TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Dr. Eucario León Rodríguez Dr. Angel Gabriel Vargas Ruiz Programa de Trasplantes de CPH Instituto Nacional.

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICASHEMATOPOYÉTICAS

Dr. Eucario León RodríguezDr. Eucario León RodríguezDr. Angel Gabriel Vargas RuizDr. Angel Gabriel Vargas Ruiz

Programa de Trasplantes de CPHPrograma de Trasplantes de CPH

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”“Salvador Zubirán”

HISTORIA DEL TRASPLANTE DEHISTORIA DEL TRASPLANTE DEMÉDULA ÓSEAMÉDULA ÓSEA

• El concepto de una célula precursora de la que se El concepto de una célula precursora de la que se

originan todas las líneas celulares hematopoyéticas, fue originan todas las líneas celulares hematopoyéticas, fue

propuesto por primera vez hace 100 años por Arthur propuesto por primera vez hace 100 años por Arthur

PappenHeim (1870-1916).PappenHeim (1870-1916).

En 1961, Till y McCulloch realizaron experimentos que demostraron la existencia de esta célula precursora.

Su estudio, en ratones, mostró que la transferencia de células de MO y de Bazo en receptores radiados, originaba colonias macroscópicamente visibles en el Bazo (CFM-S), compuestas de células eritroides, granulocíticas y megacariocíticas.

BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS

Antecedentes

El trasplante de CPH es un tratamiento que actualmente se

utiliza en forma rutinaria para numerosas enfermedades.

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO

INDICACIONESINDICACIONES

1. ENFERMEDADES NO MALIGNAS1. ENFERMEDADES NO MALIGNAS

A.A. AdquiridasAdquiridas• a. Anemia aplásicaa. Anemia aplásica

• b. Mielofibrosisb. Mielofibrosis

• c. H.P.N.c. H.P.N.

B.B. Congénitas Congénitas• a. Inmunodeficienciasa. Inmunodeficiencias

– Combinada graveCombinada grave– Wiscott-AldrichWiscott-Aldrich

• b. Alteraciones hematológicasb. Alteraciones hematológicas– TalasemiaTalasemia– Anemia de FanconiAnemia de Fanconi– Enf. Granulomatosa crónicaEnf. Granulomatosa crónica– Neutropenia congénitaNeutropenia congénita

• c. Osteo petrosisc. Osteo petrosis• d. Mucopolisacaridosisd. Mucopolisacaridosis• e. Mucolipidosise. Mucolipidosis

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO

INDICACIONESINDICACIONES

2. ENFERMEDADES MALIGNAS2. ENFERMEDADES MALIGNAS

A. L.A. MieloblásticaA. L.A. Mieloblástica

B. L.A. LinfoblásticaB. L.A. Linfoblástica

C. Leucemia Mielocítica CrónicaC. Leucemia Mielocítica Crónica

D. Linfomas No HodgkinD. Linfomas No Hodgkin

E. Enfermedad de HodgkinE. Enfermedad de Hodgkin

F. Síndrome MielodisplásicosF. Síndrome Mielodisplásicos

a) Singénico, se refiere al efectuado entre individuos de constitución genética idéntica (gemelos).

b) Alogénico, es aquel en que se utiliza un donador genéticamente diferente, pero de la misma especie (hermanos, compatibles en antígenos de los tejidos).

c) Autólogo, es aquél en que se utilizan las células progenitoras de la sangre, del mismo paciente.

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS

Hay tres tipos de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas ( C P H ) de acuerdo al origen de las células progenitoras de la sangre:

TIPOS DE TRASPLANTETIPOS DE TRASPLANTE

• ALOGÉNICO:ALOGÉNICO: Las células progenitoras proceden de un donante genética Las células progenitoras proceden de un donante genética e inmulógicamente diferente al receptor, pero con compatibilidad del e inmulógicamente diferente al receptor, pero con compatibilidad del sistema HLA, el mayor o menor grado de compatibilidad entre donante y sistema HLA, el mayor o menor grado de compatibilidad entre donante y receptor es factor clave en el éxito del procedimiento.receptor es factor clave en el éxito del procedimiento.

• Lo ideal es que el donador sea un pariente HLA idéntico (hermano).Lo ideal es que el donador sea un pariente HLA idéntico (hermano).

• La posibilidad de histocompatibilidad entre hermanos es de 25%.La posibilidad de histocompatibilidad entre hermanos es de 25%.

• El TMO de donante emparentado se asocia con una mortalidad en los El TMO de donante emparentado se asocia con una mortalidad en los primeros 100 días de 20% y en donante no emparentado de 30 a 40%.primeros 100 días de 20% y en donante no emparentado de 30 a 40%.

Biología TMO Biología TMO

• El concepto de TMO consiste en la administración de dosis altas de QT y El concepto de TMO consiste en la administración de dosis altas de QT y RT para erradicar una neoplasia o una hematopoyesis anómala con RT para erradicar una neoplasia o una hematopoyesis anómala con destrucción de la MO como efecto secundario.destrucción de la MO como efecto secundario.

• Para la recuperación de la actividad hematopoyética e inmunológica se Para la recuperación de la actividad hematopoyética e inmunológica se administran células hematopoyéticas pluripotenciales de un donante administran células hematopoyéticas pluripotenciales de un donante compatible (Alogénico) o del propio paciente (Autólogo) previamente compatible (Alogénico) o del propio paciente (Autólogo) previamente extraídas. extraídas.

• En el trasplante alogénico existe un efecto de Injerto contra Leucemia que En el trasplante alogénico existe un efecto de Injerto contra Leucemia que participa en la eliminación de la neoplasia participa en la eliminación de la neoplasia

TRASPLANTE ALOGÉNICO

Células progenitoras

Hematopoyéticas

Donador

Quimioterapia

+ Radioterapia

Paciente

15 - 21 días

Injerto

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICASHEMATOPOYÉTICAS

ORIGEN DE LAS CPHORIGEN DE LAS CPH

• Médula óseaMédula ósea

• Sangre periféricaSangre periférica

TMO: OBTENCIÓN DE MÉDULA ÓSEATMO: OBTENCIÓN DE MÉDULA ÓSEA

TRASPLANTE DE CPHTRASPLANTE DE CPHDE SANGRE PERIFÉRICADE SANGRE PERIFÉRICA

Estimulación Estimulación Movilización Movilización RecolecciónRecolección

Con FEC Con FEC de MO a S.P. de MO a S.P. (aféresis)(aféresis)

http://www.jccm.es/revista/149/articulos149/img68.jpg

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICOTRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO

1.- 1.- Selección del donadorSelección del donador

2.- Exámenes pretrasplante2.- Exámenes pretrasplante

3.- Esquema de acondicionamiento3.- Esquema de acondicionamiento

4.- Obtención y administración de la M.O.4.- Obtención y administración de la M.O.

5.- Injerto de la M.O. trasplantada5.- Injerto de la M.O. trasplantada


1.- Selección del donador1.- Selección del donador






EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOREXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOR

• Tipificación HLATipificación HLA• Grupo sanguíneoGrupo sanguíneo• QuimerismoQuimerismo• Biometría hemáticaBiometría hemática• Pruebas de coagulaciónPruebas de coagulación• EGOEGO• Química sanguíneaQuímica sanguínea• Separación de creatininaSeparación de creatinina• Electrolitos séricosElectrolitos séricos• Pruebas de función hepáticaPruebas de función hepática• Colesterol, triglicéridosColesterol, triglicéridos• Pruebas de función respiratoriaPruebas de función respiratoria• ECGECG

• EcocardiogramaEcocardiograma

• Consulta de Psiquiatría Consulta de Psiquiatría

• Panel de hepatitis (hepatitis A,B,C,)Panel de hepatitis (hepatitis A,B,C,)• Anticuerpos anti-toxoplasmaAnticuerpos anti-toxoplasma• Anticuerpos anti-VIHAnticuerpos anti-VIH• Anticuerpos anti-CMVAnticuerpos anti-CMV• Exudado faríngeoExudado faríngeo• Exudado nasalExudado nasal• Tele de tóraxTele de tórax• Rx de senos paranasalesRx de senos paranasales• Consulta de InfectologíaConsulta de Infectología• Consulta de DentalConsulta de Dental• Consulta de ORLConsulta de ORL


EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOREXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL RECEPTOR

• Pruebas de función tiroideasPruebas de función tiroideas

• LH, FSH, TestosteronaLH, FSH, Testosterona

• Inmunoglobulinas Inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA)(IgG, IgM, IgA)

• Subpoblación de Linfocitos Subpoblación de Linfocitos (CD4, CD8, CD56)(CD4, CD8, CD56)


EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOREXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOR

• Tipificación HLATipificación HLA

• Grupo sanguíneoGrupo sanguíneo

• QuimerismoQuimerismo

• Biometría hemáticaBiometría hemática

• Pruebas de coagulaciónPruebas de coagulación

• Química sanguíneaQuímica sanguínea

• Electrolitos séricosElectrolitos séricos

• Pruebas de función hepáticaPruebas de función hepática

• Colesterol, triglicéridosColesterol, triglicéridos

• EGOEGO

• ECGECG

• Consulta con psiquiatríaConsulta con psiquiatría


EXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOREXAMENES PRE-TRASPLANTE DEL DONADOR

• Panel de hepatitis (hepatitis A,B, C)Panel de hepatitis (hepatitis A,B, C)

• Anticuerpos anti VIHAnticuerpos anti VIH

• Anticuerpos anti-HtLV-1Anticuerpos anti-HtLV-1

• Anticuerpos anti-CMVAnticuerpos anti-CMV

• PPDPPD

• Tele de tóraxTele de tórax


1.- Selección del donador1.- Selección del donador






ETAPAS DEL TRASPLANTEETAPAS DEL TRASPLANTE

• Etapa de acondicionamientoEtapa de acondicionamiento(Quimioterapia ± Radioterapia (Quimioterapia ± Radioterapia ~ 7 días~ 7 días

• Tratamiento InmunosupresorTratamiento Inmunosupresor

• Infusión de las CPHInfusión de las CPH

• Etapa de mielosupresiónEtapa de mielosupresión21 días21 días

• Injerto de MO trasplantada Injerto de MO trasplantada manejo ambulatorio manejo ambulatorio

• Etapa de recuperación de la inmunidadEtapa de recuperación de la inmunidad10 meses10 meses

HospitalizaciónHospitalización


TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICOTRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNICO

OBJETIVO DE LA QT y RT DE ACONDICIONAMIENTOOBJETIVO DE LA QT y RT DE ACONDICIONAMIENTO

• Erradicar la enfermedad en la MO del receptorErradicar la enfermedad en la MO del receptor

• Erradicación del sistema inmune del receptorErradicación del sistema inmune del receptor

• Proporcionar espacio para el injertoProporcionar espacio para el injerto


1.- OBJETIVOS INMUNOSUPRESIÓN:1.- OBJETIVOS INMUNOSUPRESIÓN:– Evitar rechazo (Enfermedad no maligna)Evitar rechazo (Enfermedad no maligna)

– Evitar enfermedad de injerto contra huéspedEvitar enfermedad de injerto contra huésped

(Enfermedades benignas y malignas)(Enfermedades benignas y malignas)

2.- DURACIÓN:2.- DURACIÓN:– Inicia día-1Inicia día-1

– Se mantiene 4-6 mesesSe mantiene 4-6 meses

– Se suspende progresivamente (2 meses)Se suspende progresivamente (2 meses)


COSTOSCOSTOS

• En EUA: 250-300 mil dlls.En EUA: 250-300 mil dlls.

• En México:En México:– Institución Gubernamental: ~ 300 mil pesosInstitución Gubernamental: ~ 300 mil pesos– Institución Privada: ~ 800 mil pesosInstitución Privada: ~ 800 mil pesos

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO COMPLICACIONESCOMPLICACIONES

1.-1.- Rechazo del injertoRechazo del injerto

2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento2.- Toxicidad del esquema de acondicionamiento

3.- Infecciones3.- Infecciones

4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica)4.- Enfermedad de injerto contra huésped (aguda y crónica)

5.- Complicaciones tardías5.- Complicaciones tardías

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEATRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEARECHAZO DEL INJERTORECHAZO DEL INJERTO

1.- 1.- Persistencia de la inmunidad del receptor.Persistencia de la inmunidad del receptor.

2.- 2.- Infusión de un número inadecuado de células Infusión de un número inadecuado de células progenitoras hematopoyéticas.progenitoras hematopoyéticas.

3.- 3.- Susceptibilidad de la M.O. del donador al mismo Susceptibilidad de la M.O. del donador al mismo agente que ocasionó la enfermedad de base.agente que ocasionó la enfermedad de base.


1.- Rechazo del injerto1.- Rechazo del injerto





TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA ALOGÉNEICO TOXICIDAD DEL ESQUEMA DE ACONDICIONAMIENTOTOXICIDAD DEL ESQUEMA DE ACONDICIONAMIENTO

• Náusea, VómitosNáusea, Vómitos

• AlopeciaAlopecia

• Cistitis HemorrágicaCistitis Hemorrágica

• CarditisCarditis

• HepatotoxicidadHepatotoxicidad

• Enfermedad veno-oclusiva del hígadoEnfermedad veno-oclusiva del hígado













ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRAENFERMEDAD DE INJERTO CONTRAHUÉSPED AGUDA (EICHA)HUÉSPED AGUDA (EICHA)

• Resultados de una reacción inmunológica de las células linfoides injertadas, Resultados de una reacción inmunológica de las células linfoides injertadas, linfocitos T, contra tejidos del receptor.linfocitos T, contra tejidos del receptor.

• Se presenta 2-8 semanas después del TMOSe presenta 2-8 semanas después del TMO

• Incidencia: 30-40% de los casosIncidencia: 30-40% de los casos

• Principales órganos afectados: piel, hígado y tubo digestivoPrincipales órganos afectados: piel, hígado y tubo digestivo

• Generalmente su aparición es precedida por evidencia de injerto de la M.O. Generalmente su aparición es precedida por evidencia de injerto de la M.O. TrasplantadaTrasplantada

• Ocasionalmente las manifestaciones de EICH pueden presentarse en ausencia Ocasionalmente las manifestaciones de EICH pueden presentarse en ausencia de datos claros de injerto de la M.O.de datos claros de injerto de la M.O.

EICH AGUDAEICH AGUDAVALORACIÓN CLÍNICAVALORACIÓN CLÍNICA

PIEL PIEL HÍGADO HÍGADO INTESTINOINTESTINO

+ + RASH maculopapular RASH maculopapular Bilirrubina 2-3 mg/dL Bilirrubina 2-3 mg/dL Diarrea 500-1000Diarrea 500-100025% sup. Corporal 25% sup. Corporal ml/díaml/día

++ ++ RASH maculopapular RASH maculopapular Bilirrubina 3-5 mg/dL Bilirrubina 3-5 mg/dL Diarrea 1000-1500Diarrea 1000-150025% sup. Corporal 25% sup. Corporal ml/díaml/día

++++++ RASH maculopapular RASH maculopapular Bilirrubina 6-15 mg/dL Bilirrubina 6-15 mg/dL Diarrea >1500 ml/díaDiarrea >1500 ml/día50% sup. 50% sup.

++++++++ Bulas y descamación Bulas y descamación Bilirrubina >15 mg/dL Bilirrubina >15 mg/dL Dolor e íleoDolor e íleo

Ann Rev Med 1984; 35:11-24Ann Rev Med 1984; 35:11-24

EICH AGUDAEICH AGUDAGRADACIÓN DE LA GRAVEDADGRADACIÓN DE LA GRAVEDAD

GRADO GRADO MANIFESTACIONESMANIFESTACIONES

1. 1. Rash + a ++. No participación de intestino o de Rash + a ++. No participación de intestino o de hígado.hígado.

2. 2. Rash + a ++. Participación intestinal o hepática + Rash + a ++. Participación intestinal o hepática + mínimo deterioro del estado general.mínimo deterioro del estado general.

3. 3. Rash + a ++. Participación intestinal y/o hepática +Rash + a ++. Participación intestinal y/o hepática ++ a +++. Moderado deterioro del estado general.+ a +++. Moderado deterioro del estado general.

4. 4. Participación de piel, intestino e hígado ++ a +++. Participación de piel, intestino e hígado ++ a +++. Profundo deterioro del estado general.Profundo deterioro del estado general.

EICH AGUDAEICH AGUDAPRONÓSTICOPRONÓSTICO

GRADO GRADO SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

I I 90%90%

II-III II-III 60%60%

IV IV 0%0%

NEJM 1983; 308:302-6NEJM 1983; 308:302-6

EICH AGUDAEICH AGUDAINCIDENCIA POR EDADINCIDENCIA POR EDAD

EDAD del EDAD del SEATTLE SEATTLE IBMTRIBMTR

Paciente (años)Paciente (años)

< 10 < 10 6 - 26% 6 - 26% 34 ± 4%34 ± 4%

11 - 20 11 - 20 26 - 40% 26 - 40% 37 ± 3%37 ± 3%

21 - 30 21 - 30 26 - 42% 26 - 42% 41 ± 3%41 ± 3%

31 - 40 31 - 40 42 - 57% 42 - 57% 45 ± 3%45 ± 3%

> 40 > 40 50 - 80% 50 - 80% 50 ± 7%50 ± 7%

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEATRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEAEN ANEMIA APLÁSTICAEN ANEMIA APLÁSTICA

EICH CRÓNICAEICH CRÓNICA

• Incidencia no ha cambiado en las últimas dos Incidencia no ha cambiado en las últimas dos décadas (25-55%)décadas (25-55%)

• Factores de riesgoFactores de riesgo– EICHA previaEICHA previa

– Uso de buffy-coat del donadorUso de buffy-coat del donador

– Mayor edadMayor edad

• Requiere tratamiento inmunosupresor prolongadoRequiere tratamiento inmunosupresor prolongado

• Mortalidad 35%Mortalidad 35%

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS

> 50% PACIENTES > 50% PACIENTES < 50% PACIENTES< 50% PACIENTES

PIELPIEL Eritema, descamación, úlceras, cambios Eritema, descamación, úlceras, cambios Pápulas palmares, bulas, Pápulas palmares, bulas, En pigmentación, esclerosis, contracturas, En pigmentación, esclerosis, contracturas, Cambios en uñas Cambios en uñas alopeciaalopecia

OJOSOJOS Conjuntivitis, Xeroftalmos Conjuntivitis, Xeroftalmos Úlceras cornealesÚlceras corneales

MUCOSAMUCOSA Mucositis, xerostomía Mucositis, xerostomía Caries, pérdida de dientesCaries, pérdida de dientesORALORAL

G-IG-I Disfagia Disfagia MalabsorciónMalabsorción

VARIOSVARIOS Infecciones recurrentes Infecciones recurrentes Fotosensibilidad, serostitis,Fotosensibilidad, serostitis,Neuralgias Neuralgias Mialgias, RaynaudMialgias, Raynaud

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEATRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEAEN ANEMIA APLÁSTICAEN ANEMIA APLÁSTICA

EICH CRÓNICAEICH CRÓNICA

1.- Uso de Inmunosupresores. (PDN, 1.- Uso de Inmunosupresores. (PDN, Ciclofosfamida, Ciclosporina, Procarbazina)Ciclofosfamida, Ciclosporina, Procarbazina)

2.- Administración prolongada de Ciclosporina 2.- Administración prolongada de Ciclosporina en pacientes de alto riesgoen pacientes de alto riesgo

TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Dr. Eucario León Rodríguez Dr. Angel Gabriel Vargas Ruiz Programa de Trasplantes de CPH Instituto Nacional.

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