Obat-obatan KardiovaskularCyrus K. Yamin Christopher A. Miller
Elliott M. Antman Gary R.Strichartz Leonard S. Lilly
Bab ini membahas tentang dasar fisiologis dan penggunaan klinis
dari obat-obatan kardiovaskular. Meskipun terdapat banyak obat
untuk mengobati penyakit jantung, obat ini tergolong dalam kategori
ringan berdasarkan ilmu farmasi. Selain itu juga banyak tersedianya
obat lain yang berfungsi lebih dari satu macam penyakit jantung.
Obat inotropik dan vasopressorObat inotropik digunakan untuk
meningkatkan kekuatan kontraksi ventrikel ketika fungsi sistolik
miokard terganggu. Beberapa alat farmasi yang tergolong dalam
kategori ini adalah termasuk glikosida jantung, amina
simpatomimetik, dan phosphodiesterase-3 inhibitor. Meskipun alat
tersebut bekerja dengan mekanisme yang berbeda, semuanya itu
berfungsi untuk meningkatkan kontraksi jantung dengan meningkatkan
konsentrasi kalsium intraseluler, sehingga terjadinya penambahan
aktin dan interaksi myosin. Efek hemodinamik adalah untuk menggeser
kurva kinerja ventrikel tekanan (kurva Frank-Starling) di arah ke
atas (Gbr. 17.1), sehingga untuk pemberian ventrikel tekanan,
stroke volume keluaran dan jantung meningkat.Glikosida cardi
(Digitalis)Glikosida cardi disebut "digitalis" karena obat kelas
ini berasal dari ekstrak tanaman foxglove, Digitalis purpu- rea.
Bagian yang paling umum digunakan dari kelompok ini adalah
digoxin.
Mekanisme AksiBerikut ini terdapat dua efek dari digoxin, yaitu:
(1) untuk meningkatkan kontraksi gagal jantung (efek mekanis) (2)
untuk memperpanjang masa refrakter dari atrioventrikular (AV) node
pada pasien dengan aritmia supraventricular (efek listrik).Efek
MekanisCara kerja digoxin adalah untuk meningkatkan kontraktilitas
yang tampaknya terhambat oleh sarcolemma Na K ATPase "pompa,"
biasanya digoxin yang bertanggung jawab untuk menjaga transmembran
Na dan K gradien. Dengan mengikat dan menghambat pompa ini,
digitalis menyebabkan intraseluler [Na] menjadi meningkat. Seperti
yang terlihat pada gambar 17.2, peningkatan kandungan natrium dalam
intraseluler mengurangi ekstrusi Ca dari sel oleh penukar Na-Ca.
Akibatnya, Ca dipompa ke retikulum sarkoplasma, dan ketika
potensial aksi selanjutnya merangsang sel, jumlah yang lebih besar
dari normal Ca dilepaskan ke myofilaments, sehingga meningkatkan
kekuatan kontraksi. Besarnya efek inotropik positif berkorelasi
dengan tingkat penghambatan Na K ATPase.Cardiac output gambar
Ventrikel kiri akhir diastolik tekananGambar 17.1. Kurva kinerja
ventrikel (Frank-Starling). Pada gagal jantung, kurva bergeser ke
bawah, sehingga pada akhir diastolik ventrikel kiri tekanan yang
diberikan (LVEDP), output jantung lebih rendah daripada di jantung
normal. Diuretik mengurangi LVEDP tetapi tidak mengubah posisi
kurva; dengan demikian, paru kongesti meningkatkan tetapi cardiac
output bisa jatuh. Obat inotropik menggeser kurva ke atas, ke arah
normal, sehingga pada LVEDP apapun, cardiac output yang lebih
besar
Gambar 17.2. Mekanisme kerja digitalis (efek inotropik).A.
Digitalis menghambat sarcolemmal Na K ATPase, menyebabkan
intraseluler [Na] menjadi meningkat. B. Peningkatan sitosol [Na]
mengurangi transmembran Na gradien; dengan demikian, penukar Na Ca
drive kurang Ca keluar dari sel. C. meningkat [Ca] disimpan dalam
retikulum sarkoplasma, sehingga dengan potensial aksi selanjutnya,
lebih besar dari perkiraan yang normal Ca dilepaskan ke elemen
kontraktil dalam sitoplasma, mengintensifkan kekuatan
kontraksi.
Efek ListrikEfek listrik terapi utama digoxin ini terjadi pada
AV node, di mana memperlambat kecepatan konduksi dan meningkatkan
refrakter (Tabel 17.1). Digoxin memiliki efek sederhana secara
langsung di sifat listrik dari jaringan pada jantung, tetapi
terpenting adalah memodifikasi keluaran sistem saraf otonom dengan
meningkatkan tonus vagus dan mengurangi aktivitas simpatik.
Akibatnya, digitalis mengurangi frekuensi transmisi impuls atrium
melalui AV node ke ventrikel. Hal ini bermanfaat dalam mengurangi
tingkat stimulasi ventrikel pada pasien dengan takikardia
supraventricular cepat seperti atrial fibrilasi atau flutter
atrium. Selain itu, dengan meningkatkan refractoriness dari AV
node, digoxin dapat mengkonversi aritmia reentrant supraventricular
ke irama normal.Namun, jika konsentrasi digoxin naik ke kisaran
beracun, peningkatan lebih lanjut nada vagal dan penghambatan lebih
ekstrim dari pompa Na K ATPase yang dapat mengakibatkan kerugian
pada efek elektrofisiologik. Misalnya, di atrium dan ventrikel
Purkinje serat, konsentrasi digoxin tinggi memiliki tiga langkah
penting yang dapat menyebabkan aritmia berbahaya (Gambar 17.3.):1.
Potensial istirahat Kurang negatif. Penghambatan Na K ATPase
menyebabkannya menjadi kurang negatif. Karena Na K ATPase biasanya
menghilangkan tiga ion Na dari pertukaran sel yang bergerak ke ion
K, penghambatan hasil pompa penurunan arus keluar ini dan
depolarisasi dihasilkan dari sel. Akibatnya, ada inaktivasi parsial
tergantung tegangan-saluran cepat Na, yang mengarah ke kenaikan
lebih lambat dari fase 0 depolarisasi dan pengurangan kecepatan
konduksi (lihat Gambar. 1.17). Konduksi melambat, jika ada
perbedaan antara sel tetangga, maka dapat meningkatkan kemungkinan
aritmia reentrant.2. Cara kerja penurunan durasi potensi. Pada
konsentrasi digitalis tinggi, potensial cara kerja jantung lebih
pendek. Hal ini berkaitan sebagian untuk peningkatan intra seluler
[Ca], yang meningkatkan aktivitas dari Ca tergantung K channel
digitalis diinduksi. Pembukaan saluran ini menunjukkan K
penghabisan dan lebih repolarisasi cepat. Selain itu, intraseluler
tinggi [Ca] menginaktivasi pada saluran Ca, mengurangi depolarisasi
Ca saat ini. Penurunan aksi durasi potensial dan periode refrakter
memperpendek terkait meningkatkan waktu selama serat jantung
responsif terhadap rangsangan eksternal, memungkinkan kesempatan
yang lebih besar untuk propagasi impuls arrhythmic.3. Peningkatan
otomatis. Digoxin meningkatkan seluler otomatis dan dapat
menghasilkan irama ektopik oleh dua mekanisme:a. Potensial membran
istirahat kurang negatif dapat menyebabkan fase 4 depolarisasi
bertahap, bahkan dalam sel nonpacemaker (lihat Bab 11), dan
potensial aksi dipicu setiap kali tegangan ambang tercapai.b.
Peningkatan digoxin diinduksi di intraseluler [Ca] mungkin memicu
tertunda afterdepolarizations (lihat Gambar. 17,3). Jika setelah
depolarisasi mencapai tegangan ambang, potensial aksi (beat
ektopik) yang dihasilkan. Denyut ektopik dapat terjadi setelah
depolarisasi - tambahan dan aritmia mandiri seperti takikardi
ventrikel.Selain itu, ditambah efek vagal langsung dan di dosis
toksik digitalis konduksi lambat melalui AV node, sehingga derajat
tinggi AV blok, termasuk blok jantung tetap dapat terjadi. Dengan
demikian, digoxin didalam konsentrasi toksik dapat menyebabkan
beberapa jenis gangguan irama (lihat Tabel 17.1). Table. 17.1 Efek
elektropsikologi dari Digitalis
Region Mekanisme AksiEfek
Efek TerapiAV simpul Efek Vagal Kecepatan konduksi Periode
Refraktori Efektif
Efek Toksik
Tingkat transmisi impuls atrium ke ventrikel di takiaritmia
supraventrikuler kecepatan konduksi dan periode refrakter dapat
mengganggu sirkuit reentrant melewati AV simpul
simpul sinoatrial
Atrium
AV node
AV junction(antara AV node dan bundel Nya)
Serabut Purkinje dan otot ventrikel efek vagal dan penindasan
langsung
Setelah Depolarisasi tertunda (aktivitas dipicu), kemiringan
fase 4 depolarisasi( automaticity)Efek variabel pada kecepatan
konduksi dan periode refrakter (dapat fragmen konduksidan
menyebabkan reentry)Blok konduksi langsung dan
vagal-dimediasiSetelah Depolarisasi tertunda (aktivitas dipicu),
kemiringan fase 4 depolarisasi( automaticity)Setelah Depolarisasi
tertunda (aktivitas dipicu), kecepatan konduksi dan periode
refrakter (dapat menyebabkan reentry) Slope dari fase 4
depolarisasi( automaticity) Sinus bradikardia blok sinoatrial
(Impulse tidak ditularkan dari SA node ke atrium) Atrial denyut
prematur Nonreentrant SVT (irama ektopik)
Reentrant PSVT
AV block (pertama, kedua, atau gelar ketiga) ritme junctional
Accelerated
ventrikel denyut prematur
ventrikel takikardia
AV, atrioventricular; PSVT, paroxysmal supraventricular
tachycardia.Penggunaan klinisPenggunaan digoxin yang paling sering
digunakan sebagai obat inotropik untuk mengobati gagal jantung yang
disebabkan oleh penurunan kontraktilitas ventrikel (lihat Bab 9).
Digoxin meningkatkan kekuatan kontraksi dan menambah cara kerja
jantung, sehingga meningkatkan pengosongan ventrikel kiri,
mengurangi ukuran ventrikel kiri, dan mengurangi ventrikel
ditinggikan mengisi tekanan khas pasien dengan disfungsi sistolik.
Hal ini tidak baik bagi gagal jantung yang juga berhubungan dengan
kontraktilitas ventrikel normal (yaitu gagal jantung dengan fraksi
ejeksi).Setelah terapi utama pada gagal jantung kongestif (CHF),
penggunaan digitalis telah berkurang setelah banyak terdapat hasil
penemuan baru, terapi yang lebih efektif (seperti yang dibahas pada
pembahasan selanjutnya dalam bab ini, lihat juga Bab 9). Meskipun
demikian, digitalis terus berguna dalam mengobati pasien dengan CHF
rumit oleh fibrilasi atrium (memiliki manfaat tambahan memperlambat
denyut jantung ventrikel), atau bila gejala tidak merespon secara
memadai untuk enzyme (ACE) inhibitor angiotensin-converting,
-blockers, dan diuretik.Gambar membrane potential (Mv) Gambar 17.3.
Efek langsung dari digitalis pada potensial aksi sel Purkinje.
Penelusuran padat mewakili depolarisasi dan repolarisasi sel
normal, traksi putus-putus menunjukkan efek digitalis. A. Potensi
diastolik maksimum kurang negatif, dan ada peningkatan kemiringan
fase 4 depolarisasi, membantu sel dengan intrinsic otomatis, dan
potensi irama ektopik. B. Karena depolarisasi sel terjadi pada
tegangan yang lebih positif, ada inaktivasi parsial saluran natrium
cepat, laju kenaikan dari fase 0 menurun, dan kecepatan konduksi
diperlambat, jika adanya perbedaan antara sel-sel lainnya,
menghasilkan kondisi untuk masuk kembali. C. setelah depolarisasi
Tertunda dapat berkembang pada konsentrasi tinggi digitalis dalam
hubungan dengan konsentrasi kalsium intraseluler di- berkerut dan
dapat mengakibatkan takiaritmia dipicu.Tidak seperti ACE inhibitor
dan -blockers, digoxin tidak memperpanjang harapan hidup pasien
dengan gagal jantung kronis, meskipun mungkin meningkatkan kualitas
hidup mereka.Penggunaan paling umum kedua digoxin adalah sebagai
agen antiarrhythmic dalam pengobatan fibrilasi atrium, atrial
flutter, dan ysmal parox- takikardia supraventricular (PSVT). Dalam
atrial fibrilasi dan flutter, digitalis mengurangi jumlah impuls
ditransmisikan di simpul AV, sehingga memperlambat laju ventrikel.
Digitalis dapat mengakhiri reentrant supraventric- takikardia ular,
kemungkinan melalui peningkatan tonus vagal, yang memperlambat
impuls tion conduc-, memperpanjang periode refrakter efektif, dan
karena itu dapat mengganggu sirkuit reentrant yang melewati AV
node.Penggunaan digoxin sebagai antiaritmia sudah tidak umum lagi
seperti seperti -blockers, calcium channel blockers (CCBs), dan
amiodarone seringkali lebih efektif digunakan.Farmakokinetik dan
ToksisitasDigoxin diekskresikan tidak berubah oleh ginjal.
Serangkaian proses dosis diperlukan untuk meningkatkan konsentrasi
obat dalam kisaran terapi. Jika dosis muatan tidak diberikan,
konsentrasi steady state berkisar sekitar 7 hari. Pemeliharaan
dosis muntah, anoreksia), diduga dimediasi oleh aksi digoxin pada
postrema daerah batang otak. Toksisitas jantung termasuk jenis
meiliki beberapa aritmia (lihat Tabel 17.1) yang mungkin mendahului
extracardiac gejala peringatan. Yang paling sering ditemui ritme
dis turbance adalah pengembangan ekstrasistol ventrikel. Seperti
dijelaskan di atas, berbagai Grees de- dari AV blok dapat terjadi
karena efek langsung dan vagal pada AV node konduksi. Toksisitas
digitalis juga merupakan penyebab dari jenis non reentrant
takikardia supraventricular (yaitu yang disebabkan oleh peningkatan
otomatis atau setelah Depolarisasi tertunda).Banyak faktor yang
berkontribusi terhadap digitalis dalam keracunan, yang paling umum
adalah hipokalemia yang sering disebabkan oleh pemberian diuretic
secara bersamaan. Hipokalemia memperburuk toksisitas digitalis
karena lebih menghambat pompa Na K ATPase. Kondisi lain yang
menunjukkan toksisitas digitalis adalah termasuk hypomagnesemia dan
hiperkalsemia. Selain itu, pemberian bersamaan obat lain (misalnya,
amiodaron) dapat meningkatkan konsentrasi serum digoxin dengan
mengubah izin atau volume distribusi.Pengobatan rhythmias tachyar-
digitalis diinduksi meliputi pemberian potassium (hipokalemia jika
sudah ada) dan lidokain intravena sering (dibahas kemudian dalam
bab ini). Bermutu tinggi AV blok mungkin memerlukan terapi alat
pacu jantung temporer. Pada pasien dengan intoksikasi berat,
pemberian digoksin antibodi spesifik mungkin menyelamatkan
hidup.Simpatomimetik AmineAmina simpatomimetik adalah obat
inotropik yang mengikat jantung 1-reseptor. Stimulasi reseptor ini
meningkatkan aktivitas adenilat siklase yang dapat menyebabkan
pembentukan peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP;. Gambar
17.4). Peningkatan cAMP mengaktifkan protein kinase yang
mempromosikan intraseluler masuknya kalsium oleh fosforilasi
L-jenis saluran kalsium. Entri kalsium meningkat memicu kenaikan
yang sesuai dalam rilis Ca dari retikulum sarkoplasma, yang
meningkatkan kekuatan kontraksi. Dopamin intravena dan dobutamin
biasanya digunakan amina omimetic sympath- dalam pengobatan gagal
jantung akut. Norepinefrin, epinefrin, dan isoproterenol yang
diresepkan dalam keadaan khusus, seperti yang dijelaskan dalam
paragraf berikut. Tabel 17.2 merangkum reseptor tor tindakan dan
efek hemodinamik utama agen ini.Dopamin merupakan katekolamin
endogen dan prekursor norepinefrin. Ini memiliki kombinasi yang
tidak biasa dari tindakan yang membuatnya menarik dalam pengobatan
gagal jantung yang berhubungan dengan hipotensi dan perfusi gagal
ginjal. Ada berbagai jenis ceptors ulang dengan afinitas yang
berbeda untuk dopamin. Pada dosis rendah, 2 g / kg / menit, dopamin
berinteraksi terutama dengan dopaminergik reseptor didistribusikan
di tempat tidur vaskular ginjal dan mesenterika. Stimulasi reseptor
ini menyebabkan vasodilatasi lokal dan meningkatkan aliran darah
ginjal dan filtrasi glomerulus, penyediaan diuresis.
Gabisa masukkan semua gambarnya
Gambar 17.4. Mekanisme yang rangsangan meningkat adrenergik
intraseluler Ca. Reseptor tindakan stimulasi melalui protein G
(guanin nukleotida protein regulator) untuk mengaktifkan adenilat
siklase. Yang terakhir meningkat adenosin siklik monophos- Phate
(cAMP) produksi, yang menengahi protein kinase fosforilasi protein
selular, termasuk saluran ion. Fosforilasi saluran Ca lambat
meningkatkan masuknya kalsium. cAMP terdegradasi oleh
phosphodiesterase (PD).
Table 17.2 simpathomimethic drug effect
Dosis menengah dopamin, 2 sampai 10 g / kg / menit, meningkatkan
inotropy oleh stimulasi jantung 1-reseptor langsung dan tidak
langsung dengan mempromosikan pelepasan norepinefrin dari terminal
saraf simpatik. Lipatan tindakan ini berada di dalam denyut
jantung, kontraktilitas jantung, dan stroke volume, yang semuanya
meningkatkan cara kerja jantung.Pada dosis tinggi, 10 g / kg /
menit, dopamin juga merangsang reseptor sistemik, sehingga
menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan resistensi sistemik.
Dosis tinggi dopamin terdapat di negara-negara hipotensi seperti
shock. Namun, dosis ini tidak pantas pada kebanyakan pasien dengan
gagal jantung karena vasokonstriksi perifer meningkatkan perlawanan
terhadap yang hati harus berkontraksi (yaitu, tekanan tinggi),
lebih merusak keluaran ventrikel kiri.Toksisitas utama dopamin
muncul pada pasien yang diobati dengan terapi dosis tinggi. Efek
samping yang paling penting adalah percepatan denyut jantung dan
aritmia tachy-.Dobutamin adalah analog sintetik dari dop- amina
yang merangsang 1-, 2-, dan reseptor. Hal ini meningkatkan
kontraktilitas jantung berdasarkan1 efek tapi tidak meningkatkan
resistensi perifer karena keseimbangan antaravasokonstriksi
-dimediasi dan 2-dimediasi vasodilatasi. Dengan demikian, hal ini
berguna dalam pengobatan gagal jantung tidak disertai dengan sion
hipotensi. Tidak seperti dopamin, dobutamin tidak merangsang
reseptor dopaminergik (yaitu, tidak ada efek vasodilatasi ginjal),
juga tidak memfasilitasi pelepasan norepinefrin dari ujung saraf
perifer. Seperti dopamin, hal ini berguna untuk terapi jangka
pendek (1 minggu), setelah waktu itu kehilangan kemanjurannya,
mungkin karena downregulation reseptor adrenergik. Efek samping
utama adalah provokasi takiaritmia.Norepinefrin adalah kucing-
echolamine endogen disintesis dari dopamin di saraf postganglionik
adrenergik dan sel medula adrenal (di mana itu adalah baik produk
akhir dan prekursor epinefrin). Melalui kegiatan 1 yang,
norepinefrin memiliki inotropik positif dan efek chronotropic.
Bertindak di reseptor perifer yang merupakan vasokonstriktor kuat
juga. Peningkatan total resistensi perifer menyebabkan tekanan
darah arteri rata-rata meningkat.Dengan kombinasi efek,
norepinefrin berguna pada pasien yang menderita "shock biasa," di
mana kombinasi disfungsi kontraktil jantung dan vasodilatasi
perifer menurunkan tekanan darah. Namun, vasokonstriksi intens
ditimbulkan oleh obat ini membuatnya kurang menarik daripada yang
lain dalam mengobati banyak kasus lainnya syok. Efek samping
Norepi- nephrine termasuk curah hujan iskemia miokard (karena
kekuatan mented aug- kontraksi dan peningkatan terload af-) dan
takiaritmia.Epinefrin, dominan katekolamin endogenous diproduksi di
medula adrenal, dibentuk oleh dekarboksilasi norepinefrin. Seperti
ditunjukkan pada Tabel 17.2, epinefrin merupakan agonis dari -, 1,
dan 2 reseptor. Diberikan sebagai infuse infus pada dosis rendah,
stimulasi yang dari 1-reseptor meningkatkan ventrikel tractility
con dan mempercepat generasi impuls. Akibatnya, stroke volume,
denyut jantung, dan peningkatan curah jantung. Namun, pada kisaran
dosis ini, 2-dimediasi vasodilatasi dapat mengurangi resistensi
perifer total dan tekanan darah.Pada dosis yang lebih tinggi,
Epinefrin adalah vasopressor kuat karena penyempitan -dimediasi
mendominasi lebih dari 2-dimediasi vasodilatasi. Dalam hal ini,
efek inotropy positif, chronotropy positif, dan vasokonstriksi tion
bertindak bersama-sama untuk menaikkan tekanan darah
arteri.Epinefrin karena itu yang paling sering digunakan ketika
kombinasi inotropik dan keinginan stimulasi chronotropic, seperti
dalam pengaturan serangan jantung. The vasokonstriksi dapat
bersama-sama membantu dan mendukung tekanan darah dalam pengaturan
itu. Efek toksik yang paling umum adalah presipitasi rhythmias
tachyar. Epinefrin harus dihindari pada pasien yang menerima terapi
-blocker, karena terlindung vasokonstriksi dimediasi bisa
menghasilkan hipertensi yang signifikan.Isoproterenol adalah
epinephrine analog sintetis. Tidak seperti norepinefrin dan
epinefrin, isopoterenol itu "murni" -agonist, memiliki aktivitas
hampir secara eksklusif di 1 dan 2-reseptor, dengan hampir tidak
ada efek reseptor. Dalam hati, isoproterenol memiliki inotropik
positif dan efek kronotropik, sehingga meningkatkan mobil- keluaran
DIAC. Dalam pembuluh perifer, stimulasi hasil 2-reseptor di
vasodilatasi dan resistensi perifer yang diinduksi ulang, yang
dapat menyebabkan tekanan darah turun.Isoproterenol kadang-kadang
digunakan dalam kondisi darurat untuk meningkatkan denyut jantung
pada pasien dengan bradikardia atau blok jantung (misalnya, sebagai
ukuran raguan sebelum implantasi pembuat pace). Hal ini juga
mungkin berguna pada pasien dengan disfungsi sistolik dan denyut
jantung lambat dengan tinggi sistance ulang vaskular sistemik
(situasi kadang-kadang ditemui setelah operasi jantung pada pasien
yang memiliki pra viously telah menerima terapi -blocker).
Isoproterenol harus dihindari pada pasien dengan iskemia miokard,
di antaranya yang di- berkerut denyut jantung dan stimulasi
inotropik akan lebih meningkatkan konsumsi oksigen miokard.
Phosphodiesterase-3 Inhibitor
Milrinone adalah contoh dari nondigitalis, agen inotropik
noncatecholamine. Milrinone diberikan tindakan inotropik positif
dengan menghambat phosphodiesterase tipe 3 di miosit jantung (lihat
Gambar. 17,4). Penghambatan ini mengurangi kerusakan cAMP
intraseluler, hasil akhir dari yang ditingkatkan Ca masuk ke dalam
sel dan meningkatkan kekuatan kontraksi. Selain itu, di otot polos
pembuluh darah, phosphodiesterase-diinduksi pembesaran hasil cAMP
di vasodilatasi menguntungkan (dalam jaringan pembuluh darah, cAMP
menghambat myosin rantai ringan kinase dan pembentukan jembatan
silang antara kepala myosin dan filamen aktin).Milrinone
kadang-kadang digunakan dalam perlakuan gagal jantung akut ketika
telah ada perbaikan cukup dengan vasodilator konvensi nasional,
agen inotropik, dan diuretik. Milrinone berpotensi adanya efek
samping yang serius, termasuk provokasi aritmia ventrikel, dan
terapi milrinone kronis dikaitkan dengan peningkatan mortalitas.
Oleh karena itu penggunaannya terbatas pada pasien rawat inap untuk
terapi jangka pendek. Tabel 17.3 merangkum tindakan dan toksisitas
umum digunakan obat inotropik.Vasopressin
Vasopresin, hormon antidiuretik endogen yang disekresikan oleh
hipofisis posterior, terutama fungsi untuk menjaga keseimbangan air
(lihat Bab 9). Hal ini juga bertindak sebagai vasokonstriktor
nonadrenergic kuat bila diberikan secara intravena pada dosis yang
lebih tinggi dari perkiraan alami, dengan langsung merangsang
pembuluh darah halus reseptor V1 otot. Hal ini telah terbukti
berguna untuk menjaga tekanan darah pada pasien dengan vasodilatasi
syok, seperti yang mungkin terjadi di negara-negara septik. Ini
juga mungkin bermanfaat pada saat penangkapan life support canggih
jantung karena meningkatkan tekanan perfusi koroner, menambah
aliran darah ke organ vital, dan meningkatkan kemungkinan sukses
resusitasi pada pasien dengan fibrilasi ventrikel.
Obat vasodilator
Obat vasodilator sangat berperan penting dalam pengobatan gagal
jantung dan hipertensi. Seperti dijelaskan dalam Bab 9, penurunan
curah jantung pada gagal jantung memicu jalur penting kompensatori,
termasuk sistem saraf adrenergik dan sistem aldosteron renin
angiotensin (lihat Gambar. 9.9). alhasil setelah pengaktifannya,
dua vasokonstriktor alami yang kuat yang dilepaskan ke dalam
sirkulasi: norepinefrin dan angiotensin II (AII). Hormon-hormon ini
mengikat reseptor di arteriol dan vena, di mana mereka menyebabkan
vas- cular kontraksi otot polos. Awalnya, vasokonstriksi tersebut
bermanfaat dalam gagal jantung karena memaksimalkan preload
ventrikel kiri (peningkatan tonus vena dapat memperkaya vena
kembali) dan membantu untuk menjaga tekanan darah sistemik (karena
arteri konstriksi).Namun, penyempitan vena dapat menyebabkan aliran
balik vena yang berlebihan ke jantung, dengan kenaikan dalam paru
kapiler tekanan hidrostatik dan pengembangan kemacetan paru. Selain
itu, arteriol konstriksi berlebihan meningkatkan perlawanan
terhadap yang ventrikel kiri harus berkontraksi dan karena itu
akhirnya menghambat keluaran DIAC depan mobil-. Terapi vasodilator
diarahkan pada modulasi penyempitan pembuluh darah yang berlebihan
dan arteriol, sehingga mengurangi kemacetan paru dan menambah depan
curah jantung (lihat Gambar. 9.10).Vasodilator juga berguna untuk
obat antihypertensive. Ingat dari Bab 13 bahwa tekanan darah adalah
produk dari curah jantung dan resistensi perifer total (BP CO TPR).
Obat vasodilator menurunkan resistensi arteriol dan tekanan darah
tinggi karena lebih rendah.Golongan obat vasodilator individu
bertindak di situs vaskular tertentu (Gbr. 17,5). Nitrat, misalnya,
terutama venodilator, sedangkan dralazine hidrokarbon adalah
arteriolar dilator murni. Beberapa obat, seperti inhibitor ACE,
-blockers, natrium nitroprusside, dan nesiritide, yang dilator
vaso- seimbang yang bekerja pada kedua sisi sirkulasi.
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor
Sistem renin-angiotensin sangat berperan penting dalam
homeostasis kardiovaskuler. Pemberi efek utama jalur ini (Gbr.
17,6) adalah AII, yang dibentuk oleh pembelahan angiotensin I oleh
ACE. Semua tindakan AII diketahui mempengaruhi kontrol tekanan
darah dimediasi oleh ing bind- untuk AII reseptor dari jenis
angiotensin II 1 (AT1) subtipe (lihat Gambar. 13,6). Interaksi
dengan reseptor ini menghasilkan serangkaian reaksi intraseluler
yang menyebabkan, antara efek lain, vasokontriksi dan pelepasan
adrenalin dari aldosterone, yang mempromosikan Na reabsorpsi dari
nefron distal. Sebagai hasil dari tindakan ini pada tonus pembuluh
darah dan natrium homeostasis, AII memainkan peran utama dalam
tekanan darah dan regulasi volume darah. Dengan menghalangi
pembentukan AII, inhibitor ACE mengurangi tekanan arteri sistemik,
memfasilitasi natriuresis (misalnya, dengan mengurangi produksi
aldosteron dan pengurangan ing Na reabsorpsi dari nefron distal),
dan mengurangi ventrikel renovasi merugikan (lihat Bab 9).
Gambar 17.3 Commonly Used Inotropic Drugs
Table. 17.1 Efek elektropsikologi dari Digitalis
Obat Mekanisme Aksi Major Adverse Efek
glikosida jantungDigoxin Penghambatan sarcolemmal Na K ATPase
Nada vagal ditingkatkan
amina simpatomimetikGastrointestinal: mual, muntahJantung:
atrium, nodus, dan ventrikel takiaritmia; -tingkat tinggi AV
blok
dopamin
dobutamin
inhibitor phosphodiesteraseDosis rendah (2 g / kg / min):D1
hasil stimulasi reseptor di mesenterika dan ginjal dilatasi arteri
(memfasilitasi diuresis)Dosis menengah (2-10 g / kg / min):
Stimulasi reseptor-1 dan pelepasan norepinefrin dari terminal saraf
simpatis (efek inotropik)Dosis tinggi (10 g / kg / min): stimulasi
reseptor(vasokonstriksi perifer) 1-, 2-, dan reseptor
stimulasiTakikardia, aritmia, hipertensi
takiaritmia
Milrinone Peningkatan cAMP intraseluler akibat penghambatan
kerusakan sebesar phosphodiesterase Gastrointestinal: mual,
muntahJantung: aritmia
AV, atrioventricular; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; D1,
dopamine 1.
Vasodilator drugs
(Gambar)
Gambar 17.5. Contoh obat vasodilator dan situs tindakan mereka:
dasar vena, dasar arteriografi, atau keduanya. ACE,
angiotensin-converting enzyme; ARB, penghambat reseptor
angiotensin.
Tindakan lain inhibitor ACE, yang kemungkinan memberikan
kontribusi untuk efek hemodinamik mereka, terkait dengan bradikinin
(BK) Metabolism (Gambar. 17,6). Vasodilator alami BK biasanya
terdegradasi untuk tidak aktif metabolit oleh ACE. Karena inhibitor
ACE menghambat yang radation deg-, BK terakumulasi dan
berkontribusi terhadap efek antihipertensi, kemungkinan oleh
stimulat- ing rilis endotel oksida nitrat dan biosintesis
vasodilatasi prostaglandin.
Gambar 17.6. Renin-angiotensin system. Angiotensin-converting
enzyme (ACE) menghasilkan angiotensin II, yang menghasilkan
tindakan yang meliputi vasokonstriksi, retensi natrium, dan
peningkatan aktivitas simpatik. ACE inhibitor dan angiotensin II
tipe 1 (AT1) antagonis reseptor merusak efek ini. ACE juga
mempromosikan degradasi bradikinin vasodilator alami; dengan
demikian, ACE inhibition- tapi tidak AT1 reseptor inhibisi-hasil
akumulasi dari bradikinin dan ditingkatkan vasodilatasi.
Penggunaan klinisHipertensiPada pasien hipertensi, ACE inhibitor
menurunkan tekanan darah dengan sedikit perubahan di luar jantung
atau cara kerja jantung. Orang mungkin beranggapan karena jenis
obat ini mengganggu sistem angiotensin renin-, yang hanya efektif
pada pasien hipertensi dengan "renin tinggi, tapi bukan itu letak
permasalahannhya. Sebaliknya, mereka efektif pada kebanyakan pasien
hipertensi, terlepas dari tingkat renin serum. Alasan untuk ini
adalah tidak jelas, tetapi mungkin berhubungan dengan dampak
merokok antihipertensi tambahan BK dan prostaglandin vasodilator
pra- viously dijelaskan. Selain itu, aktivitas renin-angiotensin
telah ditunjukkan dalam jaringan di luar sirkulasi, termasuk
dinding pembuluh darah, di mana ACE inhibitor dapat mengerahkan
efek vasodilatasi independen dari konsentrasi ing renin
bersirkulasi.Inhibitor ACE meningkatkan aliran darah ginjal,
biasanya tanpa mengubah tingkat filtrasi glomerulus (GFR), karena
pelebaran kedua aferen dan eferen oles arteri- glomerulus.
Digunakan dengan sendirinya, inhibitor ACE menunjukkan khasiat sama
terhadap antihipertensi sebagai diuretik dan -blockers, tapi tidak
seperti obat terbaru, mereka tidak mempengaruhi konsentrasi glukosa
atau lipid serum. ACE inhibitor sering direkomendasikan pada terapi
pasien hipertensi diabetes, karena obat memperlambat pembangunan
nefropati diabetik (sindrom kerusakan ginjal yang progresif,
proteinuria, dan hipertensi) melalui efek menguntungkan pada
tekanan intraglomerular.
Gagal Jantung
Pada gagal jantung, ACE inhibitor mengurangi resistensi pembuluh
darah perifer (penurunan drastis), mengurangi tekanan jantung
(penurunan), dan meningkatkan denyut jantung. Kenaikan denyut
jantung biasanya sesuai dengan penurunan resistensi perifer
sehingga tekanan darah cenderung tidak jatuh (ingat, BP CO TPR),
kecuali pada pasien dengan penurunan volume intravaskular sebagai
mungkin timbul dari terapi diuretik terlalu kuat. Kenaikan jantung
luar dapat mengurangi laju untuk stimulasi kompensasi neuro
hormonal pada CHF (lihat Bab 9), sehingga peningkatan kadar
norepinefrin jatuh. Selain itu, uji klinis telah menunjukkan bahwa
inhibitor ACE secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup
pada pasien dengan gagal jantung kronis dan setelah infark miokard.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penghambatan ACE juga
mengurangi risiko infark miokard dan kematian pada pasien dengan
penyakit vaskular kronis, termasuk- ing penyakit arteri koroner
(CAD), bahkan jika fungsi ventrikel kiri tidak terganggu.
Tabel 17.4.
ACE inhibitors yang tersedia tercantum dalam Tabel 17.4. Jalur
ekskresi utama dari sebagian besar agen tersebut adalah melalui
ginjal, sehingga dosis mereka umumnya harus dikurangi pada pasien
dengan disfungsi ginjal.
Dampak Buruk
Hipotensi
Hipotensi adalah efek samping yang jarang terjadi ketika
inhibitor ACE digunakan untuk mengobati hipertensi. Hal ini lebih
mungkin terjadi pada pasien gagal jantung di antaranya travascular
in deplesi volume telah dihasilkan dari penggunaan diuretik kuat.
Pasien tersebut memiliki aktivasi signifikan dari sistem
renin-angiotensin; Oleh karena itu, tekanan darah sebagian besar
dikelola oleh tindakan vasoconstricting beredar AII. Administrasi
ACE inhibitor dalam pengaturan yang dapat mengakibatkan hipotensi
karena pengurangan tiba-tiba tingkat AII. Efek samping ini dapat
dihindari dengan mengurangi sementara rejimen diuretik dan memulai
inhibitor ACE dengan dosis rendah.
Hiperkalemia
Karena ACE inhibitor tidak langsung mengurangi konsentrasi serum
aldosteron, serum. Konsentrasi kalium dapat meningkat, tapi jarang
ke kisaran hyperkalemic penting secara klinis. Kondisi yang lebih
dapat meningkatkan kadar kalium serum dan dapat mengakibatkan
hiperkalemia berbahaya selama ACE inhibitor digunakan termasuk
insufisiensi ginjal, diabetes (karena hyporeninemic
hypoaldosteronism, kondisi sering hadir pada penderita diabetes
lansia), dan penggunaan bersama diuretik hemat kalium.
Ketidakcukupan ginjal
Administrasi inhibitor ACE untuk pasien dengan penurunan volume
intravaskular dapat mengakibatkan hipotensi, penurunan perfusi
ginjal, dan azotemia. Koreksi deplesi volume, atau pengurangan
dosis ACE inhibitor, biasanya mengoreksi komplikasi ini.Terapi
inhibitor ACE juga dapat memicu gagal ginjal pada pasien dengan
stenosis arteri ginjal bilateral karena pasien tersebut
mengandalkan eferen tinggi resistensi arteriol glomerulus (yang
sangat tergantung pada AII) untuk main- tain tekanan
intraglomerular dan filtrasi. Pemberian inhibitor ACE tiba-tiba
menurun nada eferen arteriol dan tekanan hidrostatik glomerulus dan
karena itu dapat memperburuk GFR dalam pengaturan ini.
Batuk
Iritasi pada saluran napas atas yang mengakibatkan batuk kering
dinyatakan hingga 20% dari pasien yang menerima terapi ACE
inhibitor. Mekanismenya belum ditetapkan, tetapi mungkin
berhubungan dengan konsentrasi BK meningkat dipicu oleh inhibitor
ACE. Efek samping ini dapat berlangsung minggu setelah obat
dihentikan.
Efek lainnya
Efek samping yang sangat jarang inhibitor ACE termasuk
angioedema dan agranulositosis. ACE inhibitor sebaiknya tidak
digunakan selama kehamilan karena telah terbukti menyebabkan cedera
janin.
Angiotensin II tipe 1 Receptor Antagonis
AT antagonis reseptor, juga disebut receptor blocker angioseptin
(ARB), adalah kelompok kedua obat yang mengganggu sistem renin
angiotensin. Setidaknya ada dua jenis yang berbeda dari reseptor
AII: AT1, dan AT2 Semua tindakan AII diketahui mempengaruhi kontrol
tekanan darah (misalnya, vasokonstriksi, aldosteron rilis, ginjal
Na reabsorpsi, dan sistem saraf stimulasi simpatis) dimediasi oleh
mengikat untuk reseptor sub tipe AT1. The AT2 subtipe reseptor
berlimpah selama perkembangan janin dan telah berada di beberapa
jaringan dewasa, namun tindakan tepatnya tidak diketahui.ARB
bersaing dengan AII untuk AT1 reseptor dan karena itu menghambat
efek dimediasi AII (lihat Gambar. 17,6), sehingga menurunkan
tekanan darah pasien hipertensi. ARB memberikan blokade yang lebih
besar dari sistem renin angiotensin dari inhibitor ACE, karena yang
terakhir tidak benar-benar memblokir pembentukan AII (beberapa AI
dikonversi menjadi AII oleh sirkulasi enzim selain ACE). Tidak
seperti ACE inhibitor, antagonis reseptor AT1 tidak mempengaruhi
tingkat BK serum.The ARB yang tersedia tercantum dalam Tabel 17.4.
Masing-masing diekskresikan terutama dalam empedu tetapi sebagian
juga sebagian diekskresikan dalam urin. Ujian telah menunjukkan
bahwa ARB adalah sebagai efektif sebagai ACE inhibitor dalam
mengobati hipertensi, dan mereka adalah salah satu obat
antihipertensi ditoleransi terbaik. Seperti dengan inhibitor ACE,
tekanan darah efek ARB menurunkan ditingkatkan dengan menggunakan
bersamaan diuretik thiazide. Juga seperti ACE inhibitor, ARB
memiliki potensi efek samping hipotensi dan hiperkalemia (karena
mengurangi tingkat aldosteron). Tidak seperti ACE inhibitor, ARB
biasanya tidak menyebabkan batuk.Dalam pengaturan moderat gagal
jantung berat, ARB menampilkan manfaat hemodinamik serupa dengan
inhibitor ACE (lihat Bab 9). Dengan demikian, ARB umumnya
direkomendasikan pada gagal jantung untuk pasien yang tidak toleran
terhadap inhibitor ACE (misalnya, karena ACE inhibitor yang
disebabkan batuk). Studi pada pasien dengan diabetes tipe 2 telah
menunjukkan bahwa ARB memperlambat perkembangan penyakit ginjal,
efek yang juga telah dibuktikan dengan inhibitor ACE.
Table 17.5. Direct Vasodilator
ObatPenggunaan KlinisJalur AdministrasiEfek samping Utama
Hydralazine
Hipertensi (kronis dan terapi akut) CHFOral, intravenous bolus,
Intramuscular Hypotension, tachycardia Headache, flushing Angina
Drug-induced lupus
Oral Reflex tachycardia Na retention HypertrichosisIntravenous
infusion Hypotension Cyanide and thiocyanate toxicity
Intravenous infusion HypotensionIncreased intraocular
pressure
Minoxidil terapi kronis hipertensi
Nitroprusside Darurat Hipertensi CHF Akut
Fenoldopam Darurat Hipertensi
CHF, congestive heart failure.
Selain inhibitor ACE dan ARB, antagonis lain dari sistem renin
angiotensin dalam pengobatan hipertensi termasuk aliskiren renin
inhibitor langsung (lihat Bab 13) dan antagonis reseptor aldosteron
(diuraikan di dalam bab ini).
Aksi Langsung Vasodilator
Hydralazine, minoxidil, natrium sisi nitroprus dan fenoldopam
adalah contoh vasodilator akting direct (Tabel 17.5). Hydralazine
dan minoxidil digunakan terutama sebagai vasodilator oral jangka
panjang, sedangkan nitroprusside dan fenoldopam diberikan secara
intravena dalam pengaturan lebih akut.Hydralazine adalah dilator
arteriol kuat dan langsung yang bertindak di tingkat arteriol
rahang atas prekapiler dan tidak memiliki efek pada pembuluh darah
sistemik. Mekanisme seluler efeknya tidak diketahui. Penurunan
tekanan darah berikut hasil pelebaran arteriol dalam dimediasi
peningkatan baroreseptor di aliran simpatis dan stimulasi jantung
(misalnya, takikardia refleks), yang bisa memicu iskemia miokard
pada pasien dengan CAD yang mendasari. Oleh karena itu, hydralazine
sering dikombinasikan dengan blocker untuk menumpulkan respon yang
tidak diinginkan ini.Seperti obat-obat baru telah muncul,
hydralazine sekarang digunakan hanya kadang-kadang sebagai
antihipertensi, sering dalam kombinasi dengan obat lain.Hal ini
terkadang diresepkan bersamaan dengan dinitrate mononitrate
venodilator untuk mengobati gagal jantung pada pasien dengan
disfungsi sistolik. Kombinasi ini meningkatkan gejala pada pasien
dengan ringan sampai gagal jantung sedang dan telah terbukti
mengurangi morbiditas dan mortalitas tarif (lihat Bab
9).Hydralazine memiliki bioavailabilitas rendah karena pertama
lulus metabolisme hati yang luas. Namun, metabolisme tersebut
tergantung pada apakah pasien menampilkan cepat atau lambat
asetilasi hati; rata-rata, 50% orang Amerika yang cepat dan 50%
adalah asetilator lambat. Asetilator lambat menunjukkan degradasi
kurang hati, bioavailabilitas tinggi, dan meningkatkan efek
antihipertensi, sedangkan asetilator cepat menunjukkan respon yang
berlawanan. Hydralazine memiliki waktu paruh pendek (2 sampai 4
jam) dalam sirkulasi, namun efeknya tetap selama 12 jam karena obat
mengikat rajin ke jaringan pembuluh darah.Efek samping yang paling
umum dari hydralazine termasuk sakit kepala (meningkat vasodilatasi
serebral), palpitasi (takikardia refleks), pembilasan (peningkatan
vasodilatasi sistemik), mual, dan anoreksia. Selain itu, sindrom
mirip lupus sistemik (ditandai dengan arthralgia, mialgia, ruam
kulit, dan demam) dapat mengembangkan, terutama pada pasien yang
asetilator lambat.
Minoxidil juga menghasilkan arteriol vasodilatasi tanpa
venodilation signifikan. Mekanisme kerjanya melibatkan peningkatan
permeabilitas saluran kalium, yang menghasilkan halus
hyperpolarization sel otot dan relaksasi. Seperti obat lain yang
selektif menyebabkan arteriol dilatasi, stimulasi adrenergik
refleks menyebabkan peningkatan denyut jantung dan kontraktilitas,
efek yang tidak diinginkan yang dapat tumpul oleh pemberian
bersamaan blocker. Selain itu, penurunan perfusi ginjal sering
menyebabkan retensi cairan, sehingga diuretik biasanya harus
diberikan secara bersamaan.Indikasi klinis utama Minoxidil adalah
dalam pengobatan hipertensi berat atau keras. Hal ini terutama
berguna pada pasien dengan gagal ginjal yang sering refraktori
untuk rejimen antihipertensi lainnya. Hal ini juga diserap dari
saluran pencernaan dan dimetabolisme terutama oleh glucuronidation
hati, tapi kira-kira seperlima diekskresikan tidak berubah oleh
ginjal. Meskipun memiliki paruh pendek, efek farmakologis yang
bertahan bahkan setelah konsentrasi obat serum jatuh, mungkin
menjadi- penyebab, seperti hydralazine, obat mengikat rajin ke
jaringan pembuluh darah.Efek samping dari minoxidil, selain refleks
stimulasi simpatik dan retensi cairan, termasuk hipertrikosis
(pertumbuhan rambut yang berlebihan) dan sesekali efusi perikardial
(mekanisme tidak diketahui).Sodium nitroprusside, dilator kuat dari
kedua arteriol dan vena, diberikan secara intravena untuk mengobati
hipertensi darurat dan, dalam pengaturan perawatan intensif, untuk
kontrol tekanan darah. Hal ini juga diresepkan untuk preload dan
afterload modulasi CHF parah. Sodium nitroprusside adalah kompleks
besi, kelompok sianida, dan bagian nitroso, dan metabolisme sebesar
merah hasil sel darah dalam pembebasan oksida nitrat (Gbr. 17,7).
Penyebab oksida nitrat vasodilatasi melalui aktivasi guanylate
adenilat di otot polos pembuluh darah (seperti yang dijelaskan
kemudian dalam bab ini, lihat juga Bab 6).Efek hemodinamik Sodium
nitroprusside ini hasil dari kemampuannya untuk menurunkan
resistensi arteri dan meningkatkan kapasitansi vena. Pada pasien
dengan fungsi ventrikel kiri normal, itu benar-benar dapat
menurunkan curah jantung karena penurunan aliran balik vena (lihat
Gambar. 9.10). Namun, pada pasien dengan gangguan fungsi ventrikel
kiri kontraktil, resistensi penurunan sistemik berkerut disebabkan
oleh natrium nitroprusside (yaitu, penurunan afterload) menambah
depan cardiac output, sedangkan pelebaran vena mengurangi
kembalinya darah ke jantung. Yang terakhir ini menurun kapiler paru
tekanan hydrostatic hidrokarbon dan meningkatkan gejala kongesti
paru.Sodium nitroprusside sering pengobatan pilihan untuk keadaan
darurat hipertensi karena potensi yang besar dan tindakan yang
cepat. Sebuah blocker sering diberikan bersamaan untuk melawan
peningkatan refleks di aliran simpatis yang mungkin terjadi dengan
obat ini.Sodium nitroprusside dikelola oleh infus intravena
lanjutan. Onset kerjanya dimulai dalam waktu 30 detik, dan efek
puncaknya dicapai dalam 2 menit. Efektivitasnya menghilang dalam
beberapa menit dari penghentian nya. Setelah natrium nitroprusside
dimetabolisme menjadi oksida nitrat dan sianida, hati, dengan
adanya donor sulfhidril, mengubah sianida menjadi tiosianat;
tiosianat, pada gilirannya, diekskresikan oleh ginjal. Tion
akumulasi tiosianat dan toksisitas, dimanifestasikan oleh
penglihatan kabur, tinnitus, disorientasi, dan / atau mual, mungkin
terjadi dengan terus menggunakan, terutama dalam pengaturan
gangguan ginjal. Dengan demikian, penting untuk memantau kadar
serum tiosianat jika natrium nitroprusside diberikan selama lebih
dari 24 jam. Selain itu, tingkat infus yang berlebihan natrium
nitroprusside, atau kekurangan di toko-toko tiosulfat hati, dapat
mengakibatkan keracunan sianida yang mematikan, tanda-tanda awal
yang meliputi asidosis metabolik, sakit kepala, dan mual, diikuti
oleh hilangnya kesadaran.Fenoldopam adalah bertindak cepat arteriol
kuat vasodilator intravena untuk mengobati hipertensi berat. Ini
adalah agonis selektif perifer dopamin 1 (D1) reseptor, aktivasi
yang menyebabkan arteriol vasodilatasi melalui mekanisme yang
tergantung cAMP. Tidak seperti agen pertensive antihy intravena
lain, menguntungkan mempertahankan atau meningkatkan perfusi
ginjal, dan aktivasi dari reseptor ginjal tubular D1 memfasilitasi
natriuresis. Tidak seperti dopamin, fenoldopam tidak merangsang
atau reseptor adrenergik.Fenoldopam dikelola oleh infus intravena
kontinu. Onset kerjanya cepat, mencapai 50% dari efek maksimal
dalam15 menit dan steady state dalam 30 sampai 60 menit. Hal ini
dimetabolisme oleh hati untuk tidak aktifnya zat yang dikeluarkan
melalui ginjal. Fenoldopam juga memiliki cepat mengimbangi aksi
setelah penghentian (eliminasi paruh 10 menit), yang merupakan efek
yang diinginkan dimana untuk meminimalkan risiko penurunan tekanan
darah yang berlebihan selama pengobatan hipertensi darurat.
Properti ini farmakologis juga membuat fenoldopam berguna untuk
mengendalikan hipertensi dalam pengaturan pasca operasi. Namun,
nitroprusside bekerja lebih cepat dan tetap lebih populer untuk
tujuan ini. Tidak seperti nitroprusside, fenoldopam tidak
menyebabkan keracunan tiosianat. Efek samping yang paling umum
adalah sakit kepala, pusing, dan takikardia. Fenoldopam juga
meningkatkan tekanan intraokular (mungkin dengan memperlambat air
humor drainase) dan oleh karena itu harus dihindari pada pasien
dengan glaukoma.
Kalsium Channel Blocker
The CCBs dibahas di sini sebagai sebuah kelompok, tetapi ada
perbedaan antara obat kelas ini. Ciri umum dari CCBs adalah
kemampuan mereka untuk menghambat masuknya Ca melalui saluran brane
gota dalam sel otot jantung dan halus. Dua jenis utama dari
tegangan Ca saluran telah diidentifikasi dalam jaringan jantung,
disebut L dan T. L-jenis saluran bertanggung jawab untuk entri Ca
yang mempertahankan fase 2 dari potensial aksi (the "dataran
tinggi" dalam Gambar. 1.14). T-jenis Ca channel mungkin memainkan
peran dalam depolarisasi awal jaringan nodal. Ini adalah saluran
L-jenis yang diantagonis oleh saat ini tersedia CCBs.
Mekanisme Aksi
Mekanisme seluler CCBs telah sebagian digambarkan. Peningkatan
konsentrasi intraseluler Ca menyebabkan kekuatan kontraktil
augmented di kedua miokardium dan otot polos pembuluh darah. Pada
kedua situs, efek bersih dari saluran Ca blokade adalah untuk
mengurangi jumlah Ca yang tersedia untuk protein kontraktil dalam
sel-sel ini, yang diterjemahkan ke dalam vasodilatasi dari pembuluh
darah otot polos dan efek inotropik negatif dalam otot jantung.
Pembuluh darah otot halus
Kontraksi otot polos pembuluh darah tergantung pada konsentrasi
Ca sitoplasma, yang diatur oleh aliran transmembran Ca melalui
saluran tegangan-gated selama depolarisasi. Intraseluler Ca
berinteraksi dengan kalmodulin untuk membentuk kalmodulin kompleks
Ca. Kompleks ini merangsang rantai kinase cahaya myosin, yang
memfosforilasi rantai ringan myosin dan mengarah ke pembentukan
menyeberangi jembatan antara kepala myosin dan aktin, menyebabkan
kontraksi otot polos. CCBs mempromosikan relaksasi otot polos
pembuluh darah dengan menghambat masuknya Ca melalui tegangan gated
saluran. Organ lain yang memiliki otot polos (termasuk gastrointes
Tinal, rahim, dan jaringan bronchiolar) juga rentan terhadap efek
relaksasi ini.
Table 17.6. Calcium Channel Blockers
Sel Jantung
Seperti dijelaskan didalam Bab 1, otot jantung juga tergantung
pada Ca masuknya selama depolarisasi untuk interaksi protein
kontraktil, tetapi dengan mekanisme yang berbeda dari yang di otot
polos pembuluh darah. Ca masuk ke dalam sel jantung selama
depolarisasi memicu tambahan intraseluler Ca rilis dari retikulum
sarkoplasma, yang menyebabkan kontraksi. Dengan menghalangi
masuknya Ca, CCBs mengganggu semangat kontraksi kopling dan
menurunkan kekuatan kontraksi. Karena jaringan pacu jantung
(misalnya, sinoatrial [SA] dan AV node) adalah yang paling
tergantung pada di bangsal Ca saat depolarisasi, orang akan
berharap bahwa CCBs akan mengurangi tingkat penembakan sinus dan AV
konduksi nodal. Beberapa, tetapi tidak semua, CCBs memiliki
properti ini (Tabel 17.6). Efek pada konduksi jantung tampaknya
tidak hanya tergantung pada apakah CCB tertentu mengurangi ke dalam
Ca saat ini, tetapi juga pada apakah penundaan pemulihan saluran Ca
negara preactivated nya. Verapamil dan diltiazem memiliki properti
ini, sedangkan nifedipine dan CCBs piridin dihidrofolat lain
tidak.
Penggunaan klinis
Sebagai akibat dari tindakan pada sel-sel otot dan jantung polos
pembuluh darah, CCBs berguna dalam beberapa gangguan kardiovaskular
melalui mekanisme dirangkum dalam Tabel 17.7. Pada angina pectoris,
mereka mengerahkan efek menguntungkan dengan mengurangi konsumsi
oksigen miokard maupun oleh berpotensi meningkatkan pasokan oksigen
melalui dilatasi koroner. Efek terakhir ini juga berguna dalam
pengelolaan vasospasme arteri koroner.
Table 17.7.
Gambar 1Gambar 17.8. Nitrat organik menghasut vaskular otot
polos (SM) relaksasi dengan konversi ke oksida nitrat (NO) pada
atau dekat membran sel. Nitroprusside dan endotel vasodilator
tergantung juga mempromosikan NO pengiriman ke otot polos pembuluh
darah dan menyebabkan relaksasi. Dalam SM, NO merangsang
pembentukan siklik guanosin monofosfat (cGMP), yang memediasi
relaksasi.
CCBs sering digunakan untuk mengobati hipertensi. Lebih daripada
blocker atau inhibitor ACE, CCBs sangat efektif pada pasien usia
lanjut. Nifedipine dan dihidropiridin lainnya adalah vasodilator
yang paling ampuh dari kelas ini.CCBs biasanya diberikan secara
oral, dan sekali sehari formulasi yang tersedia untuk cara
pengobatan ini. Rute ekskresi bervariasi. Misalnya, nifedipine dan
verapamil dieliminasi terutama dalam urin, sedangkan diltiazem
diekskresikan melalui hati. Efek samping yang umum (lihat Tabel
17,6) meliputi hipotensi (karena vasodilatasi yang berlebihan) dan
pergelangan kaki edema (disebabkan oleh vasodilatasi lokal tempat
tidur pembuluh darah perifer). Sejak verapamil dan diltiazem dapat
mengakibatkan rhythmias bradyar, mereka harus digunakan dengan
hati-hati pada pasien yang sudah menerima terapi blocker.Keamanan
CCBs short-acting telah dipertanyakan. Dalam beberapa penelitian
observasional, insiden yang lebih tinggi dari infark miokard atau
kematian telah dilaporkan pada pasien dengan hipertensi atau
penyakit koroner mengambil agen tersebut. Sebaliknya, hasil yang
merugikan ini belum ditunjukkan dengan long-acting CCBs (yaitu,
formulasi dimaksudkan untuk sekali konsumsi sehari). Dengan
demikian, versi long-acting umumnya harus diresepkan untuk
penggunaan yang berkepanjangan. Juga, ingat dari Bab 6 bahwa
blocker dan / atau nitrat yang lebih disukai CCBs untuk terapi awal
pada pasien dengan CAD.Organik Nitrat
Nitrat merupakan salah satu perawatan tertua angina pectoris.
Mereka juga digunakan dalam sindrom iskemik akut dan gagal jantung.
Tindakan fisiologis utama nitrat adalah vasodilatasi, khususnya
pembuluh darah sistemik.
Mekanisme Aksi
Nitrat menghasilkan relaksasi otot polos pembuluh darah.
Mekanisme yang diusulkan melibatkan konversi dari obat yang
diberikan untuk oksida nitrat di atau dekat membran plasma sel otot
polos pembuluh darah (Gambar. 17,8). Oksida nitrat, pada
gilirannya, mengaktifkan guanylate adenilat untuk menghasilkan
siklik guanosin monofosfat (cGMP), dan akumulasi intraseluler cGMP
menyebabkan relaksasi otot halus. Mekanisme vaskular relaksasi otot
polos mirip dengan yang terkait dengan nitroprusside dan endotel
endogen berasal nitrat oksida.
Efek hemodinamik dan Penggunaan Klinis
Pada dosis rendah, nitrogliserin, nitrat organik prototipe,
menghasilkan dilatasi yang lebih besar dari pembuluh darah dari
arteriol. Hasil venodilation di pooling vena, berkurang aliran
balik vena, dan karenanya penurunan kanan dan kiri pengisian
ventrikel. Resistensi arteri sistemik umumnya terpengaruh, tetapi
jantung luar yang mungkin jatuh karena preload berkurang, terutama
pada pasien dengan penurunan volume intravaskular (lihat Gambar.
9.10). Dilatasi arteri terjadi sampai batas tertentu di arteri
koroner dan juga dapat terjadi di pembuluh wajah dan arteriol
meningeal, sehingga menimbulkan efek samping kemerahan dan sakit
kepala, masing-masing.Pada dosis tinggi, nitrat dapat mengakibatkan
luas pelebaran arteriol, yang dapat mengakibatkan sistemik
hipotensi dan takikardia refleks. Namun, peningkatan denyut jantung
tidak biasanya bermanifestasi pada pasien dengan gagal jantung,
karena penurunan afterload dalam situasi yang benar-benar dapat
meningkatkan curah jantung dan mengurangi drive simpatik.Penggunaan
utama nitrat adalah dalam pengobatan angina pektoris melalui
venodilation menyebabkan berkurangnya preload ventrikel kiri.
Semakin kecil ukuran ventrikel kiri menurunkan stres dinding
ventrikel dan konsumsi oksigen miokard, yang meredakan
ketidakseimbangan oksigen di negara-negara iskemik. Nitrat juga
berguna pada pasien dengan kejang arteri koroner (Prinzmetal angina
varian) dengan melebarkan arteriol koroner.
Agen dan Farmakokinetik
Banyak formulasi nitrat yang tersedia. Ketika bantuan angina
akut adalah tujuan, onset cepat tindakan sangat penting. Namun,
dalam pencegahan jangka panjang serangan angina pada pasien dengan
CAD kronis, durasi kerja dan prediktabilitas dari efek lebih
penting daripada kecepatan efek obat.Tablet nitrogliserin
sublingual atau semprotan digunakan dalam pengobatan serangan
angina akut. Tindakan puncak agen ini terjadi dalam 3 menit, karena
mereka cepat diserap ke dalam aliran darah melalui mukosa oral;
efeknya, bagaimanapun, berkurang dengan cepat, jatuh dalam waktu 15
sampai 30 menit, karena obat ini dinonaktifkan dalam hati.
Bentuk-bentuk nitrogliserin juga efektif bila diambil profilaksis,
segera sebelum situasi diketahui oleh pasien untuk menghasilkan
angina (misalnya, sebelum berjalan ke atas bukit).Nitrat
long-acting yang digunakan untuk mencegah ketidaknyamanan dada
dalam pengelolaan kronis CAD dan harus diberikan dalam dosis yang
cukup untuk menjenuhkan kapasitas menonaktifkan liver. Untuk tujuan
ini, dosis oral berkelanjutan-release nitrogliserin, isosorbid
dinitrat, atau isosor bide mononitrat digunakan. Agen ini memiliki
durasi kerja 2 sampai 14 jam. Transdermal patch nitrogliserin atau
nitrogliserin pasta diterapkan pada kulit juga memberikan rilis
berkelanjutan nitrogliserin. Dari catatan, kemanjuran terapi nitrat
akting panjang dilemahkan oleh pesatnya perkembangan toleransi obat
dengan terus digunakan. Untuk alasan ini, penting bahwa rejimen
dosis memungkinkan obat interval bebas dari beberapa jam setiap
hari untuk menjaga efektivitas.Nitrogliserin intravena diberikan
dengan infus kontinyu. Bentuk yang paling digunakan-ful dalam
pengobatan pasien rawat inap dengan angina tidak stabil atau gagal
jantung akut.
Dampak Buruk
Efek samping yang paling umum dari nitrat termasuk hipotensi,
takikardia refleks, sakit kepala, dan flushing.
Peptida natriuretik
Seperti dijelaskan dalam Bab 9, peptida natriuretik disekresikan
dari atrium dan ventrikel miokardium pada pasien dengan gagal
jantung. Di antara efek fisiologis yang menguntungkan mereka,
peptida ini mempromosikan vasodilatasi dan hasilnya natrium dan
ekskresi air. Agen nesiritide farmakologis (manusia rekombinan
B-jenis natri- uretic peptida) ulangan efek ini dan tersedia untuk
pemberian intravena untuk pasien dirawat di rumah sakit dengan
gagal jantung dekompensasi. Hasilnya vasodilatasi, cardiac output
augmented, dan pengurangan aktivasi yang tidak diinginkan dari
angiotensin renin dan sistem saraf simpatik yang khas pada gagal
jantung. Pada beberapa pasien, mempromosikan diuresis.Nesiritide
mengikat protein G ditambah re ceptors di beberapa jaringan,
termasuk pembuluh darah (yang mengakibatkan vasodilatasi), ginjal,
dan adrenal. Di ginjal, natriuresis adalah konsekuensi dari masalah
beberapa efek obat. Sebuah hasil GFR ditambah dari pelebaran aferen
arteriol ginjal dan penyempitan eferen arteriol ginjal, sehingga
meningkatkan beban disaring natrium. Di tubulus proksimal, AII
dimediasi natrium serapan dihambat. Karena tubulus proksimal adalah
di mana sebagian besar natrium diserap kembali (seperti yang
dijelaskan kemudian dalam bab ini), gangguan ini dalam hasil
serapan dalam ekskresi natrium. Di tubulus distal, peptida
natriuretik muncul untuk mengurangi reabsorpsi natrium melalui
saluran natrium epitel. Dalam zona glomerulosa adrenal, obat
menghambat sintesis aldosteron, yang menyebabkan ekskresi natrium
ditingkatkan di nefron distal.Meskipun manfaatnya banyak, peran
klinis nesiritide masih sedang didefinisikan, karena penggunaannya
belum terbukti untuk meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien
gagal jantung dan dalam satu studi yang sebenarnya terkait dengan
peningkatan mortalitas.
Phosphodiesterase-5 Inhibitor- Sildenafil
Sildenafil, jenis phosphodiesterase 5 tor inhibitor digunakan
untuk mengobati disfungsi ereksi, telah terbukti menurunkan
resistensi pembuluh darah paru pada pasien dengan pertension
hidrokarbon paru primer (PPH). Ini menghambat pemecahan cGMP di
pembuluh darah paru, yang meningkatkan vasodilatasi dan oksigenasi.
Inhibitor phosphodiesterase lainnya belum terbukti efektif dalam
PPH. Ketika dikombinasikan dengan nitrat, sildenafil dapat
menyebabkan hipotensi berat; Oleh karena itu, kelompok-kelompok ini
obat tidak harus diresepkan secara bersamaan.
OBAT ANTIADRENERGIC
Obat-obatan yang mengganggu sistem saraf simpatik tindakan di
berbagai situs, termasuk sistem saraf pusat (SSP), postganglionik
ujung saraf simpatik, dan perifer - dan reseptor (Gambar 17,9.).
Biasanya, ketika saraf simpatik adalah stim- ulated, norepinefrin
dilepaskan, yang melintasi sinaps dan merangsang postsynaptic dan
reseptor. Norepinefrin dalam sinaps juga dapat mengikat presinaptik
- dan 2- reseptor, menyediakan mekanisme umpan balik yang
memodulasi pelepasan lanjut hormon. Reseptor meningkat dan
2-reseptor inhibitor lanjut, rilis norepinefrinnya.Konsekuensi dari
stimulasi reseptor tergantung pada organ yang terlibat (Tabel
17.8). Pengaruh stimulasi 1-reseptor pada otot polos pembuluh darah
adalah vasokonstriksi, sedangkan 2 stimulasi menyebabkan
vasodilatasi. Dalam SSP, 2 stimulasi menghambat aliran simpatis ke
pinggiran, sehingga berkontribusi untuk vasodilatasi.
Central adrenergik Inhibitor(CNS 2-Agonis)2-Reseptor terletak di
neuron presinaptik dari SSP. Ketika dirangsang oleh 2-agonis,
mereka menyebabkan aliran simpatis berkurang dari medula. Tindakan
ini akan mengurangi resistensi pembuluh darah perifer dan
mengurangi stimulasi jantung, mengakibatkan penurunan tekanan darah
dan detak jantung. CNS 2-agonis dulunya salah satu obat yang paling
umum digunakan antihipertensi tapi sebagian besar telah diberikan
cara untuk agen yang lebih baik ditoleransi. Mereka tidak cukup
ampuh untuk melayani sebagai vasodilator dalam pengobatan gagal
jantung.Obat-obatan di grup ini tercantum dalam Figure 17.9. Mereka
semua tersedia sebagai jatah prepa- lisan, dan clonidine juga dapat
diresepkan sebagai patch kulit yang diterapkan dan dibiarkan di
tempat selama 1 minggu pada satu waktu, memfasilitasi kepatuhan
obat. Efek samping dari CNS 2-agonis meliputi sedasi, mulut kering,
bradikardia, dan, jika obat dihentikan tiba-tiba, kemungkinan
tiba-tiba, kenaikan paradoks tekanan darah.
Simpatik saraf-Ending AntagonisReserpin adalah obat pertama
ditemukan mengganggu sistem saraf simpatik. Ini inhibitor
penyerapan yang norepinefrin ke dalam vesikel penyimpanan dalam
neuron postganglionik dan tengah, menyebabkan degradasi
norepinefrin. Efek antihipertensi hasil dari menipisnya
katekolamin, yang menyebabkan kekuatan kontraksi miokard dan
resistensi perifer total menurun.Toksisitas SSP reserpin mewakili
kelemahan utamanya. Ini sering menghasilkan sedasi dan dapat
mengganggu konsentrasi. Toksisitas potensi cukup paling serius
adalah depresi psikotik. Baru, agen antihipertensi ditoleransi baik
sebagian besar telah digantikan penggunaan reserpin dan simpatik
saraf berakhir antagonis lainnya.
Peripheral adrenergik reseptorAntagonis
Antagonists Perifer (Tabel 17.9) dibagi menjadi orang-orang yang
bekerja pada kedua 1 dan 2-reseptor, dan orang-orang yang
menghambat 1 saja. Antagonis reseptor 1-selektif (prazosin,
terazosin, doxazosin) kadang-kadang diresepkan dalam pengobatan
hipertensi. Selektivitas mereka untuk 1-reseptor menjelaskan
kemampuan mereka untuk menghasilkan lebih sedikit refleks
takikardia dari agen selektif. Biasanya, obat diinduksi hasil
vasodilatasi stimulasi baroreseptor yang dimediasi sistem saraf
simpatis dan peningkatan denyut jantung yang tidak diinginkan. Efek
ini diperkuat oleh obat yang menghalangi presinaptik 2-reseptor,
karena penghambatan umpan balik dari rilis norepinefrin dicegah.
Namun, agen 1-selektif tidak memblokir umpan balik negatif pada
2-reseptor.
Dengan demikian, lanjut norepinefrin rilis dan refleks sisi
simpatik efek yang tumpul. Secara historis, indikasi utama untuk 1-
antagonis telah dalam pengobatan pertension hidrokarbon. Namun,
dalam prospektif besar, uji coba secara acak, pasien yang dirawat
dengan doxazosin 1- antagonis mengalami hasil yang lebih buruk
jantung dibandingkan mereka yang diobati dengan diuretik thiazide.
Dengan demikian, 1-antagonis telah jatuh dari nikmat dalam
pengelolaan hipertensi. Terazosin dan doxazosin terutama digunakan
hari ini untuk mengobati gejala jinak plasia hiper prostat, karena
obat ini juga menguntungkan bersantai tonus otot polos prostat.
Gambar 17.8. Nitrat organik menghasut vaskular otot polos (SM)
relaksasi dengan konversi ke oksida nitrat (NO) pada atau dekat
brane gota sel. Nitroprusside dan vasodilator tergantung endotel
juga mempromosikan NO pengiriman ke otot polos pembuluh darah dan
menyebabkan relaksasi. Dalam SM, NO merangsang pembentukan siklik
guanosin monofosfat (cGMP), yang memediasi relaksasi.
Phentolamine dan fenoksibenzamin adalah bloker yang tidak
terpilih. Mereka digunakan dalam pengobatan pheochromocytoma, tumor
yang abnormal mengeluarkan katekolamin dalam sirkulasi (lihat Bab
13). Jika tidak, obat ini jarang digunakan karena 2-blokade merusak
penghambatan umpan balik normal epinefrin atau- rilis, efek yang
tidak diinginkan, seperti di- dicated sebelumnya.
Adrenergik Reseptor AntagonisAntagonis adrenergik digunakan
untuk sejumlah kondisi kardiovaskular, termasuk penyakit jantung
iskemik, hipertensi, gagal jantung, dan takiaritmia. Karena
katekolamin meningkatkan inotropy, chronotropy, dan kecepatan
konduksi di hati, berikut bahwa antagonis reseptor menurunkan
inotropy, memperlambat denyut jantung, dan kecepatan lipatan
konduksi. Ketika stimulasi reseptor rendah, seperti pada orang
istirahat normal, efek agen memblokir adalah juga ringan. Namun,
ketika sistem saraf simpatik diaktifkan (misalnya, selama latihan),
antagonis ini dapat secara substansial mengurangi efek
katekolamin-dimediasi.Bloker dapat dibedakan dari satu sama lain
dengan sifat tertentu (Tabel 17.10): (1) afinitas relatif obat
untuk 1- dan 2-reseptor, (2) apakah kegiatan -agonist parsial
adalah ini, (3) apakah obat ini juga memiliki sifat vasodilator
(misalnya, melalui blokade 1-reseptor), dan (4) perbedaan sifat
farmakokinetik. Tujuan dari agen 1-selektif adalah untuk mencapai
blokade reseptor miokard, dengan kurang berpengaruh pada bronkus
dan otot polos pembuluh darah (jaringan yang menunjukkan
2-reseptor), sehingga menghasilkan kurang bronkospasme dan
vasokonstriksi pada pasien yang rentan. Agen dengan efek -agonist
parsial (juga disebut aktivitas simpatomimetik intrinsik) cenderung
untuk memperlambat denyut jantung kurang dari blocker
lainnya.Selama penggunaan jangka pendek, nonselektif antagonists
cenderung mengurangi cardiac output menjadi- karena mereka
menurunkan denyut jantung dan kontraktilitas serta sedikit
meningkatkan resistensi perifer (melalui blokade 2-reseptor).
Antagonists yang memiliki aktivitas agonis parsial (seperti
pindolol) atau mereka yang memiliki beberapa aktivitas blocking
(seperti labetalol) bisa tahan perifer sebenarnya lebih rendah
dengan berinteraksi dengan tive daerah masing mereka 2- dan
reseptor.
Penggunaan klinisPenyakit Jantung IskemikEfek menguntungkan dari
-blockers penyakit jantung emicisch terkait dengan kemampuan mereka
untuk menurunkan kebutuhan oksigen miokard. Mereka mengurangi
denyut jantung, tekanan darah (afterload), dan kontraktilitas. Efek
negatif pic inotro- secara langsung berkaitan dengan blokade
reseptor jantung, yang menyebabkan penurunan masuknya kalsium ke
dalam miosit (lihat Gambar. 17,4).Bloker juga meningkatkan
kelangsungan hidup setelah infark miokard akut. Agen dengan
aktivitas pathomimetic simbolis intrinsik kurang menguntungkan
dalam hal ini dari -blockers tanpa itu.HipertensiBlockers Adalah
agen antihipertensi yang efektif. Meskipun digunakan secara luas
dalam kapasitas ini, mekanisme yang bertanggung jawab untuk darah
Tekanan ini menurunkan tidak sepenuhnya dipahami. Dengan penggunaan
awal, aksi antihipertensi diduga hasil dari penurunan curah
jantung, berkaitan dengan melambatnya denyut jantung dan penurunan
ringan pada kontraktilitas. Namun, dengan administrasi kronis,
mekanisme lain yang mungkin di tempat kerja, termasuk re- sekresi
ginjal yang diinduksi renin dan mungkin efek SSP.
Gagal JantungEfek inotropik negatif blockade akan diharapkan
untuk memperburuk gejala gagal jantung pada pasien dengan disfungsi
sistolik kiri ven- ventrikel yang mendasari. Namun, percobaan pada
pasien dengan semua kelas gagal jantung klinis yang stabil telah
benar-benar menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dengan
administrasi blocker kronis menggunakan carvedilol, metoprolol,
atau bisoprolol (lihat Bab 9). Mekanisme mungkin berhubungan dengan
menumpulkan efek kardiotoksik dari exces- komprehensif beredar
katekolamin. Karena potensi risiko secara sementara memburuknya
gagal jantung pada pasien lemah, terapi -blocker harus dimulai pada
dosis rendah, ditambah perlahan, dan hati-hati dipantau.
Kondisi lain yang menguntungkan dari terapi blocker termasuk
takiaritmia (seperti yang dibahas kemudian dalam bab ini) dan
miopati cardio hipertrofik (lihat Bab 10).
Dampak BurukKelelahan dapat terjadi selama terapi blocker dan
kemungkinan besar efek samping CNS. Blocker dengan kelarutan lipid
kurang (misalnya, nadolol) tidak menembus sawar darah-otak dan
mungkin memiliki lebih sedikit efek samping SSP dari obat larut
lemak lebih, seperti propranolol. Efek samping potensial lainnya
berhubungan dengan konsekuensi diprediksi blockade:1. 2-blokade
yang terkait dengan penggunaan agen kolektif ini nonse- (atau dosis
besar blocker 1-selektif) dapat memperburuk bronkospasme,
memburuknya sudah ada sebelumnya asma atau penyakit paru-paru
obstruktif kronis.2. Penurunan konduksi AV nodal oleh 1-blokade
dapat menyebabkan blok konduksi.3. 2-blokade dapat memicu
vasospasme arteri, yang dapat mengakibatkan fenomena Raynaud atau
memperburuk gejala penyakit pembuluh darah perifer.4. Penarikan
tiba-tiba dari antagonist setelah digunakan kronis bisa memicu
iskemia miokard pada pasien dengan CAD.5. Pengurangan yang tidak
diinginkan dari High Density Lipoprotein (HDL) kolesterol dan
trigliserida elevasi dapat terjadi melalui mekanisme yang tidak
diketahui. Efek ini tampaknya kurang diucapkan dengan blockers yang
memiliki aktivitas -agonist parsial atau gabungan dan blocking
properti.6. 2-blokade dapat mengganggu pemulihan dari hipoglikemia
pada penderita diabetes menderita reaksi insulin. Selain itu,
-blockers dapat menutupi tanda-tanda peringatan yang simpatik dari
cemia hipogli, seperti takikardia. Jika blocker digunakan pada
penderita diabetes, agen 1-selektif umumnya lebih disukai.Efek
samping lain yang potensial termasuk insomnia, depresi, dan
impotensi. Akhirnya, antagonists harus digunakan dengan hati-hati
dalam kombinasi dengan CCBs nondihydropyridine (verapamil atau
diltiazem), karena kedua jenis obat dapat mengganggu kontraktilitas
miokard dan konduksi AV nodal, mungkin mempercepat gagal jantung
atau konduksi AV blok.Obat antiaritmiaTerapi obat adalah pendekatan
umum untuk mengobati takiaritmia jantung. Namun, obat berirama
antiar- antara agen farmakologis gerous paling jiwanya karena
potensi efek samping yang serius. Oleh karena itu, pemahaman yang
mendalam tentang mekanisme aksi mereka, indikasi, dan toksisitas
adalah penting.Meskipun sejumlah sistem klasifikasi untuk agen ini
ada, obat antiaritmia umumnya dipisahkan menjadi empat kelompok
berdasarkan mekanisme elektropsikologi utama aksi mereka (Tabel
17.11):1. Kelas I obat memblokir saluran natrium cepat bertanggung
jawab untuk fase 0 depolarisasi dari potensial aksi. Mereka dibagi
lagi menjadi tiga subtipe berdasarkan tingkat saluran natrium
blokade dan efek obat pada tindakan durasi potensial sel.2. Kelas
II obat adrenergik reseptor tagonists an- (-blockers).3. Kelas III
obat memblokir saluran kalium bertanggung jawab repolarisasi,
kerinduan sehingga pro potensial aksi dengan sedikit efek pada
munculnya fase 0 depolarisasi.4. Obat Kelas IV memblokir saluran
kalsium tipe-L. Obat yang tidak mudah masuk ke dalam kelas-kelas
ini (dan dibahas secara terpisah) termasuk adenosin dan glikosida
digitalis.Terlepas dari kelas, tujuan anti terapi aritmia adalah
untuk menghapuskan mekanisme dimana takiaritmia terjadi (lihat Bab
11). Mekanisme ini adalah (1) meningkatkan otomatisitas dari alat
pacu jantung atau alat pacu jantung non sel, (2) jalur reentrant,
dan (3) aktivitas dipicu.Dalam kasus aritmia disebabkan oleh
meningkatnya otomatisitas, pengobatan ditujukan untuk menurunkan
frekuensi maksimum di mana potensial aksi DIAC mobil-dapat terjadi
oleh (1) mengurangi kemiringan fase spontan 4 diastolik
depolarisasi dan / atau (2) memperpanjang refraktori efektif
periode. Tindakan ini mengurangi atau memadamkan tingkat abnormal
tinggi tembak.Obat antiaritmia menghambat ritme reentrant dengan
mekanisme yang berbeda. Awal dari sebuah rangkaian reentrant
bergantung pada wilayah blok searah dan memperlambat konduksi
(Gambar. 17.10). Untuk irama reentrant untuk mempertahankan dirinya
sendiri, lamanya waktu yang dibutuhkan untuk dorongan untuk
menyebarkan sekitar sirkuit harus melebihi periode refrakter
efektif jaringan. Jika kembali dorongan untuk daerah miokardium
yang depolarized saat sebelumnya namun belum pulih rangsangan,
tidak dapat restimulate jaringan itu. Dengan demikian, salah satu
strategi untuk menghentikan masuk kembali adalah untuk
memperpanjang periode refrakter jaringan ini. Ketika periode
refraktori yang farmakologi berkepanjangan, impuls merambat
menghadapi saluran natrium tidak aktif, tidak bisa melakukan lebih,
dan dipadamkan.Sebuah cara kedua untuk mengganggu sirkuit reentrant
adalah tambahan yang dapat merusak propagasi impuls dalam sudah
melambat ekstremitas retrograde. Hal ini dicapai melalui blokade
farmakologis dari saluran Na bertanggung jawab untuk fase 0
depolarisasi. Blokade tersebut sepenuhnya menghapuskan tion conduc-
impuls terganggu dalam tungkai retrograde dan istirahat loop
mandiri.Penghapusan jenis ketiga takiaritmia, aktivitas dipicu,
membutuhkan penekanan awal dan tertunda setelah
depolarisasi.Seorang agen farmakologis yang ideal akan menekan
fokus ektopik dan mengganggu loop reentrant tanpa mempengaruhi
konduksi yang normal cara path-. Sayangnya, ketika konsentrasi obat
antiaritmia melebihi rentang terapeutik yang sempit mereka,
aktivitas listrik bahkan normal dapat menjadi ditekan. Selain itu,
obat yang paling antiaritmia memiliki potensi untuk memperburuk
gangguan irama (disebut efek proarrhythmic). Sebagai contoh, ini
dapat terjadi ketika obat antiaritmia memperpanjang potensial aksi
dan menginduksi afterdepolarizations awal, menghasilkan tipe memicu
aritmia, seperti torsades de pointes (lihat Bab 12). Diinduksi obat
proaritmia terjadi paling sering pada pasien dengan disfungsi
ventrikel kiri atau pada mereka dengan interval QT meningkat (tanda
bahwa potensi aksi sudah lama).
Kelas IA antiaritmia
Mekanisme AksiEfek pada Reentrant AritmiaAgen kelas IA
menghasilkan blokade moderat saluran natrium cepat, sehingga
memperlambat laju fase 0 depolarisasi dan mengurangi kecepatan
konduksi jaringan. Jika gangguan yang cukup dalam sirkuit
reentrant, dorongan akan mati dalam tungkai retrograde sudah
melambat, batal irama. Selain itu, kelas IA agen memperpanjang
potensial aksi sel dan periode refraktori (sebagian besar melalui
blokade saluran kalium bertanggung jawab repolarisasi). Dengan
demikian, dorongan bepergian dalam lingkaran reentrant pertemuan
jaringan unexcitable dan dipadamkan.
Efek pada Aritmia disebabkan oleh Peningkatan OtomatisSeperti
ditunjukkan dalam Gambar 17.11, kelas IA agen menaikkan nilai
ambang batas dan, mungkin dengan menghambat saluran alat pacu
jantung, mereka menekan kemiringan fase 4 depolarisasi. Akibatnya,
diperlukan waktu lebih lama untuk mencapai ambang dan api potensial
aksi. Efek ini paling menonjol di serat Purkinje dan alat pacu
jantung ektopik abnormal.
Efek pada ElektrokardiogramKarena kecepatan konduksi menurun dan
tindakan durasi potensial dan larization repo- yang berkepanjangan,
efek kelas IA agen adalah untuk sedikit memperpanjang QRS dan
interval QT (Tabel 17,12). Pada dosis yang lebih tinggi, obat dapat
secara substansial memperpanjang interval ini, berpotensi
menetapkan panggung untuk afterdepolarizations dan obat diinduksi
aritmia.Penggunaan klinis
Obat kelas IA efektif dalam mengobati Trant reen- dan
supraventricular ektopik dan takikardia ventrikel (Tabel 17,13).
Namun, penggunaannya telah menurun karena pengembangan strategi
berirama lebih efektif dan lebih proar, seperti dibahas kemudian
dalam bab ini.
Spesifik Obat Kelas IA
Quinidine menampilkan efek elektropsikologi melekat ke kelas IA
agen tetapi juga memiliki sifat antikolinergik yang dapat
meningkatkan konduksi pada nodus AV, sehingga pertentangan efek
penekan langsung. Karena quinidine dimetabolisme terutama oleh
hati, dosis yang harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi
hati.Noncardiac dan sisi jantung efek sering terjadi selama terapi
quinidine. Yang paling umum berhubungan dengan saluran
gastrointestinal Tinal, termasuk mual, muntah, dan diare.
Cinchonism mengacu toksisitas SSP oleh quinidine dimanifestasikan
oleh tinnitus, kebingungan, gangguan pendengaran, dan gangguan
visual. Quinidine dapat menyebabkan perpanjangan berlebihan
interval QT, yang dapat menyebabkan mengancam jiwa torsades
ventrikel takiaritmia de pointes, dijelaskan pada Bab 12.Efek
elektropsikologi dari procainamide yang mirip dengan quinidine,
meskipun tidak memperpanjang potensial aksi (dan karena itu
interval QT) sebanyak. Procainamide memiliki ganglionic ringan
memblokir efek yang dapat menyebabkan vasodilatasi perifer dan efek
inotropik jantung negatif.
Procainamide yang tersedia untuk pemberian oral atau parenteral
dan terutama digunakan saat pengiriman IV dari kelas IA obat yang
diinginkan. Lebih dari 50% dari obat diekskresikan tidak berubah
dalam urin; sisanya mengalami asetilasi oleh hati untuk membentuk
N-asetil procainamide (NAPA), yang kemudian diekskresikan oleh
ginjal. Pada gagal ginjal, atau pada pasien yang acetylator cepat,
kadar serum tinggi NAPA dapat menumpuk. Kemampuan NAPA saham
procainamide untuk memperpanjang potensial aksi dan periode
refrakter, tetapi tidak mengubah tingkat fase 4 depolarisasi atau
kemiringan fase 0 upstroke dari potensial aksi.Efek samping
noncardiac dari procainamide yang umum dan termasuk demam dan ruam.
Sekitar sepertiga dari pasien mengembangkan systemic lupus seperti
sindrom setelah 6 bulan terapi, dimanifestasikan oleh arthralgia,
ruam, dan jaringan ikat inflamasi. Hal yang paling sering terjadi
di antara pasien yang asetilator lambat dan reversibel pada
penghentian terapi obat. Sebagai hasil dari efek samping ini,
procainamide umumnya dicadangkan untuk penggunaan jangka
pendek.Efek elektropsikologi dan antiaritmia Disopiramid ini mirip
dengan yang dari quinidine. Namun, Disopiramid memiliki efek
antikolinergik yang lebih besar, sehingga efek samping yang umum
termasuk sembelit, kencing kembali tention, dan eksaserbasi
glaukoma. Lebih daripada quinidine atau procainamide, mide
disopyra- memiliki efek inotropik negatif diucapkan dan harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan disfungsi sistolik
ventrikel kiri. Namun, properti inotropik negatif menjadikan itu
agen antiarrhythmic berguna bagi pasien yang memiliki hypertrophic
cardiomyopathy dengan obstruksi saluran keluar dinamis (lihat Bab
10).Disopiramid diberikan secara oral. Jalur ekskretoris utama
adalah melalui ginjal, dan tingkat racun dapat terakumulasi pada
pasien dengan insufisiensi ginjal. QT pro longation dan pengendapan
aritmia ventrikel (termasuk torsades de pointes) dapat terjadi.
Kelas IB antiaritmiaObat kelas IB menghambat saluran natrium
cepat, tapi tidak seperti IA agen, mereka biasanya memperpendek
durasi aksi potensial dan periode refrakter. Shortening tersebut
dikaitkan dengan blokade arus natrium kecil yang biasanya berlanjut
melalui fase 2 dari potensial aksi.Obat kelas IB pada konsentrasi
terapi tidak substansial mengubah ity activ- listrik dari jaringan
normal; bukan, mereka istimewa bertindak pada sel yang sakit atau
iskemik. Kondisi hadir selama-iskemia seperti asidosis, tingkat
lebih cepat dari stimulasi sel, dan meningkatkan konsentrasi kalium
ekstraseluler (dan akibatnya potensi membran diastolik kurang
negatif) -meningkatkan kemampuan kelas IB obat untuk memblokir
saluran natrium. Blokade ini mempromosikan blok konduksi dalam sel
emic isch- dengan mengurangi kemiringan fase 0 depolarisasi dan
memperlambat kecepatan konduksi, sehingga menghambat aritmia
reentrant (lihat Gambar. 17,11). The automaticity dari alat pacu
jantung ektopik juga ditekan dengan mengurangi fase 4 depolarisasi
spontan dan (dalam kasus beberapa obat dari kelas ini) dengan
meningkatkan potensi ambang batas. Selain itu, lidokain intravena,
anggota dari kelas ini, menekan dukungan tertunda
afterdepolarizations.Penggunaan yang paling umum dari kelas IB obat
dalam penindasan aritmia ventrikel, terutama yang muncul dalam
hubungan dengan iskemia atau toksisitas digitalis. Sebaliknya,
mereka memiliki sedikit efek pada jaringan atrium pada konsentrasi
terapeutik karena lebih pendek tindakan durasi potensial sel
atrium, yang memungkinkan sedikit waktu untuk obat untuk mengikat
dan memblokir saluran Na. Dengan demikian, agen ini di- efektif
dalam fibrilasi atrium, atrial flutter, dan takikardia
supraventricular.Karena interval QT tidak diperpanjang oleh kelas
IB obat, afterdepolarizations awal tidak terjadi, dan torsades de
pointes bukan komplikasi yang diharapkan.
Kelas khusus IB ObatLidokain digunakan untuk menekan beberapa
aritmia ventrikel pada pasien rawat inap. Hal ini diberikan
intravena saja, karena hasil pemberian oral di tingkat plasma tak
terduga.Sebagai hasil dari distribusi yang cepat dan metabolisme
hati, lidokain harus diberikan sebagai infus terus menerus
mengikuti dua atau tiga bolus pemuatan. Paruh obat sangat
tergantung pada aliran darah hati. Berkurangnya aliran (seperti
pada gagal jantung atau orang yang lebih tua) atau penyakit hati
intrinsik dapat meningkatkan konsentrasi lidokain serum dan efek
toksik; Oleh karena itu, laju infus harus diturunkan pada pasien
tersebut.Efek samping yang paling umum dari lidocaine tidak
jantung; bukan, mereka terkait dengan SSP dan termasuk kebingungan,
parestesia, pusing, dan kejang. Efek ini dosis terkait dan dapat
dicegah dengan memantau kadar serum obat atau Terlebih Dahulu
mengurangi laju infus ketika penyakit hati atau penurunan aliran
darah hati dicurigai.Mexiletine secara struktural mirip dengan
caine lido- dan berbagi lahan milik elektropsikologi, tetapi
mexiletine diberikan secara oral. Sembilan puluh persen dari
mexiletine dimetabolisme di hati untuk tidak aktif produk, dan
dosis obat harus dikurangi pada pasien dengan disfungsi hati. Efek
samping dosis-terkait mexiletine yang umum, terutama dari CNS
(pusing, tremor, cadel bicara) dan saluran pencernaan (mual,
muntah).
Kelas IC antiaritmiaKelas IC adalah obat yang paling ampuh pada
saluran natrium blocker. Obat-obat itu nyata menurunkan upstroke
dari potensial aksi dan kecepatan konduksi di atrium, ventrikel,
dan serat Purkinje (lihat Gambar. 17,11). Meskipun hanya memiliki
sedikit efek pada durasi potensial aksi atau periode refrakter
serat Purkinje, secara signifikan, mereka memperpanjang periode
refrakter dalam nodus AV dan dalam saluran memotong
aksesori.Kelompok IC agen yang awalnya dikembangkan untuk mengobati
aritmia ventrikel. Namun, penggunaannya telah berkurang karena
penelitian telah menunjukkan angka kematian meningkat pada pasien
mengambil kelas IC Obat untuk ventrikel ektopi berikut ini adalah
infark miokard dan pada mereka yang selamat dari serangan jantung.
Pada pasien dengan mendasari disfungsi ventrikel kiri, obat kelas
IC dapat memicu gagal jantung. Dengan demikian, obat jenis ini
harus dihindari pada pasien yang memiliki hati yang mendasari
dengan hubungan abnormali- lainnya, seperti CAD atau disfungsi
ventrikel. Obat kelas IC telah terbukti bermanfaat (dan umumnya
aman) dalam pengobatan aritmia supraventrikular pada pasien yang
dinyatakan memiliki struktural hati normal (lihat Tabel
17,13).Flekainid baik diserap setelah pemberian oral. Sekitar 40%
dari obat diekskresikan tidak berubah dalam urin, dan sisanya
dikonversi menjadi metabolit aktif oleh hati. Toksisitas jantung
termasuk kejengkelan aritmia ventrikel dan cipitation pra CHF pada
pasien dengan mendasari disfungsi ventrikel kiri. Efek samping
noncardiac yang merujuk ke SSP dan termasuk kebingungan, pusing,
dan penglihatan kabur.Sifat elektropsikologi dari Propafenone yang
mirip dengan flecainide, juga menunjukkan aktivitas adrenergik
blocking yang lemah. Propafenone dimetabolisme oleh hati, tetapi
karena tingkat variasi genetik yang tinggi, dosis pasien harus
dititrasi dengan mengamati efek obat. Efek samping extracardiac
yang tidak umum dan termasuk pusing dan gangguan rasa.
Kelas antiaritmia IIObat Kelas II antagonis reseptor adrenergic
ini digunakan dalam pengelolaan kedua aritmia supraventricular dan
ventrikel. Sebagian besar sifat antiaritmia mereka dapat dikaitkan
dengan penghambatan aktivitas simpatis jantung. Tindakan tambahan
dari beberapa blockers, seperti 1-cardioselectivity atau efek
menstabilkan membran, tampaknya tidak berfungsi dalam aktivitas
antiaritmia.Bab 11 menjelaskan hasil stimulasi bagaimana adrenergik
dalam upslope lebih cepat dari fase 4 depolarisasi dan laju
pembakaran meningkat dari SA node. Antagonis adrenergik dapat
menghambat efek ini, sehingga terjadi penurunan secara otomatis
(Gambar. 17,12). Tindakan ini meluas ke serat Purkinje jantung, di
mana aritmia karena peningkatan automaticity yang terhambat. Selain
itu, karena afterdepolarizations mungkin disebabkan oleh
katekolamin yang berlebihan, blockers dapat mencegah aritmia yang
dipicu oleh mekanisme. Blockers juga meningkatkan periode refrakter
yang efektif dari simpul AV. Blockers juga mungkin memiliki efek
antiaritmia dengan menurunkan kebutuhan oksigen miokard, sehingga
mengurangi iskemia miokard. Beberapa obat dari kelompok ini telah
terbukti mengurangi angka kematian setelah infark miokard (lihat
Bab 7), yang mungkin sebagian berhubungan dengan efek antiaritmia
mereka. Sejak AV waktu konduksi nodal berkepanjangan yang
disebabkan oleh blockers, interval PR pada EKG menjadi
berkepanjangan (lihat Tabel 17,12). Interval QRS dan QT biasanya
tidak terpengaruh.
Penggunaan klinisBlockers yang paling berguna dalam menekan
tachyar- rhythmias disebabkan oleh katekolamin yang berlebihan
(misalnya, selama latihan atau stimulasi emosional). Mereka juga
sering digunakan untuk memperlambat laju ventrikel di atrial
flutter dan fibrilasi oleh merusak konduksi dan meningkatkan
refrakter dari nodus AV. Selain itu, blockers dapat mengakhiri
aritmia supraventrikular reentrant di mana sampul AV merupakan
salah satu anggota badan dari jalur reentrant.
Blockers ini efektif dalam menekan denyut prematur ventrikel dan
aritmia ventrikel lainnya, terutama ketika diinduksi dengan
latihan. Mereka juga efektif dalam mengobati aritmia ventrikel yang
berkaitan dengan perpanjangan interval QT, tidak seperti kelompok
agen IA, mereka tidak memperpanjang interval tersebut.
Kelas III antiaritmiaObat Kelas III ini secara struktural
berbeda dari satu dengan yang lain tetapi bekerja sama secara
signifikan dalam memperpanjang potensial aksi dari Purkinje dan
serat otot ventrikel (Gbr. 17,13), terutama dengan menghalangi K
saat keluar dari fase 3 repolarisasi. Tidak seperti agen kelas I,
kelas III antiaritmia umumnya memiliki sedikit efek pada fase 0
depolarisasi atau kecepatan konduksi.Amiodarone adalah antiaritmia
kuat yang memiliki banyak efek samping potensialnya. Efek utama
terapi adalah untuk memperpanjang durasi aksi potensi cukup dan
refrakter untuk semua daerah jantung. Namun, juga berbagi tindakan
dengan masing-masing kelas antiaritmia lainnya. Kemiringan fase 0
depolarisasi mungkin tertekan melalui saluran natrium blokade
(kelas I-upaya fect) memberikan sebuah efek blocking (kelas II),
dan juga menunjukkan lemah blokade saluran kalsium (kelas IV).
Akibatnya, efek elektropsikologi dari amiodaron adalah untuk
mengurangi node sinus tingkat menembak, menekan otomatisitas,
mengganggu sirkuit reentrant, dan memperpanjang PR, QRS, dan
interval QT pada EKG.Selain itu, amiodaron adalah vasodilator
(disebabkan oleh reseptor dan efek kalsium penutup channel) dan
inotrope negatif (efek blocker dan CCB). Vasodilatasi yang
dihasilkan lebih menonjol daripada efek inotropik negatif, sehingga
curah jantung biasanya tidak menderita pada pasien yang diobati
dengan obat ini.Amiodarone lebih efektif daripada kebanyakan obat
antiaritmia lainnya untuk spektrum yang banyak dari ventrikel dan
takiaritmia supraventrikuler. Ini termasuk fibrilasi atrium, atrial
flutter, ventricular tachycardia, kepakan ventrikel, dan takikardia
supraventricular, termasuk yang melibatkan saluran pemotong. Ini
adalah agen lini pertama untuk pengobatan darurat aritmia ventrikel
selama resusitasi jantung (termasuk fibrilasi ventrikel dan
ventricular tachycardia yang tahan api untuk sengatan listrik) dan
lebih efektif daripada lidocaine. Hal ini biasanya digunakan untuk
mengobati aritmia pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel
karena dapat menyebabkan komplikasi proarrhythmic yang lebih
sedikit dalam populasi penduduk dari obat lain. Selain itu, dosis
rendah amiodaron efektif untuk jangka panjang dari suppresion
fibrilasi atrium dan flutter.Amiodarone perlahan-lahan diserap dari
saluran pencernaan yang membutuhkan durasi 5 sampai 6 jam untuk
mencapai puncak konsentrasi plasma. Hal ini sangat lipofilik dimana
secara luas yang diasingkan didalam jaringan, dan mengalami
metabolisme hepatik yang sangat lambat.Eliminasi setengahnya itu
panjang dan variabel, rata-rata 25 sampai 60 hari. Obat ini
diekskresikan oleh saluran empedu, kelenjar lakrimal, dan kulit,
tetapi tidak oleh ginjal; oleh karena itu, dosisnya tidak perlu
disesuaikan pada pasien gagal ginjal. Namun, karena tindakan obat
memiliki onset tertunda dan durasi yang sangat lama, efeknya tidak
dapat diubah dengan cepat jika terjadi efek samping.Ada banyak
reaksi negatif dari amiodaron. Yang paling serius adalah pada
toksisitas paru, manifest oleh pneumonitis menyebabkan fibrosis
paru. Asal-usulnya tidak jelas, tetapi mungkin merupakan reaksi
hipersensitivitas dan, jika diakui diawal, maka ianya
reversibel.
Efek samping yang mengancam jiwa lainnya dari amiodaron yang
berhubungan dengan toksisitas jantung: bradikardia simtomatik dan
gangguan aritmia ventrikel yang kerap terjadi sekitar 2% dari
pasien. Secara signifikan, amiodaron memperpanjang interval QT.
setelah Depolarisasi awal dan torsades de pointes dapat terjadi,
tetapi hal ini jarang terjadi. Intravena amiodaron kadang-kadang
menyebabkan hipotensi jelas.Kelainan fungsi tiroid yang umum selama
pengobatan amiodaron, dikarenakan obat mengandung muatan yodium
yang signifikan serta menghambat konversi perifer T4 menjadi T3.
Selama beberapa minggu pertama terapi, umumnya itu adalah untuk
mengamati kelainan sementara dari tes biokimia tiroid tanpa temuan
klinis penyakit tiroid: TSH serum dan T4 meningkat, dan serum T3
jatuh. Seiring berjalannya waktu, beberapa pasien mengembangkan
hipotiroidisme nyata (karena sebagian besar berasal dari efek
antitiroid yodium) atau hipertiroidisme (baik efek yodium di
masyarakat yang kekurangan yodium atau proses inflamasi tiroid
langsung dihasut oleh amiodaron pada pasien yang rentan). Efek
samping gastrointestinal dari amiodaron termasuk anoreksia, mual,
dan elevasi dari tes fungsi hati, yang semuanya itu meningkat
dengan dosis yang lebih rendah dari obat. Efek samping neurologis
termasuk kelemahan proksimal otot, neuropati perifer, ataksia,
tremor, dan gangguan tidur. Microdeposits kornea dapat dideteksi
pada pasien yang menerima terapi dari amiodaron kronis APY, tetapi
ini jarang mempengaruhi penglihatan.Sebagai hasil dari potensi yang
berefek merugikan, EKG, tiroid dan tes darah fungsi hati,
radiografi dada, dan studi fungsi paru kadang-kadang dilakukan
secara teratur pada pasien yang menerima terapi kronis. Amiodarone
berinteraksi dan meningkatkan fungsinya, obat-obatan tertentu
termasuk warfa- rin dan digoxin, sehingga dosis obat yang harus
disesuaikan. Karena amiodaron memperpanjang interval QT, obat lain
yang melakukan hal yang sama harus digunakan dengan hati-hati.
Dronedarone, analog noniodinated dari amiodaron adalah obat baru
yang diperkenalkan untuk pengobatan atrial fibrilasi dan flutter.
Meskipun tidak ampuh, obat mic antiarrhyth tidak memiliki amiodaron
paru, tiroid, dan toksisitas hati. Hampir sama dengan amiodarone,
Dronedarone mem-blok kalium, natrium, dan L- jenis saluran kalsium,
menghambat, serta reseptor adrenergik. Hal ini diberikan secara
oral dan mencapai kondisi mapan dalam 4 sampai 8 hari, jauh lebih
cepat daripada amiodaron oral. Dronedarone dapat meningkatkan
interval QT tetapi jarang menghasilkan torsades de pointes. Efek
samping utama adalah gastrointestinal: mual, muntah, dan diare.
Dronedarone merupakan kontraindikasi pada pasien dengan gagal
jantung lanjut (NYHA kelas IV) dan orang-orang dengan gagal jantung
moderat (NYHA kelas II ke III) dan dekompensasi baru-baru ini,
seperti peningkatan mortalitas telah didemonstrasikan dengan
menggunakan obat pada pasien tersebut.Sotalol adalah -blocker
nonselektif, tetapi digunakan dalam praktek sebagai obat mulut
antiaritmia karena sifatnya properti kelas tambahan III. Ini juga
dapat memperpanjang durasi potensial aksi, meningkatkan periode
refrakter dari atrium dan ventrikel jaringan, dan menghambat
konduksi dalam saluran memotong aksesori. Tahap 0 kecepatan
upstroke tidak diubah dalam rentang dosis biasa. Hal ini efektif
dalam pengobatan baik aritmia supraventricular dan ventrikel.Karena
sotalol diekskresikan secara eksklusif oleh ginjal, dosis yang
harus disesuaikan dengan adanya penyakit ginjal. Potensi efek
samping termasuk orang-orang dari -blockers yang telah dijelaskan
sebelumnya. Karena obat memperpanjang interval QT, potensi efek
samping