Tratamiento Enterobacterias Resistentes Carbapenems (actualización mayo 2013)

Aspectos clínicos de la infecciones por Enterobacterias productoras de

carbapenemasas (ERC) José Ramón Paño Pardo

Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.Medicina Interna

Hospital Universitario La Paz14 de mayo 2013

ESQUEMA

• Características clínicas de las infecciones por EPC

• Tratamiento antibiótico de EPC

- Principios: evidencias disponibles

- Recomendaciones

• ¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital? ¿Se puede hacer algo más?

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

EPC = enterobacterias

• Hábitat natural: tracto gastrointestinal

• “Resistencia” al medio

ITUInf.

respiratoriaInf. Catéter ILQ

Infección nocosomial / relacionada con asistencia sanitaria

INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

EPC = enterobacterias

• 71 pacientes consecutivos con cultivos “clínicos” positivos en 2011

• Descripción demográfica, comorbilidad así como fuente de infección y presentación clínica

Paño-Pardo JR Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96

EPC: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS • Carbapenémicos: “última frontera”en el tratamiento de

infecciones graves por enterobacterias

• Disponibilidad de carbapenem marca la diferencia entre poder o no poder tratar infecciones graves con -lactámicos

Penicilinas + inhibidores de BL Cefalosporinas Monobactámicos

Carbapenemes

Penicilinas

Resistencia a-lactámicos

Antibiograma de Klebsiella pneumoniae

productora de carbapenemasa

Ampicilina R

Piperacilina R

Amoxicilina/Clavulánico R

Piperacilina/Tazobactam R

Cefalotina R

Cefuroxima R

Cefoxitina R

Cefotaxima R

Ceftazidima R

Cefepime R

Aztreonam R

Ertapenem R

Imipenem R

Meropenem R

Doripenem R

Cotrimoxazol R

Ciprofloxacino R

Gentamicina R

Tobramicina R

Amikacina S

Colistina S

Fosfomicina S

Tigeciclina S

Los genes que codifican estas enzimas están asociados con determinantes de resistencia a otros agentes no -lactámicos: Multirresistencia

Carbapenemasa: OXA-48 + BLEEMECANISMO DE RESISTENCIA

3-5% R

12.5% R

48% R

33% R

CMI50=2; CMI90=16

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Amikacina S

Colistina S

Fosfomicina S

Tigeciclina S

3-5% R

12.5% R

48% R

33% R

Implicaciones terapéuticas

1) Disponibilidad de pocos antibióticos activos “in vitro”

2) Resultados subóptimos “in vivo”en inf graves ( mortalidad)- Menor eficacia- Mayor toxicidad

Implicaciones

• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC en hospital La Paz (2010-2012)

• Mortalidad 30 días 50%

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9

Implicaciones

Borer A et al Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;(10):972–6.

• Estudio de casos y controles: - 32 bacteriemias CRKP / 32 controles apareados

• Mortalidad: CRKP 72% (23/32) / Controles 22% (7/32)

Mortalidad atribuible 50% (IC 95%; 15-3%-98-6%)

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Era preantibiótica: Llega al hospital en fase preagónica

Cedida por Dr. J Hutchinson

Un tiempo después de 14 días de penicilina

Cedida por Dr. J Hutchinson

¿Por qué hemos llegado hasta aquí?

Clatworthy AE. Nature Chemical Biology 2007;3:541 - 548

3. Parón en el desarrollo de nuevos antimicrobianos

1. Los microorganismos evolucionan (exposición a AB)2. Los microorganismos se “extienden”

Tratamiento antibiótico de EPC

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias) productora de carbapenemasa

Actividad“in vitro”

Sinergia“in vitro”

Modelos PK/PD

“in vitro”

Modelos experim. animal

Estudiosclínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• La combinación entre sí de agentes activos (o inactivos) puede producir sinergia (1+1>2)

• Optimización PK-PD (dosificación) aumenta eficacia de diversos antimicrobianos

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

• Generan grado limitado de evidencia…pero es la máxima evidencia disponible

• Tipos de estudios clínicos

- NO Ensayos clínicos

- Series de casos

- Estudios observacionales prospectivos o retrospect.

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios ClínicosClin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• Consulta Pubmed

• 34 estudios clínicos con datos clínicos, microbiológicos y terapéuticos como para plantear análisis

• 301 pacientes : 160 KPC y 141 MBL

• Tipo de infección: 244 bacteriemias; 32 neumonías

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

N=36

N=63

N=21N=36

N=14

N=72

N=56

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707

• De acuerdo con estudios PK/PD, la probabilidad de éxito depende de la CMI a carbapenem

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios ClínicosSbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.

• Serie de casos de una UCI italiana• 26 pacientes consecutivos

- 16 NAV (5 con hemocultivos +)- 5 bacteriemias asociadas a catéter- SOFA medio=9; SAPS II: 50

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Estudios Clínicos

Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.

Regímenes antibióticos

• Núcleo de tratamiento: Tigeciclina 100 BID (25/26)

Resultados

• Éxitus: 2/26• Curación: 24/26 (92%)

¿Menor mortalidad que la esperables en pacientes UCI colonizados-no infectados?

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios

• Combinaciones en infecciones graves

• Utilización de AB a dosis optimizadas (altas)- Búsqueda de dosis más altas tolerables en vez de dosis mínimas eficaces

• Antibióticos más frecuentemente disponibles:

- Aminoglucósidos- Colistina

- Tigeciclina

- Fosfomicina

- -lactámicos: carbapenem, aztreonam*, Cefas 3ª** * Sólo para MBL sin BLEE asociada

** Sólo para OXA-48 sin BLEE asociada

- Si disponibles (raro): Quinolonas y TMP/SMX son buenas opciones terapéuticas

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios: Criterios de selección de AB

Prioridad elección (según foco)- Foco

- Actividad microbiológica (CMI)- Perfil de toxicidad

Foco 1º 2º 3º 4º 5

Respiratorio Carbapenem Colistina Tigeciclina Fosfomicina Aminogluc

Abdominal Carbapenem Tigeciclina Colistina Fosfomicina Aminogluc

Urinario Aminogluc Fosfomicina Carbapeben Colistina Tigeciclina

Catéter Carbapenem Colistina Fosfomicina Aminogluc Tigeciclina

• Considerar ciprofloxacino y TMP/SMX si sensibles

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Principios: Criterios de selección de AB

P=0.02

P<0.01P<0.01

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Infecciones graves: Recomendaciones

1º ¿Está disponible -lactámico?

¿MBL y aztreonam S (no BLEE)?Sí Aztreonam

+ 2º agenteNo

¿CMI a carbapenem (mero)?≤8 Carbapenem

(mero)+ 2º agente>8

Otros 2 agentes

- Foco- Actividad Micro (CMI)

- Perfil de toxicidad aceptable

Respiratorio: Coli/Tige/Fosfo/Aminogluc

Abdominal: Tige/Coli/Fosfo/Aminogluc

Urinario: Aminogluc/Fosfo/Coli/Tige

Catéter: Coli/Fosfo/aminogluc/Tige

Prioridad elección (según foco)

Tratamiento antibióticoOptimización de dosis en pacientes con función renal N• Amikacina*∞

- ajustar según niveles y f(renal)

• Colistina*∞ Dosis de carga (5-9 MU y después 3-4 MU/12h- ajustar según función renal

• Fosfomicina∞: hasta 24g/día divididos en 4 dosis- ajustar según f(renal). Considerar la sobrecarga salina que supone

• Aztreonam∞ 2 g/8h- de elección si S (MBL+)

• Tigeciclina 100mg/12h- Cuidado si CMI=1-2 o Neumonía o Bacteriemia

• Carbapenem∞ con < CMI (Si S o I)- dosis altas. Meropenem 2g iv/8h en infusión extendida (2 horas)- considerar en algunos pacientes si régimen inicial lo incluía y evolución favorable

• Ciprofloxacino∞ 400mg/8h- Cuidado si CMI ≥1 (ver CMI Y Sensibilidad a nalidíxico: Si R precación con cipro)

2/3 +

Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC

Infecciones graves: Recomendaciones

2º Tras tratamiento antibiótico inicial

a) Evaluar respuesta a antibiótico inicial

c) Individualizar duración según los 2 puntos anteriores y el origen de infección

b) Optimizar drenaje de abscesos/colecciones

¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital? ¿Se puede hacer algo

más?

¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital?

Diseñar un tratamiento AB óptimo es complejo

• Interpretación de cultivos

• Identificación de situaciones de riesgo

• Interpretación de antibiograma

• Selección de antibiótico idóneo

• Optimización de posología

Paciente debe ser evaluado x experto

¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital?

El paciente debe ser evaluado x experto

• Interconsulta Micro-Enf. Infecciosas

• Formación en antibióticos de áreas en brote

¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital?

Debe mejorar uso de antibióticos en el hospital

• En torno al 30-50% de los tratamientos antibióticos hospitalarios son mejorables

- Apisarnthanarak A. CID 2006;42:768-75

- Scheckler WE. JAMA 1970; 213:264–7

- Dellit TA. CID 2007;44:159

30-50%

- Reimann HA. JAMA 1968 Aug 12; 205(7):537- Gerding DN. Jt Comm J Qual Improv; 2001: 27: 403-4

¿Cómo conseguir optimizar tratamiento de EPC en el hospital?

Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(1):22.e1–22.e23.

Solución: Antimicrobial Stewardship

La mejora en el uso de antibióticos NO ocurrirá espontáneamente