TRASPLANTE HEPÁTICO PARA HEPATOCARCINOMA ¿MERECE LA PENA EXPANDIR LOS CRITERIOS? Alejandro Forner Unidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología Hospital Clínic. CIBEREHD. IDIBAPS. Universidad Barcelona 41 Congreso Anual de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) 17 de febrero de 2016
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TRASPLANTE HEPÁTICO PARA HEPATOCARCINOMA
¿MERECE LA PENA EXPANDIR LOS CRITERIOS?
Alejandro FornerUnidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología
Hospital Clínic. CIBEREHD. IDIBAPS. Universidad Barcelona
41 Congreso Anual de la Asociación Españolapara el Estudio del Hígado (AEEH)
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70% 26 66%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.
Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.
Validación externa de los criterios UCSFMás allá de los criterios de Milán
Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.
Análisis retrospectivo de 479 pacientes con CHC:-‐ 279 pacientes dentro de Milán-‐ 44 pacientes fuera de Milán y dentro de UCSF (10% del total)-‐ 145 pacientes fuera de Milán y fuera de UCSF
Estudio Metroticket (n=1.556)Más allá de los criterios de Milán
Diameter (mm)
log Relative Hazard
0 50 100 150
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
Adjusted to: noduli.t=3 Ajustado a número nódulos=3
El riesgo de muerte aumenta exponencialmente con el tamaño
Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
N. of noduleslog Relative Hazard
0 5 10 15
-0.5
0.0
0.5
1.0
Adjusted to: dim.t=35 Ajustado a diámetro = 35 mm
3
El riesgo aumenta hasta 3 nódulos, alcanzando un plateu
Mediana de seguimiento: 53 meses
La supervivencia es similar a los criterios de Milán usando….“up-‐to-‐7” (6+1; 5+2...) sin invasión vascular
Criterio “Up-‐to-‐seven”Metroticket análisis
MazzaferroV, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
10.9% 29.1% 50.4%
Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
Virtudes (y limitaciones)Metroticket análisis
• Sobrepasa la decisión binaria Si vs. No
• Es un análisis retrospectivo de los explantes• Solo se registró el tamaño de la lesión principal• La invasión vascular no se puede identificar de forma preoperativa
• No incorpora marcadores biológicos (p.e. AFP)
Cillo U et al. Ann Surg. 2004;;239(2):150-159.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosGrado de diferenciación como criterio de selección
• Criterio para excluir TH: Invasión vascular, extrahepática o CHC pobremente diferenciado
• Evalúan 133 pacientes con CHC en 11 años: 93 excluidos de TH, 10 por CHC pobremente diferenciado (5 de ellos dentro de Milán)
• De los 33 trasplantados, 20 (61%) estaban dentro de Milán
Limitaciones:-‐Heterogeneidad tumoral-‐No información específica sobre la supervivencia de aquellos pacientes fuera de Milán-‐Retrospectivo: solo analiza aquellos trasplantados
Toso C, et al. Hepatology. 2009;;49:832-8.
Limitaciones:
•Solo 205 pacientes fuera de Milán
•No existe datos sobre recurrencia
•Seguimiento muy corto: 13.4 meses
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático
TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático
AFP<100 ng/mL
AFP>1000 ng/mL
AFP 100-‐1000 ng/mL
Duvoux C et al. Gastroenterology. 2012:143:986-‐994.
Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático
• Estudio prospectivo incluyendo 233 pacientes que cumplían AFP<400 ng/mL y TTV < 115 cm3
• Seguimiento mediano: 34 meses
P<0001P<0001
Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático
P<0001
• De los 166 trasplantados, 134 estaban dentro de Milán y 32 fuera de Milán
• Tras 30 meses de seguimiento, 9 pacientes (5.4%) presentaron recurrencia del CHC 8.5-‐45 meses después del TH
Supervivencia 4 años:-‐Milán: 78.7%-‐Fuera Milán pero AFP/TTV: 74.6%
DownstagingMás allá de los criterios de Milán
• El objetivo es disminuir el número y/o tamaño de tumores que inicialmente lo cumplían los criterios para poder ser incluidos en un programa de trasplante
• Es posible que sea un subrogado de un tumor menos agresivo, lo que podría permitir seleccionar tumores con una biología más favorable
• Hasta la fecha no existe ningún ensayo clínico ni ningún estudio de cohortes controlado que haya demostrado su eficacia
• No existe una definición homogénea de cómo considerar downstaging exitoso
Clavien PA et al. Lancet Oncol. 2012:Jan;13(1):e11-‐22.
DownstagingMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia
Autor (año) Estadio basal Criterio downstaging Pacientes:Incluidos/Trasplantado
s
Supervivencia
Majno, 1997 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años Supervivencia 5 añosExcediendo criterio Milán
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75% N/A N/A
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81% 82 N/A
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60% 130 N/A
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.
Más allá de los criterios de Milán
Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.
Imagen vs. explante
Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán
Yao F. et al. Am J Transp. 2007:7(11):61(6):2587-2596.
Evaluación prospectiva basada en estadiaje por imagen de los criterios UCSF: 168 pacientes de los cuales 38 exceden Milán pero están dentro de UCSF
Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán
Yao F. et al. Hepatology. 2015:61(6):1968-77.
*En 6 pacientes (60%) se encontraron satélites no identificados por imagen
Trasplante hepático en pacientes con CHC¿Merece la pena expandir los criterios?
• Criterios expandidos: ¿dónde están los límites?
• Imagen versus explante
• El problema de la lista de espera
Toso C, et al. Clinical Transplant. 2010;; 24:695-700.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de Milán
Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista
K-‐in
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
ENFERMEDADES MELD (1)
K2out
K2in
K1in
K1out
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%
K-‐out
Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista
K-‐in
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
ENFERMEDADES MELD (1)
K2out
K2in
K1in
K1out
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%
K-‐out
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
Volk M et al. Am J Transplant 2008;;8:839-846.
Impacto en la lista de espera si se expande criterios CHCMás allá de los criterios de Milán
Estudio de coste-‐eficacia usando un modelo Markov para evaluar el beneficio en supervivencia de trasplantar pacientes expandidos comparado con el daño causado a otros pacientes en la lista de espera
ResumenMás allá de los criterios de Milán
• Existe vida más allá de Milán…..
• Una discreta expansión de criterios permitirá obtener resultados aceptables
• Es necesario superar los criterios basados exclusivamente en el tamaño y número
• La aplicación de criterios expandidos se debería realizar si la dinámica local de la lista de espera lo permite sin perjudicar a los otros pacientes incluidos (tanto por CHC como por enfermedad hepática avanzada)
Barcelona-Clínic Liver Cancer (BCLC) GroupHead: Jordi Bruix
Hepatology: A. Forner, M. Reig, A. Díaz, A. Ribeiro
Surgery :J. Fuster, J. Ferrer
Radiology: C. Brú, R. Vilana, Ll. Bianchi, C. Ayuso, J. Rimola, A. DarnellM. Burrel, M. Barrufet, A. García-Criado.
Pathology: M. Solé, A. Diaz
Translational research lab : JM. LlovetV. Tovar A. Moeini J. Peix R. PinyolH.Cornellà I. Martínez
Global BCLC lab: L. Boix, A. Rhodes, JM. Lopez Research Nurse: N. Llarch