2. En el estudio no se vieron diferencias estadísticamente significativas en la variable principal (Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo): 19,7% pioglitazona vs 21,7% placebo; HR 0,90, IC 95%: 0,80-1,02

3. Tampoco se observaron diferencias en cada una de las variables secundarias que conforman la variable principal. Sin embargo y ante estos resultados negativos, los autores encuentran diferencias significativas en una “variable secundaria”( Variable combinada: muerte, infarto de miocardio no fatal y ACV ) que no describieron en el artículo en el que explican la metodología del estudio13: (11,6% pioglitazona vs 13,5% placebo; HR 0,84, IC 95%: 0,72-0,98). Es en base a este resultado que las conclusiones de los autores consideran que pioglitazona reduce las complicaciones macrovasculares, a pesar de que no se no se ajustan a los resultados reales del estudio.

Estudio DREAM 33, 34, 35

1. En este estudio se incluían pacientes con intolerancia a la glucosa o glucemias basales elevadas a los que se aleatorizaba a recibir rosiglitazona o placebo con el objetivo principal de medir, en una variable combinada, muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes. La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.

2. Por tanto en los pacientes con riesgo de ser diabéticos no se debería utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.

12

Un ensayo clínico, recién publicado (abril 2007), sugiere que la rosiglitazona tampoco reduce las complicaciones macrovasculares36

La utilización de rosiglitazona en DM 2 con IC (NYHA I-II) no produjo cambios ecocardiograficos, ni alteraciones en la FEVI tras 52 semanas. No consigue reducir la mortalidad global o cardiovascular y sin embargo consigue aumentar la incidencia de edema o el empeoramiento del miso, en el caso de que ya existiera, así como un aumento de IC.(ver tabla)

Variables secundarias: ResultadosMortalidad global o empeoramiento IC RRR 1.283 ( IC 95: 0.513–3.209)Mortalidad global RRR 1.495 ( IC 95% 0.487–4.593Muerte cardiovascular RRR 1.134 (0.303–4.254), 0.85Empeoramiento de edema, o nueva aparición Rosiglitazona 28 vs placebo10 p 0.005Aumento en el tratamiento de IC Rosiglitazona 36 vs placebo20 p 0.037

POSOLOGÍA:

Se pueden administrar con o sin alimentos. Se debe hacer seguimiento de las cifras de transaminasas cada 2 meses el primer año, y posteriormente de forma periódica. (Esto es debido a que la troglitazona, se retiró del mercado de Estados Unidos por hepatotoxicidad y relación con una reacción hepática idiosincrásica que culminaba en ocasiones en insuficiencia hepática)Su concentración estable en plasma se alcanza tras 4-7 días de tratamiento y sus efectos hipoglucemiantes los consigue en la segunda semana tras el comienzo del tratamiento.

Dosis inicial (mg/día) Máximo( mg/día)

PIOGLITAZONA 15 45

ROSIGLITAZONA 4 8

SELECCIÓN DE GLITAZONAS

Rosiglitazona vs Pioglitazona:

No se han comparado ambos fármacos en un solo ensayo hasta la fecha, lo que facilitaría determinar cuál de ellos es más eficaz en alcanzar un adecuado control glucémico o en conseguir cambios en el colesterol.

7.3 FÁRMACOS QUE ENLENTECEN LA ABSORCIÓN DE HIDRATOS DE CARBONO:

7. 3.1 Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales:

EFICACIA:

La revisión de ensayos controlados aleatorios de al menos 12 semanas de duración, que compararan la monoterapia con inhibidores de la alfaglucosidasa con otras intervenciones en pacientes con DM 2, reflejan un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y la metformina: reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,5- 1 puntos en la HbA1c. 37

La acarbosa tuvo un efecto claro sobre el control de la glucemia en comparación con el placebo: hemoglobina glucosilada -0,8% (IC 95%: -0,9 a -0,7), glucemia en ayunas -20mg/dl (IC95%: -24,5 a – 16,3) , glucemia postcarga -41,8 mg/dl (IC95%: -49,1 a -34,5). El efecto de la acarbosa sobre la hemoglobina glucosilada no fue dependiente de la dosis. Se encontró un

13

efecto de disminución sobre la insulina postcarga y ningún efecto clínicamente relevante sobre los lípidos o el peso corporal. Los efectos adversos fueron principalmente de origen gastrointestinal y dependientes de la dosis.

Comparada con la sulfonilurea: la acarbosa redujo los niveles de insulina en ayunas y postcarga en -24,8 pmol/L (IC95%: -43,3 a -6,3) y -133,2 pmol/L (IC 95%: -184,5 a -81,8) respectivamente, y causó más efectos adversos.Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias postprandiales.38

SEGURIDAD:

Los problemas gastrointestinales son el principal efecto secundario y ocurren en el 30% de los pacientes tratados. Se han descrito movilización de transaminasas cuando se utilizan a dosis máximaContraindicaciones: Tratamiento en monoterapia de la DM1, pacientes con trastornos gastrointestinales, embarazo, lactancia, insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl), cirrosis hepática.

POSOLOGÍA:

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima( mg/día)

Acarbosa 150 600

Miglitol 150 300

SELECCIÓN DE ALFAGLUCOSIDASAS

El miglitol no ha demostrado ventajas mientras que la acarbosa en asociación ofrece una modesto control de las hiperglucemias postprandial. La evidencia científica que sustenta la eficacia de la acarbosa en la DM, la sitúa en el últimio escalón, para un mejor control de las glucemias prandiales, que probablemente podría controlarse con una dieta adecuada. Por todo esto consideramos que ni el miglitol ni la acarbosa deben ser seleccionados para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares

7.4 NUEVOS FÁRMACOS COMERCIALIZADOS:

Actualmente se encuentran en estudio los siguientes fármacos para la diabetes, que procederemos a posicionar dentro de la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Balearescuando hayan sido aprobados y registrados en nuestro país.

7. 4.1 Pramlintide, análogo sintético de la amilina humana. Está aprobado por la FDA para uso concomitante con insulina en pacientes con DM 1 y junto a insulina o la combinación de insulina con metformina y /o sulfonilurea en DM 239

7.4.2 Exenatide: se trata de la primera molécula perteneciente a una nueva clase: “incretin mimietic drugs” se está estudiando como alternativa a la insulina en el tratamiento combinado con metformina o sulfonilureas o ambas en pacientes con DM 2 y mal control metabólico.40

8. EFECCTOS COMPARATIVOS DE DIFERENTES TIPOS DE INSULINA

En la actualidad, además de las ya conocidas insulinas de acción rápida (regular) y de acción intermedia (NPH) existen los nuevos análogos de insulina de ación prolongada y ultrarrápida,

14

en las que se ha cambiado alguno de los aminoácidos por otro o se ha añadido uno nuevo, con el objetivo de mejorar el perfil farmacocinético.

Los tipos de presentación son viales y jeringas precargadas, con una concentración de 100 UI/ml. Además la tecnología ha permitido disponer de nuevos sistemas e administración: bombas de infusión continua e insulina inhalada

Características farmacocinéticas de los distintos tipos de insulinas

Tipo Inicio de acción Pico máximo DuraciónRápidas 10-30 min 1-4 h 5-6hAspart 9-18 min 1-3h 3-5hLispro 15 min 60min-1,2h 2-5hNPH 1-2 h 4-8 h 14-20hGlargina 1-2 h - 20-24hDetemir 1-2 h 6-8 h 24h

8.1 INSULINAS HUMANAS BIOSINTÉTICAS: Insulina soluble, regular o rápida e Insulina isofónica

Se utilizan tanto para al administración relacionada con las comidas como la basal.

• Insulina soluble, regular o rápida . Es la molécula de insulina humana no modificada: su cadena de aminoácidos es igual que la de la insulina producida por el páncreas y no se le añade ningún retardante o producto que modifique su farmacocinética.Se puede administrar por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal.• Insulina isofónica Es la insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) que se obtiene al añadir a la insulina soluble un retardante proteico, que es la protamina. De este modo, el inicio, el pico máximo y la duración de su acción se retardan en el tiempo.

8.2 ANÁLOGOS DE INSULINA:

8.2.1 Análogos de acción rápida: insulina lispro e insulina aspart

Tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexaméricos que la insulina humana y se absorben con más facilidad, por lo que su comienzo de acción es más rápido, el pico más elevado y la desaparición del efecto más rápida.

Ventajas que aportan los análogos rápidos de insulina respecto de la insulina regular:a) Efecto hipoglucemiante más precoz. Coincide con el mayor pico glucémico provocado por la ingesta, de modo que controla más eficazmente la glucemia posprandial.b) Menor duración de acción, que se traduce en menor incidencia de hipoglucemias posprandialesc) Flexibilizan los horarios de administración respecto a la insulina regular: se administran inmediatamente antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo para el paciente. Sin embargo, en la DM 2 requieren la administración concomitante de insulinas retardadas al ser su efecto más corto que la insulina regular y puede haber hiperglucemias antes de la comida siguiente.d) El perfil de seguridad de estas insulinas es similar al de la insulina rápida/regular.

EFICACIA:

15

Los análogos ultrarrápidos administrados inmediatamente antes de las comidas, producen un control glucémico postprandial mejor en DM 1 y similar en los tipo 2, en relación a la insulina rápida administrada 30 minutos antes de las comidas. Sin embargo, pocos estudios demuestran una mejora con respecto a la hemoglobina glucosilada: los análogos ultrarrápidos consiguen un control similar o algo mejor en DM1 y similar en DM2, cuando se comparan con la insulina regular.41,42

En una revisión Cochrane que incluye 42 ensayos clínicos, en un total de 7.993 diabéticos, los análogos disminuyen los niveles de HbA1c un 0,1% más que las insulinas convencionales en DM1, (disminución discreta aunque estadísticamente significativa), pero no en DM2.Además, parecen reducir la incidencia de hipoglucemia severa tanto en DM1 como en DM2, pero no la incidencia global de hipoglucemia.43

Por el momento no se dispone de ensayos clínicos que comparen entre si la eficacia de los diferentes análogos de acción rápida. De manera indirecta (efectos en los niveles de HB1Ac), ambos son prácticamente equivalentes, aunque se tiene más experiencia de uso con insulina lispro.

SEGURIDAD: Diversos ensayos clínicos han puesto de manifiesto que no existen diferencias en cuanto a efectos adversos globales entre insulina lispro / aspart e insulina regular.

Existe experiencia limitada del uso de análogos de insulina en embarazo y lactancia por lo que se recomienda precaución cuando se utiliza en estos casos.

8.2.2 FÓRMULAS PREMEZCLADAS: Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) e Insulina Aspart Retardada:44

Su fabricación ha sido necesaria para realizar las mezclas de insulina en un mismo “bolígrafo”. En realidad se trata de insulina lispro o aspart retardadas con protamina.Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro + NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la ingesta. Las cifras de HbA1c son similares con las mezclas de análogos que con las mezclas de insulina regular.En resumen, las mezclas no aportan ninguna ventaja frente a las insulinas humanas en el control glucémico, ni en la incidencia de hipoglucemias y son más caras que las mezclas de insulina humana. Por ello su uso indiscriminado, no parece estar justificado ni en DM1 ni en DM2.

CONCLUSIONES Y SELECCIÓN DE ANÁLOGOS RÁPIDOS

1. En Diabetes tipo 1: Podrían ser útiles en pacientes con hipoglucemias frecuentes o cuando se considera importante flexibilizar su administración en relación a las comidas.Se necesitan estudios que aporten datos sobre el beneficio y seguridad a largo plazo de estos análogos,así como más información acerca de su uso en niños, embarazadas y ancianos.

2. Diabetes tipo 2:Debido a los discretos beneficios mostrados en este grupo de pacientes, ya que la insulina se suele asociar a antidiabéticos orales, su uso rutinario no está justificado. Además queda por establecer el efecto a largo plazo en la incidencia de complicaciones micro y macrovasculares.

Por todo lo expuesto se considera la insulina lispro de elección en el tratamiento de la diabetes tipo 1.

8.2.3 Análogos de acción prolongada: la insulina glargina y la insulina detemir.

16

Ventajas que aportan los análogos rápidos de insulina respecto de la insulina NPH:a) Reducción de hipoglucemias nocturnasb) Mayor comodidad de administración: dosis única diaria, en el caso de insulina glarginac) No aumento de peso, en el caso de insulina detemir.

De entre los dos análogos, con insulina glargina se tiene más experiencia de uso y tiene la ventaja de su administración en dosis única diaria. Con respecto al precio, los dos análogos son más caros que la insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.

INSULINA GLARGINALa insulina glargina es un análogo de la insulina humana, obtenida a través de tecnología DNA recombinante, por modificación molecular de la misma. Tras su administración subcutánea, forma micropéptidos que libera lenta y continuamente pequeñas cantidades de insulina a lo largo de 18 – 24 horas, imitando la secreción fisiológica de insulina en pacientes sanos. Esto permite una única administración diaria como terapia basal45

Presenta una menor variabilidad en su absorción, tanto intra como interindividual, con respecto a insulina NPH.

EFICACIA: 46,47,48,49,50,51,52,53,54,55

En DM1 y DM2 y comparada con insulina NPH, la eficacia es similar tanto en el control de la glucemias como de la HbA1c (en algunos estudios hay mejor control de glucemia basal con glargina), aunque se observa un menor número de hipoglucemias (leves o graves), sobre todo nocturnas cuando se compara con una única dosis de insulina NPH, y no cuando se compara con dos dosis de NPHEn DM 2 los estudios randomizados no han observado que la insulina glargina consiga un control metabólico significativamente en este tipo de pacientes. También se produce una menor ganancia ponderal con insulina glargina. Por el momento no se dispone de ensayos clínicos que comparen entre si la eficacia de los diferentes análogos de acción rápida.

SEGURIDAD: Muestra un perfil de seguridad similar a la NPH. Presenta menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día, y un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al díaEntre un 3% y un 4% de los pacientes que utilizaron insulina glargina ensayo clínico, presentaron reacciones en el punto de inyección: enrojeciemiento, dolor prurito, urticaria, tumefacción o inflamación. Estas se resolvieron de forma espontánea.No presenta diferencias en seguridad respecto a la insulina regular y conduce a niveles más bajos de hemoglobina glicosilada. La insulina glargina no se recomienda durante el embarazo.56

COSTE: El NICE recomienda, en pacientes tratados con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina glargina. Además su coste es muy superior.57

INSULINA DETEMIR.Análogo soluble de insulina que se obtiene uniendo a la molécula de insulina el ácido mirístico. Tiene una menor variabilidad intra e interindividual en su absorción, comparada con NPH. Comparada con la insulina glargina, la insulina detemir tiene una menor duración de acción.

EFICACIA: A igual que se ha comentado con insulina glargina, insulina detemir, cuando se compara con insulina NPH, consigue un control glucémico similar (nivel de HBA1c), con menos hipoglucemias, sobre todo nocturnas y una menor ganancia ponderal.58,59

No existe experiencia clínica de insulina detemir en embarazo y lactancia por lo que hay que tener especial precaución si es necesaria su utilización en estos casos.

SEGURIDAD: No hay datos de seguridad a largo plazo de la insulina detemir (más de 6 meses)

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Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1Respecto al peso, en general los pacientes tratados con insulina detemir tendían a mantener o disminuir su peso, y los tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar.El perfil de efectos adversos no difirió respecto al de insulina NPH, excepto en las reacciones en el lugar de la inyección (1.3% en insulina detemir vs 0.2% en insulina NPH).

COSTE:El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta.

CONCLUSIONES Y SELECCIÓN DE ANÁLOGOS DE ACCIÓN PROLONGADA

En Diabetes tipo 1: a. Utilizar de manera sistemática NPH con o sin insulina rápida, con buen control

metabólico y sin hipoglucemias.b. INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las

hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida.

c. INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso

Diabetes tipo 2:La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos

8.3 Futuras insulinas

INSULINA GLULISINA:60

Recientemente aprobada por la FDA y la EMEA, pero aún no en España. Se trata de un análogo ultrarrápido similar a lispro o aspart. Presenta en DM1 y DM2 una eficacia similar a la observada con la utilización de la insulina regular humana, y ninguna ventaja significativa frente a insulina lispro.

INSULINA INHALADA.(EXUBERA®)61

Se espera su comercialización en España a lo largo de 2007. Se trata de un análogo de la insulina humana de acción rápida, que se presenta en forma de polvo para su administración en forma de aerosol con cámara de inhalación, generándose pequeñas partículas que liberan la insulina en los alvéolos pulmonares a través de los cuales se absorbe.Su farmacocinética es similar a los análogos ultrarrápidos y comparados con estos presenta un descenso similar en la HbA1c y en la aparición de hipoglucemias.Es generalmente bien tolerada, aunque se desconocen los efectos a largo plazo de la insulina inhalada a nivel pulmonar y el efecto en pacientes con patología pulmonar asociada (asmáticos, EPOC, fumadores)Su principal ventaja es la no necesidad de inyección; sin embargo es menos eficiente ya que parte de la insulina se queda en la cámara de inhalación, en la boca o la garganta y su penetración alveolar es limitada, todo ello conlleva un mayor coste.Por otra parte, tampoco supone necesariamente la supresión del tratamiento con insulina parenteral, puesto habrá pacientes que precisan además de la administración de insulina lenta por vía parenteral.

9- CONCLUSIONES GENERALES SOBRE LA TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA

La metformina es la primera opción terapéutica en la DM tipo 2 ya que puede prevenir algunas complicaciones vasculares y la mortalidad. La metformina produce cambios beneficiosos en el control de la glucemia; y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica. Las sulfonilureas, los inhibidores de la

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alfaglucosidasa, los tiazolidindionas, las meglitinidas, la insulina y la dieta no presentan mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

La alternativa para pacientes no obesos son las sulfonilureas ya que presentan un efecto demostrado en términos de prevención de las complicaciones clínicas de la DM2.

La ausencia de estudios a largo plazo con pioglitazona y rosiglitazona que demuestren reducciones de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes, junto con el perfil de efectos adversos característico de estos fármacos (aumento de peso, aparición de edemas y consiguiente riesgo de precipitar o exacerbar una insuficiencia cardiaca), posicionan a pioglitazona y rosiglitazona como alternativas de segunda o tercera línea. La triple terapia de metformina, sulfonilurea y rosiglitazona (sólo rosiglitazona está autorizada para este uso en la actualidad) puede ser una alternativa en pacientes en los que haya problemas para insulinizar. Se debe prestar especial atención a las mujeres en tratamiento con glitazonas, como consecuencia de la reciente alerta de farmacovigilancia emitida por la AEMPS, sobre el incremento del riesgo de fracturas óseas.

Los secretagogos de insulina de acción rápida (repaglinida) pueden ser útiles como alternativa a las sulfonilureas en algunas personas sensibles a la insulina y con estilos de vida flexibles. La nateglinida es menos efectiva para la reducción de la glucosa.

Sigue siendo incierto si los inhibidores de la alfaglucosidasa influyen sobre la mortalidad o la morbilidad en los pacientes con DM 2. Por otra parte, tienen un efecto significativo sobre el control de la glucemia y los niveles de insulina, pero ningún efecto estadísticamente significativo sobre los lípidos y el peso corporal. Estos efectos son menos seguros cuando los inhibidores de la alfaglucosidasa se utilizan durante más tiempo. Las dosificaciones de acarbosa superiores a 50 mg tres veces por día no produjeron efectos adicionales sobre la hemoglobina glucosilada, pero causaron más efectos adversos. Comparados con la sulfonilurea, los inhibidores de la alfaglucosidasa reducen los niveles de insulina en ayunas y postcarga, y tienen un perfil inferior con respecto al control de la glucemia y a los efectos adversos

La insulina NPH a la hora de acostarse combinada con agentes hipoglucemiantes orales proporciona un control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina y se asocia a un menor aumento de peso si se utiliza metformina en diabéticos tipo 2

La insulina lispro o la aspart, presentan la ventaja de que flexibilizan los horarios de administración para el paciente, así como el número de hipoglucemias posprandiales en diabéticos tipo 1

Los análogos de insulina de acción prolongada, y en concreto la insulina glargina, tiene especial interés para diabéticos tipo 1 con hipoglucemias nocturnas incontroladas con NPH.

10- FÁRMACOS SELECCIONADOS PARA LA GUÍA INTERNIVELES de ILLES BALEARS (GFIB)

Diabetes tipo 1

FÁRMACOS DE ELECCIÓN: SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA TERCERA LÍNEA

TERAPÉUTICA

Insulina regularInsulina lispro

INSULINA aspart

Insulina NPH Insulina glargina Insulia detemir

Diabetes tipo 2 FÁRMACOS DE ELECCIÓN: SEGUNDA LÍNEA TERAPÉUTICA

TERCERA LÍNEA

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TERAPÉUTICA

Insulina NPH - -

Metformina /Sulfonilureas Pioglitazona y rosiglitazona Repaglinida

11- DIABETES Y RIESGO CARDIOVASCULAR

El paciente diabético es un enfermo de riesgo aterogénico elevado, en el que se acumulan distintos factores de riesgo cardiovascular que se potencian entre sí, en especial: tabaco, hipertensión arterial y dislipemia.

16 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995 Jan 14;310(6972):83-817 Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.. Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 1, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).18 Prescrire Rédaction. Pioglitazone – Actosº, rosiglitazone – Avandiaº en monothérapiede deuxième ligne: non justifiée par l’évaluation clinique. RevPrescrire. 2005;25(259):175-9.19 Prescrire Rédaction. Pioglitazone – Actosº, rosiglitazone – Avandiaº, rosiglitazone+ metformine - Avandametº. Glitazone + antidiabétique oral: des associationsencore trop peu évaluées. Rev Prescrire. 2005;25(260):245-53.20 Czoski-Murray C, Warren E, Chilcott J, Beverly C, Psyllaki MA, Cowan J.Clinical effectiveness and cost-effectiveness of pioglitazone and rosiglitazonein the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and economic evaluation.Health Technol Assess. 2004;8(13)21 Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M. Efficacy andsafety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetesmellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab.2004;89:6068-76.22 Matthews DR, Charbonnel BH, Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner G. Longterm therapy with addition of pioglitazone to metformin compared with theaddition of gliclazide to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized,comparative study. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21:167-74.23 Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R, Tan MH,Hanefeld M. Long-tem efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapyto failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin inpatients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005;48:1093-1104.24 Aronoff S; Rosenblatt S; Braithwaite S; Egan JW; Mathisen AL; Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 2000 Nov;23(11):1605-11.25 Lebovitz HE; Dole JF; Patwardhan R; Rappaport EB; Freed MI. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001 Jan;86(1):280-8.26 Phillips LS; Grunberger G; Miller E; Patwardhan R; Rappaport EB; Salzman A Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001 Feb;24(2):308-15.27Chiquette, E, Ramirez, G, Defronzo, R. A meta-analysis comparing the effect of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2004; 164:2097.28 Goldberg, RB, Kendall, DM, Deeg, MA, et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005; 28:154729 Rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®). Deux nouveaux antidiabétiques oraux trop peu évalues. Rev Presc 2002 ; 22(231): 569- 7730 Alerta de farmacovigilancia de la AEMPS, sobre rosiglitazona y pioglitazona : incremento de riesgo de fracturas en mujeres. Nota informativa 05/2007. Disponible en:

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Existen evidencias que han demostrado que existe relación entre el grado de control glucémico y la presencia de complicaciones macrovasculares. El descenso de la hemoglobina glucosilada se acompaña de una reducción del riesgo de presentar infarto de miocardio, amputacionesy muertes por vasculopatía periférica (UKPDS).Para la definición de objetivos de control, individualizados, para la toma de decisiones terapéuticas y para la motivación del paciente es útil el uso de tablas de cálculo de riesgo de sufrir un evento cardiovascular (Regicor)

Para más información: Guia Clínica Nº1: Diabetes. Gerencia de Atención Primaria de Mallorca, 2004

12- DIABETES GESTACIONAL

Alteración del metabolismo de la glucosa detectado por primera vez durante el embarazo.

http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/rosiglitazona.htm31 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DA, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a rancomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89.32 Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A on behalf of the PROactive Study Group. The prospective pioglitzone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazione reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004; 27: 1647-1653.33 The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1096-1105.34 The DREAM Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004; 47: 1519-1527. 35 Home, PD, Pocock, SJ, Beck-Nielsen, H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005; 48:172636 Henry J. Dargie, MBCHB,* Per R. Hildebrandt, MD,† Günter A. J. Riegger, MD,‡ John J. V. McMurray, MD,* Stephen O. McMorn, PHD,§ Jeremy N. Roberts, MSC,_ Andrew Zambanini, MRCP,§ John P. H. Wilding, DM. A Randomized, Placebo-Controlled Trial Assessing the Effects of Rosiglitazone on Echocardiographic Function and Cardiac Status in Type 2Diabetic Patients With New York Heart Association Functional Class I or II Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1696–704

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Es la complicación más frecuente (1-14%) del embarazo.Ocasiona aumento del riesgo macrosomía, problemas neonatales y algunas complicaciones obstétricas. No aumenta la incidencia de malformaciones congénitas.

Para más información: Guia Clínica Nº1: Diabetes. Gerencia de Atención Primaria de Mallorca, 2004

13 - BIBLIOGRAFÍA

Artículos de revisión, guías clínicas y boletines independientes empleados en la elaboración de este tema de la Guía Interniveles de Baleares

Guia Clínica Nº1: Diabetes. Gerencia de Atención Primaria de Mallorca, 2004

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crítica de los ensayos PROactive y DREAM VOLUMEN 15, Nº 2 MARZO 2007. Management of diabetes. Quick Reference Guide. SIGN November 2001. Boletín de información farmacoterapéutica de Euskadi. Glitazonas en diabetes mellitus

tipo 2 VOLUMEN 14 - Nº 3 / MARZO 2006. Boletín terapéutico CADIME: Papel de las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona)

en el tratamiento de la DM2: puesta al día Año 2004, Volumen nº 4. Boletín terapéutico CADIME: Rosiglitazona/Metformina Año 2005, nº 5. Boletín terapéutico CEVIME: Rosiglitazona/Metformina Año 2006. Volumen 108 Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Grupo de diabetes

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Referencias bibliográficas

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