TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. 8.5.pdf · historia natural del cancer de prostata . ptr . rt. tto. adyuvante . biolÓgica clÍnica sintomÁtica deprivaciÓn androgÉnica

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO.

Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de

Oncología

Influencia hormonal en cáncer de próstata

Hypothalamus

Pituitary Testes

Prostate

LHRH

LH

GnRH Receptor

Leydig Cells

Sertoli Cells FSH

Testosterone

Other Target

Tissues Androgen Receptor

ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES

Para la deprivación de la estimulación androgénica: - orquiectomía bilateral - supresión de la LH-RH hipofisaria - análogos de la LH-RH - estrógenos - antiandrógenos esteroideos - inhibición de la acción androgénica en el receptor celular: - antiandrógenos esteroideos - antiandrógenos no esteroideos - flutamida - nilutamida - bicalutamida - Enzalutamida, ARN509 - inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral: - abiraterona - octeronel (TAK700)

HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA

PTR RT

TTO. ADYUVANTE

BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA

DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDAD LOCALIZADA

PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE

?

Tratamiento con HT neo/adyuvante con RT. Conclusiones.

• La necesidad y duración del tratamiento no está claramente definida, pero: – enfermedad localmente avanzada (T3-4, N0-1)

estaría indicado tratamiento concomitante y adyuvante hasta 3 años.

– enfermedad localizada de riesgo intermedio (T1b-2, PSA>10, extraprostático, gleason>7) el tratamiento durante 6 meses genera beneficio (D’Amico)

Docetaxel adyuvante en pacientes tumores localizados de mal pronóstico

GETUG 12: ADT+ docetaxel/estramustina neoadyuvante vs ADT, seguido de RT


PTR RT

TTO. ADYUVANTE


DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA precoz vs tardía LHRHago vs BAM

CONTINUA VS INTERMITENTE DOCETAXEL X 6 CICLOS en CPHS

RECAÍDA

18-20 MESES

ENFERMEDAD LOCALIZADA


?

Deprovación androgénica precoz vs tardia Hormonal Therapy vs Observation After

Surgery for Node-Positive Prostate Cancer

Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 20 40 60 80 100 120

Months

Prostate Cancer-Specific Survival

Immediate Therapy

Observation

P=0.001

Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Years Since Randomization

Sur

viva

l (%

)

Early Hormones

Late Hormones

Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease

Deprivación androgéncia precoz vs tardía

Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007

Tto. hormonal precoz vs tardío

La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos

TRATAMIENTO HORMONAL. Efectos secundarios.

• ‘acaloradas’ • Disminución de la líbido. • Ginecomastia • Osteopenia • Aumento de peso • Depresión • Anemia • Disminución de masa muscular • Hepatotoxicidad (antiandrógenos) • Aumento de morbi-mortalidad

cardiovascular tardía

ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.

• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).

Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts): – El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%). – No hay diferencias de eficacia por grupos de edad. – El BAM es algo inferior en pacientes M0

TRATAMIENTO HORMONAL. Tratamiento intermitente

• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/mL.

• Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos.

• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

ADT intermitente vs continuo

ADT intermitente vs continuo

QT en pacientes hormonosensibles: CHAARTED



QT en pacientes hormonosensibles: STAMPEDE


QT en pacientes hormonosensibles: metanálisis



TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T

QUIMIOTERAPIA ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARDIN-Ra223

PROGRESIÓN CASTRACION-RESISTENTE

¿cuándo se considera CPRC? ¿debe manteneres de LHRH-ago?

?

PROGRESION

2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA

HORMONOTERAPIA Ra 223

OTROS TTOS. PALIATIVOS

?

¿cuándo consideramos un paciente castración-resistente?

Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:

- determinar los niveles de testosterona. - suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20%

de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia

- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30%

de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN ¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?

• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta • Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:

– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal

– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos • Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en

análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.

• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.


BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICO

TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA

SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223


?

PROGRESION

2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales

Ra 223 OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

Cholesterol

Pregnenolone Progesterone Corticosterone

17α-OH-pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone

17α –OH-progesterone

Cortisol

Aldosterone Deoxy-corticosterone

DHT 5α-reductase

11-Deoxy-cortisol

CYP19: aromatase

Estradiol

Desmolase

Renin

11β-Hydroxylase CYP17 17α-

hydroxylase

CYP17 C17,20-

lyase

Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales

Mecanismo de acción de enzalutamida

Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:

DHT

1. Bloquea la unión del RA

3. Bloquea la unión y la activación del ADN

Enzalutamida Enzalutamida RA

Citoplasma Núcleo

2. Impide la translocación nuclear

Enzalutamida

Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.

RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

V1.0

COU-AA-302

COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño

AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID

(Actual n = 546)

Co-Primary: • rPFS by central review • OS

Secondary: • Time to opiate use (cancer-

related pain) • Time to initiation of

chemotherapy • Time to ECOG-PS

deterioration • TTPP

Efficacy end points

Placebo daily

Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542)

R A N D O M I Z E D

1:1

• Progressive chemo-naïve mCRPC patients (Planned N = 1088)

• Asymptomatic or mildly symptomatic

Patients

• 1717 varones con CPRCm en progresión

• Asintomático/ levemente sintomático

• No Quimioterapia previa

• Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio

Objetivos

Co-primarios: •SG

•rPFS

Enzalutamida 160 mg/día (capsulas)

n=872

Placebo n=845

R A N D O M I Z A D O

1:1

Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global

NYR = Not Yet Reached






?

PROGRESION

2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. hormonales


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TAX 327: docetaxel vs mitoxantrone

TAX 327: resultados

Docetaxel /3s Docetaxel

semanal Mitoxantrone

SV mediana 19.2 meses 17.8 meses 16.3 meses

SV > 3 años % 18.6 16.8 13.5

J Clin Oncol 26:242-245 2008

• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x • Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x • Docetaxel +/- ZD 4054 x • Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x • Docetaxel +/- lenidomida x

• Docetaxel +/- dasatinib X • Docetaxel +/- clustirsen X

ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS MOLECULAS






?

PROGRESION


Ra 223 OTROS TTOS.

PALIATIVOS

ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

TROPIC: Study Design—146 Centers in 26 Countries

*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.

mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (MP)

(n=377)

cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (CBZP)

(n=378) mCRPC patients progressing during and after treatment with a

docetaxel-based regimen (N=755)

R A N D O M I Z E

Premedication • Premedication in the cabazitaxel group:

antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel

• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

Stratification factors • ECOG PS (0, 1 vs 2) • Measurable vs non-

measurable disease

37

TROPIC: Supervivencia global

Time (months)

Prop

ortio

n of

OS

(%)

377 378

299 321

195 241

94 137

31 60

9 19

100

80

60

40

20

0 0 6 12 18 24 30

Number at Risk

MP CBZP

TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes

Fase III: COU-AA-301

Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia

Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID

N=797

Objetivo principal • OS Objetivos secundarios

(ITT)

• TTPP

• rPFS

• Repuesta PSA

Placebo

Prednisona 5 mg BID n=398

ALEA

TOR

IZA

CIÓ

N

2:1

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

Pacientes

FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia

• Mediana de seguimiento: 20.2 months

• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo

Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia

• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles. • Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

<

Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia

n = 1199 mCPRC

1 – 2 regímenes de quimioterapia

previos*

R 2:1

Enzalutamida 160 md/día (n = 800)

Placebo por día (n = 399)

*≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se

permitió, pero no se requirió)

• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

• Objetivo primncipal: Supervivencia global • Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario

abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)

<

AFFIRM: Supervivencia global

<

AFFIRM: resumen de AA

Acontecimientos adversos, n (%)

Acontecimientos totales (todos los grados)

Acontecimientos de grado ≥ 3

Enzalutamida (n = 800)

Placebo (n = 399)

Enzalutamida (n = 800)

Placebo (n = 399)

≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)

Cualquier acontecimiento adverso grave

268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)

Interrupciones debidas a acontecimientos adversos

61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)

Acontecimientos causantes de muerte

23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)

Acontecimientos adversos de interés, n (%)

Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)

Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)

Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)

Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)

Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0

N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

ALPHARADIN: RADIUM 223

ALPHARADIN: RADIUM 223






?

PROGRESION


Ra 223


ASINTOMÁTICO

QUIMIOTERAPIA

ENFERMEDAD METASTASICA. OTROS TRATAMIENTOS.

• Tratamiento paliativo exclusivo. • Radioterapia paliativa. • Tratamiento focalizado en el hueso:

– Acido zoledrónico – Denosumab

• Isótopos radiactivos: – Estroncio-89 – Samarium-153

N=214

N=208

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

22% reduction

TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON ACIDO ZOLEDRÓNICO

EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO Dolor óseo 50,5% 61,1% Nausea 36 % 37 % Vómitos 21,5% 20,7% Astenia 32,7% 25,5% Mialgia 24,8% 17,8% Debilidad 21% 19,2% Diarrea 16,8% 15,4% Anorexia 20,1% 17,3% Fiebre 20,1% 13% Edema EEII 19,2% 13% Mareos 17,8% 11,5% Hipocalcemia (III/IV) 2% Renal (III) 3,3% 1% Renal (I-III) 15,2% 11,5%

Mecanismo de acción del denosumab

Factores de crecimiento Hormonas Citocinas

RANK RANKL

Denosumab

RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B CFU-M = colony forming unit macrophage

Linaje de Osteoblastos Hueso

Osteoclasto inactivo

CFU-M

Osteoclasto antes de la fusión

Osteoclasto multinucleado

Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial

Key Eligibility Criteria • Adult histologically confirmed

prostate cancer • Prior or current radiographic

evidence of at least 1 bone metastasis

• Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA

• Serum testosterone < 50 ng/dL • ECOG1 performance status of 0,

1, or 2 • No prior or current IV

bisphosphonate use

Denosumab 120 mg SC +

Placebo IV infusion over 15 minutes

Q4W

Placebo SC +

Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes

Q4W

E N D

O F

S T U D Y

E N R O L L M E N T EOS † *

Study Week

Treatment Period Screening/Enrollment

N = 1901

Time to First On-Study SRE

Adverse Events of Interest

Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945)

Denosumab (N = 943)

Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)

Year 1 5 (0.5) 10 (1.1) Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)

Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)

New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. †P = 0.09

Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL

ENZALUTAMIDA CABAZITAXEL

ABIRATERONA

ALPHARADIN (RA 223

SIPULEUCEL-T

ABIRATERONA

ALPHARADIN RA 223

DEN

OSU

MAB

/ZO

LED

RO

NIC

O

RADIOTERAPIA PALIATIVA

ENSAYO CLINICO

ENZALUTAMIDA

Muchas gracias por su atención

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