BAB IPENDAHULUANSuperoxide Dismutases (SOD) :Berperan dalam
Persinyalan Redoks, Fungsi Vaskuler, dan Penyakit.
1. PendahuluanSuperoksidadismutase (SOD) adalahenzimyang
memperbaiki sel-sel dan mengurangi kerusakan mereka yang disebabkan
oleh superoksida,radikal bebasyang paling umum dalam tubuh.
Organisme aerobik memiliki sistem pertahanan antioksidan yang
berhubungan dengan spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan
sebagaikonsekuensi dari respirasi aerobik dan oksidasi substrat.
Dalam proses metabolisme sel normal, oksigen mengalami serangkaian
pengurangan valensi tunggal, memimpin secara berurutan untuk
produksi O2, hidrogen peroksida (H2O2), dan H2O. Potensi sumber
enzim ROS termasuk komponen rantai transpor elektron mitokondria,
xantin oksidase, monooxygenases sitokrom p450, lipoxygenase, nitrat
oksida sintase (NOS), dan oksidase NADPH (83) (Gambar. 1).
Gambar 1.Anion superoksida yang dismutasi oleh superoxide
dismutases (SODs) untuk H2O2 yang dikatalisis ke H2O oleh katalase,
peroxiredoxins (prxs), atau peroksidase glutation (GPx) (Gambar.
1). Rendahnya tingkat baik intraseluler maupun ekstraseluler ROS
(misalnya, superoksida dan H2O2) sangat diperlukan dalam banyak
proses biokimia, termasuk sinyal intraseluler, pertahanan terhadap
mikroorganisme, dan fungsi sel. Sebaliknya, dosis tinggi dan / atau
penghapusan yang tidak memadai ROS, terutama peroksida anion,
menghasilkan stres oksidatif, yang telah terlibat dalam patogenesis
penyakit kardiovaskular, termasuk hiperkolesterolemia,
aterosklerosis, hipertensi, diabetes, dan gagal jantung. ROS juga
merupakan komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan, dan mereka
tidak hanya terlibat dalam ledakan pernapasan neutrofil, tetapi
juga sinyal kemotaksis sel inflamasi ke lokasi inflamasi (20).Yang
terpenting, oksida nitrat (NO), yang memiliki sifat anti-inflamasi
dan antikoagulan serta efek vaSODilator, dapat dengan cepat
dinonaktifkan oleh reaksi dengan O2 dan mengarah ke produksi
oksidan yang kuat peroxynitrite (ONOO). Reaksi ini penting dalam
kondisi umum yang mengarah ke endotel dan disfungsi mitokondria,
termasuk hiperkolesterolemia, hipertensi, diabetes, dan penuaan, di
mana produksi vaskular dari O2 meningkat. Pertahanan seluler besar
terhadap O2 dan peroxynitrite dilakukan secara kelompok dari
oksidoreduktase yang dikenal sebagai SODs, yang mengkatalisis
dismutasi O2 menjadi oksigen dan H2O2. Pada mamalia, ada tiga
isoform SOD (SOD1 [CuZnSOD]; SOD2 [MnSOD]; SOD3 [ecSOD]) dan
masing-masing merupakan produk gen yang berbeda dan lokalisasi
subselular yang berbeda, namun mengkatalisis reaksi yang
sama.Lokasi subselular yang berbeda dari isoform SOD ini sangat
penting untuk pengelompokan sinyal redoks. Mekanisme dismutasi O2
untuk H2O2 oleh SOD melibatkan reduksi alternatif dan reoksidasi
logam transisi aktif redoks, seperti tembaga (Cu) dan mangan (Mn)
pada situs aktif enzim.
Gambar 2. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas SOD membutuhkan
logam katalitik. Dengan demikian, ulasan ini akan membahas
bagaimana SODs mendapatkan katalitik logam dalam situs aktif dan
memperbarui peran masing-masing SOD dalam penyakit pembuluh darah,
seperti aterosklerosis dan hipertensi. Mengenai mekanisme lain
regulasi SODs dan peran mereka dalam penyakit.
BAB IIPEMBAHASAN
2. Dasar Karakteristik dan Mekanisme Aktivasi SODsA. SOD1
(sitosol Cu / ZnSOD)SOD1 adalah SOD intraseluler utama (sitosol Cu
/ ZnSOD).Tabel 1.
SOD ini sebagai homodimer 32 kDa dan terutama lokal dalam
sitosol dengan fraksi yang lebih kecil di ruang antar membran
mitokondria. Ada beberapa literasi yang melaporkan bahwa SOD1 juga
diterjemahkan dalam inti, lisosom, peroksisom dan, dengan
menggunakan metode immunocytochemical, dan menunjukkan distribusi
luas dalam berbagai sel. Enzim sensitif terhadap sianida, yang
membantu untuk membedakannya dari SOD2, yang relatif tahan. Gen
manusia untuk SOD1 telah diterjemahkan ke wilayah 21q22.1 kromosom
21. Dengan demikian, ia bertanggung jawab untuk sindrom Down
(trisomi 21) dan pasien ini memiliki salinan tambahan dari gen dan
memiliki aktivitas SOD1, yang merupakan 50% lebih besar daripada
populasi diploid normal, sesuai dengan efek dosis gene. Tikus
transgenik yang mengandung salinan tambahan dari gen manusia SOD1
menampilkan fenotipe mirip dengan sindrom Down, termasuk cacat
neurologis dan penuaan dini. Peran SOD1 pada penyakit ini masih
belum jelas, tetapi mendalilkan bahwa peningkatan aktivitas SOD1
mengangkat tingkat H2O2, yang menjadikan beracun. Koneksi yang
paling banyak dipelajari antara SOD1 dan penyakit manusia
melibatkan late onset penyakit neurodegenerative amyotrophic
lateral sclerosis (ALS). Lebih dari 100 mutasi pada gen manusia
SOD1 sekarang diketahui menyebabkan beberapa bentuk warisan dari
ALS, namun mekanismenya masih belum jelas.Aktivitas enzim SOD1
tergantung pada kehadiran Cu dan Seng (Zn). Zn berpartisipasi dalam
tepat lipat protein dan stabilitas. Kegiatan SOD derivatif
remetallated sebanding dengan jumlah Cu terikat di situs Cu asli.
Selanjutnya, Cu tidak tergantikan dengan logam lain, sedangkan Zn
diganti dengan kobalt dan Cu, dan tidak perlu untuk aktivitas enzim
pada pH rendah. Yang lebih penting, mekanisme pengambilan O2 oleh
SOD melibatkan reduksi alternatif dan reoksidasi Cu di situs aktif
enzim. Dengan demikian, aktivitas SOD1 membutuhkan katalitik Cu
untuk mengais O2. Kondisi Underphysiological, tingkat intraseluler
gratis Cu adalah luar biasa dibatasi. Dengan demikian, protein
pembawa Cu terlarut disebut '' Cu pendamping '' diminta untuk
langsung mentransfer Cu dengan target seluler tertentu. SOD1 telah
terbukti untuk mendapatkan katalitik Cu ion melalui interaksi
dengan sitosol Cu protein pembawa CCS (Cu pendamping untuk SOD1),
pendamping Cu untuk SOD1, sehingga meningkatkan aktivitas. CCS
mengaktifkan SOD1 tidak hanya melalui Cu penyisipan, tetapi juga
melalui pembentukan ikatan disulfida. Ini terdiri dari tiga domain
protein fungsional yang berbeda (I, II, III). Sentral domain II
menyerupai SOD1 dan berfungsi untuk dermaga CCS dengan SOD1.
Setelah heterodimer CCS-SOD1 telah dibentuk, Cu penyisipan dan
disulfida oksidasi dapat melanjutkan melalui motif mengikat CXC Cu
di C-terminal domain CCS III. N-terminal Domain I CCS1 termasuk
situs MXCXXC Cu-mengikat. Domain I diperlukan untuk kegiatan CCS,
namun Peran yang tepat tidak jelas. Meskipun aktivasi penuh SOD1
membutuhkan CCS, ada CCS-independen jalur, yang melibatkan GSH.
B. SOD2 (MnSOD)SOD2 adalah mangan mitokondria (Mn) yang
mengandung enzim (MnSOD), yang terdiri dari 96 kDa homotetramer dan
lokal dalam matriks mitokondria. Mn di situs aktif SOD2 berfungsi
untuk mengkatalisis disproporsionasi dari O2 dan H2O2 dengan cara
yang sama seperti SOD1 dan SOD3 (Cu / ZnSODs). Itu adalah
disintesis dalam sitoplasma dan diarahkan ke mitokondria dengan
sinyal peptide di mana ia terlibat dalam dismutasi O2 yang
dihasilkan oleh rantai pernafasan enzim.Situs aktif SOD2 tidak
menunjukkan homologi SOD1, tetapi mirip dengan yang ada pada Fe
SOD, yang biasanya absen dari eukariota. Kedua SOD2 dan Fe-SOD
berbagi struktur umum yaitu hairpin heliks N-terminal dan
C-terminal domain alpha / beta. Dalam setiap subunit, baik N
hairpin heliks terminal dan C-terminal domain alpha / beta
berkontribusi ligan ke situs Mn katalitik. Dua identik empat bundel
helix, simetris dirakit dari N-terminal hairpin heliks, membentuk
antarmuka tetrameric novel yang menstabilkan situs aktif. Tidak
seperti SOD1, SOD2 tidak menunjukkan penghambatan produk dengan
H2O2 (10, 17). Juga, SOD2 memiliki waktu paruh dalam serum 5-6 jam
dibandingkan dengan 6-10 menit untuk SOD1. Peran penting dari SOD2
dalam menjaga fungsi mitokondria ditunjukkan oleh mematikan
neonatal tikus dengan gangguan yang ditargetkan dari gen untuk
SOD2. Ablasi lengkap seperti SOD2 menyebabkan kardiomiopati
dilatasi dan neurodegeneration menyebabkan kematian postnatal awal.
Studi genetik ragi menunjukkan bahwa proses penyisipan logam di
SOD2 sangat berbeda dari SOD1, seperti yang diharapkan dari genom
dan protein struktur yang berbeda. Selain itu, hal ini juga berbeda
dari pengiriman logam untuk mitokondria Cu-dependent enzim sitokrom
c oksidase (CCO), yang melibatkan ligan kecil dan berbagai protein
pengikat Cu (COX1, COX2, Cox11, Cox17, Sco1, dll). Sebagai contoh,
SOD1 intraseluler dapat memperoleh Cu pasca-translationally, dengan
cara interaksi dengan pendamping CCS Cu, yang juga mengoksidasi
sebuah disulfida intrasubunit di SOD1. Sebaliknya, penyisipan logam
untuk SOD2 tidak dapat terjadi pasca-translationally, tetapi
membutuhkan sintesis baru dan impor mitokondria dari polipeptida
SOD2. Selanjutnya, berbeda dengan SOD1, SOD2 memiliki pemilihan
tersebut tivity sederhana untuk logam yang mengikat antara Mn dan
Fe. Meskipun perilaku mengikat logam yang relatif promiscuous ini
hanya bentuk Mn sebagai katalis aktif, mencerminkan kekhususan
katalitik yang ketat untuk ion logam. Ini kontras antara
selektivitas rendah mengikat logam dan spesifisitas yang ketat
untuk katalisis tampaknya menjadi penting untuk mengatur fungsi
SOD2 . Dalam aktivasi vivo ragi SOD2 oleh Mn membutuhkan Smf2p
transporter mangan dan Mtm1p. Smf2p menyediakan Mn untuk
mitokondria dari vesikel intraseluler, sedangkan Mtm1p mencegah
misincorporation Fe untuk Mn di SOD2. Peran protein pada mamalia
masih belum jelas.
C. SOD3 (ekstraseluler Cu / ZnSOD dan ecSOD)SOD3, yang
sekretorik ekstraseluler Cu / Zn-SOD mengandung (ecSOD), adalah SOD
utama dalam ruang ekstraseluler vaskular. Pada sebagian besar
spesies, SOD3 adalah homotetramer 135 kDa terdiri dari dua
disulfida terkait dimer. Lokasi utama SOD3 dalam jaringan dalam
matriks ekstraselular dan pada permukaan sel dengan fraksi yang
lebih kecil dalam plasma dan cairan ekstraseluler. Jaringan SOD3
diperkirakan mencapai 90% - 99% dari SOD3 dalam tubuh. Jaringan
didistribusikan secara bervariasi di antara spesies, tetapi dalam
SOD3 umumnya dinyatakan dalam jaringan yang dipilih, seperti
pembuluh darah, paru-paru, ginjal, rahim, dan, pada tingkat lebih
rendah, di dalam hati. Kegiatan SOD3 sangat sensitif terhadap
sianida, seperti SOD1. Dalam jaringan pembuluh darah, SOD3 terutama
disintesis oleh sel-sel otot polos pembuluh darah dan fibroblast.
Dalam jaringan yang terluka dan aterosklerosis, SOD3 juga ditemukan
dalam sel-sel inflamasi. Hal ini disekresikan dan berlabuh ke
matriks ekstraselular dan permukaan sel endotel melalui pengikatan
heparan sulfat proteoglikan (HSPGs), kolagen, dan fibulin-5. Dengan
demikian, meskipun fakta bahwa SOD3 secara dominan dilakukan oleh
sel-sel otot polos pembuluh darah daripada sel endotel, ia mengikat
matriks ekstraselular seperti sulfat heparan pada permukaan sel
endotel dan dapat diinternalisasi oleh sel endotel. Selain peptida
yang memungkinkan sekresi dari sel sinyal, protein SOD3 terdiri
dari tiga domain fungsional. Pertama, residu terminal amino [1-95]
mengandung situs glikosilasi N-linked di Asn-89, yang berguna dalam
pemisahan SOD3 dari SOD1 sitosol dan sangat berpengaruh
meningkatkan kelarutan protein. Kedua, residu terminal amino
mengandung situs aktif, menunjukkan sekitar 50% homologi SOD1.
Memang, semua ligan Cu dan Zn dan arginin di pintu masuk ke situs
aktif di SOD1 dapat diidentifikasi dalam domain SOD3. Ketiga,
residu terminal amino mengandung daerah C-terminal sesuai dengan
heparin-binding domain, yang memiliki sekelompok residu bermuatan
positif dan sangat penting untuk pengikat proteoglikan sulfat
heparan In vivo, baik yang beredar (tipe A) dan jaringan terikat
(tipe C) yang hadir, dengan bentuk jaringan terikat menjadi sekitar
99% dari total SOD3. Subunit Nonproteolyzed diklasifikasikan
sebagai subunit tipe C, sedangkan subunit proteolyzed
diklasifikasikan sebagai subunit tipe A. Dalam beberapa manusia,
ada substitusi glisin untuk arginin pada asam amino 213 (R213G)
dalam domain mengikat heparin ini, yang menghasilkan penurunan
afinitas heparan sulfat dan kadar plasma yang lebih tinggi. Juul et
al. menunjukkan bahwa dalam studi berbasis populasi calon 9188
peserta dari The Copenhagen City Heart Study, heterosigositas untuk
SOD3 dengan R213G dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit
jantung iskemik. Akhirnya, pentingnya SOD3 di ruang ekstraselular
selanjutnya ditekankan oleh fakta bahwa 85% dari tikus mati dalam
waktu seminggu dari induksi SOD3 ablasi, yang menunjukkan perubahan
histologis serupa dengan yang diamati dalam sindrom gangguan
pernapasan dewasa, menunjukkan bahwa SOD3 sangat penting untuk
kelangsungan hidup dengan oksigen. Bersama dengan penelitian lain
menggunakan tikus secara genetik al tered dan transfer gen
virus-dimediasi, temuan ini menunjukkan bahwa SOD3 memainkan peran
penting dalam berbagai tive-stres tergantung patofisiologi
oksidasi, termasuk hipertensi, gagal jantung, cedera iskemia
reperfusi, dan cedera paru.Situs aktif SOD3 sangat mirip dengan
yang ada pada sitosol Cu / Zn SOD (SOD1). Menggunakan SOD3 manusia
rekombinan, kami menunjukkan bahwa aktivitas spesifik SOD3
berhubungan linier konten Cu-nya dengan menunjukkan bahwa tivity
ac--SOD3 spesifik Cu-dependent. Menariknya, domain II di CCS, yang
merupakan pendamping tembaga untuk SOD1, homologi yang kuat dengan
domain pusat SOD3, yang merupakan situs litik itu, sehingga semua
empat ligan mengikat Zn dari SOD1 dan SOD3 dan tiga dari empat
ligan mengikat histidin Cu yang hadir dalam CCS1. Namun, penting
untuk dicatat bahwa SOD3 adalah protein sekretori, dan dengan
demikian SOD3 perlu mendapatkan Cu di jalur sekresi bukan sitosol.
Dengan ini bahwa Cu pendamping untuk SOD3 harus berbeda dari CCS.Cu
pengiriman jalur ke SOD3 melibatkan Cu pendamping Antioksidan-1
(Atox1), yang berbeda dari orang-orang untuk SOD1 (CCS) dan
mitokondria sitokrom c oksidase [ligan kecil, Cox 17, dan
lain-lain. Selain Cu berfungsi sebagai pendamping, Atox1 berfungsi
sebagai faktor transkripsi untuk meningkatkan SOD3 transkripsi.
Kami juga mengidentifikasi gen cyclin D1 sebagai target lain hilir
untuk faktor transkripsi Atox1, yang merangsang proliferasi sel
Cu-dependent. Mengingat bahwa SOD3 adalah enzim antioksidan
Cu-dependent utama yang mengatur kadar ekstraseluler O2 yang
berfungsi Atox1 sebagai faktor transkripsi Cu tergantung untuk SOD3
dan cyclin D1, dapat dibayangkan bahwa Atox1 berfungsi sebagai
sensor konsentrasi Cu intraseluler untuk mengatur proliferasi sel
dengan mengendalikan SOD3 dan ekspresi cyclin D1.Diketahui bahwa
sekresi SOD3 melalui jalur endoplasma retikulum Golgi dimana Atox1
tidak ada, Atox1 sitosol sendiri diperlukan, tetapi tidak cukup
untuk memberikan Cu protein SOD3 untuk mengatur aktivitas penuh.
ATP7A (Menkes ATPase, MNK) telah ditunjukkan untuk mengangkut
sitokrom SOLIC Cu ke jalur sekretorik melalui Atox1. Kami menemukan
bahwa ATP7A vaskular diperlukan untuk aktivasi penuh SOD3, tetapi
tidak SOD1, dengan mengangkut Cu ke SOD3 melalui interaksi Cu
tergantung dengan SOD3. Secara bersama-sama, aktivitas SOD3 kembali
quires pendamping Cu, Atox1, tetapi tidak CCS, yang memberikan Cu
ke SOD3 melalui berinteraksi dengan Cu transporter ATP7A di
jaringan trans-Golgi (TGN) dalam sel pembuluh darah. Tidak seperti
SOD1, membentuk tetramers stabil dengan merantaikan disulfida yang
menstabilkan struktur tersebut kuartener. Namun, belum diketahui
apakah Cu trans- terlibat dalam pembentukan disulfida dengan cara
yang sama dengan CCS.
3. Efek biologis dari SODsVascular O2 dihasilkan biasanya
sebagai produk sampingan dari metabolisme sel normal dan berfungsi
sebagai nenek moyang untuk sejumlah lainnya ROS, termasuk H2O2 dan
ONOO. Di jaringan, perubahan dalam tingkat O2 telah terbukti untuk
memodulasi tonus pembuluh darah, ekspresi gen, inflamasi,
pertumbuhan sel, sinyal, dan apoptosis. SODs berfungsi sebagai
pertahanan garis depan melawan ROS dalam sel hidup, katalis ketidak
seimbangan redoks O2 ke H2O2 dan molekul oksigen. Ada beberapa
konsekuensi kegiatan enzimatik ini. Di jaringan, perubahan dalam
tingkat O2 telah terbukti untuk memodulasi tonus pembuluh darah,
ekspresi gen, peradangan, pertumbuhan sel, sinyal, dan apoptosis.
SODs berfungsi sebagai pertahanan garis depan melawan ROS dalam sel
hidup, katalis ketidak seimbangan redoks O2 dan H2O2 dan molekul
oksigen. Ada beberapa konsekuensi dari kegiatan enzimatik ini.
4. Peran SOD dalam persinyalan redoksSeperti ditunjukkan dalam
Gambar 1, tingkat ROS intraseluler diatur oleh keseimbangan antara
enzim penghasil ROS dan enzim anti oksidan, yang meliputi SOD,
katalase, GPx, dan sistem thioredoxin. Ketiga enzim SOD memiliki
berbagai efek biologis sebagian melalui H2O2 produk dismutasi dari
O2, karena H2O2 dapat berfungsi sebagai molekul sinyal. ROS ini,
termasuk O2 dan H2O2 dapat merangsang respon seluler (hipertrofi,
proliferasi, migrasi, dll) melalui oksidasi molekul sinyal (Akt,
Src, PLC, MAPK, dll) atau melalui inaktivasi oksidatif fosfatase
tirosin protein (PTP), sehingga meningkatkan fosforilasi
tirosin-dimediasi redoks sinyal atau mengatur fungsi protein. ROS
juga dapat mengaktifkan faktor transkripsi redoks sensitif
(misalnya, NFkB, AP-1, dll) dan MMP, yang memberikan kontribusi
untuk peradangan pembuluh darah, angiogenesis, dan matriks
ekstraselular renovasi. Bukti menunjukkan bahwa produksi ROS oleh
NADPH oksidase (Nox) kompleks telah terlibat dalam transduksi
sinyal setelah stimulasi reseptor. NADPH oksidase terdiri dari
tujuh isoform: Nox1, Nox2 (gp91phox), Nox3, Nox4, Nox5, Duox1, dan
Duox2. Hal ini berlaku umum bahwa kompleks Nox menghasilkan O2 di
muka extracytoplasmic membran sel, yang akan menghasilkan O2 luar
sel dari membran plasma terikat Noxes dan dalam lumen kompartemen
vesikular dari kompleks Nox intraseluler. Diusulkan bahwa O
dismutated ke HO, yang dapat menyebar sebagian melalui saluran
aquaporin di membran plasma, atau O yang ditembus melalui saluran
membran sel anion klorida (CLC-3) untuk memulai sinyal
intraseluler. Karena ROS adalah molekul diffusible, produksi ROS
oleh NADPH oksidase lokal di kompartemen seluler sub tertentu
seperti caveolae rakit / lipid dan retikulum endoplasma (ER) /
endosomes (224) serta mitokondria (147) memainkan peran penting
aktivasi khusus di suatu acara redoks sinyal. Dari catatan, SOD1
melokalisasi dalam sitosol dan mitokondria IMS, SOD2 melokalisasi
dalam mitokondria matriks, dan SOD3 berlabuh ke matriks
ekstraselular melalui mengikat heparin sulfat proteoglikan (HSPGs),
kolagen atau fibulin-5 (67, 167, 187, 201), seperti yang disebutkan
di atas. Dengan demikian, O dismutasi ke HO oleh tiga isoform SODs
mungkin juga berkontribusi terhadap aktivasi persinyalan
redoks.
A. SOD1 dan pensinyalan redoks. SOD1 direkrut secara aktif agar
redoks mengaktifkan permukaan endosomal setelah stimulasi
interleukin-1, sehingga memfasilitasi produksi lokal dari H2O2 dan
mengaktifkan redoks sinyal di endosomes. SOD1 juga mengatur
aktivitas Nox2 endosomal dengan mengikat Rac1 (a koaktivator dari
Nox2) dan mengatur aktivitas Rac1. Dengan demikian, peningkatan
SOD1-Nox2-dimediasi di O2 keluar endosomes melalui saluran klorida
dan kemudian dismutasi SOD1-dimediasi O2 pada permukaan endosomal
menghasilkan H2O2 lokal diperlukan untuk aktivasi redoks NF-kB.
Morikawa et al. melaporkan bahwa SOD1 diturunkan H2O2 bertindak
sebagai endothelium berasal hyperpolarization faktor (EDHF) untuk
mengatur fungsi endotel in vivo (160). Ekspresi berlebihan dari
SOD1 manusia meningkatkan VEGF mRNA dan ekspresi protein melalui
generasi H2O2 intraseluler. Penghambatan SOD1 oleh chelator tembaga
ATN-224 dalam tumor dan sel endotel mencegah pembentukan H2O2,
sehingga perlindungan PTP dari H2O2 dimediasi oksidasi. Hal ini,
pada gilirannya, menghambat faktor-dimediasi pertumbuhan
fosforilasi ERK1 / 2. Temuan ini menunjukkan bahwa SOD1 menurunkan
fungsi H2O2 sebagai utusan kedua regulasi berbagai transduksi
sinyal yang terlibat dalam peradangan, angiogenesis, dan fungsi
pembuluh darah.
B. SOD2 dan persinyalan redoks. SOD2 berlebih menyebabkan
penekan tumor oksidasi PTEN melalui peningkatan H2O2, yang mengarah
ke peningkatan pembentukan phosphatidylinositol 3,4,5-triphoshate,
yang menghasilkan aktivasi Akt dan pembentukan pembuluh darah in
vivo. H2O2 dihasilkan oleh SOD2 dengan menopang jangka panjang ERK1
/ 2 sinyal yang disebabkan oleh faktor pertumbuhan saraf,
menyebabkan diferensiasi sel. Bulu- ada, SOD2 mengkonversi O2 untuk
H2O2 dalam mitokondria, mengaktivasi HIF1-O2-sensitif K+ channel
jalur, sehingga patogenesis hipertensi pulmonal. Dengan demikian,
kelebihan ekspresi SOD2 meningkatkan angiogenesis, diferensiasi
sel, dan hipertensi pulmonal dengan menghasilkan sinyal H2O2
molekul pada mitokondria daripada fungsi antioksidan.
C. SOD3 dan persinyalan redoks. SOD3 disekresikan enzim
ekstraseluler utama yang mengkatalisis dismutasi dari O ke H2O2,
dan jangkar endotel permukaan sel melalui hepa- rin-binding domain
(HBD). Bukti menunjukkan bahwa daerah redoks ekstraseluler mengatur
sinyal intraseluler atau pertumbuhan tumor dengan modulasi plasma
protein membran-terkait. H2O2 eksogen menginduksi ekspresi kedua
VEGF dan VEGFR2 dan tanggapan pro-angiogenik di ECs. Kami
menunjukkan bahwa tikus yang tidak memiliki SOD3 acara gangguan
angiogenesis postischemic, yang berhubungan dengan penurunan H2O2
serta meningkatkan produksi O2 dan penurunan tersedia NO pada otot
iskemik dalam model hindlimb iskemia. Mekanis, H2O2 ekstraseluler
yang dihasilkan oleh SOD3 lokal di rakit caveolae / lipid melalui
HBD mempromosikan reseptor VEGF type2 sinyal melalui inaktivasi
oksidatif fosfatase tirosin protein (PTP) di microdomains ini. Hal
ini pada gilirannya mendorong proliferasi endotel dan migrasi, yang
menyebabkan angiogenesis. Selanjutnya, SOD3 berlebih mengurangi
ekspresi gen erythropoietin hipoksia diinduksi mungkin karena
penurunan sinyal antara O2, sedangkan SOD3 KO tikus menunjukkan
peningkatan ekspresi gen erythropoietin disebabkan oleh hipoksia.
Transfer gen SOD3 dalam model iskemia tikus hindlimb meningkatkan
metabolisme glukosa dan sel pro liferation, sehingga meningkatkan
pemulihan cedera jaringan. Hal ini dimediasi melalui aktivasi
mitogenik Ras ERK1 / 2 dan PI3kinase-Akt jalur sinyal, yang
mengarah ke peningkatan ekspresi transkripsi faktor AP1 dan CRE dan
VEGF-A dan ekspresi cyclin D1. Laporan ini menunjukkan bahwa SOD3
diturunkan H2O2 merangsang berbagai jalur sinyal redoks untuk
mempromosikan angiogenesis dan perbaikan jaringan.H2O2 berasal dari
SODs mungkin terlibat di daerah patologis menurut jenis reaksi
Fenton dan aktivitas peroksidase. Dalam kombinasi dengan beberapa
logam transisi seperti besi atau Cu, H2O2 dapat bereaksi membentuk
logam radikal atau terkait spesies reaktif hidroksil terkait,
sebuah ROS sangat reaktif, dan dengan demikian menyebabkan cedera
selular melalui Fenton reaksi. Dalam prooksidan keadaan patologis
seperti aterosklerosis dan hipertensi, SOD1 dan SOD3 yang tidak
aktif mungkin karena aktivitas peroksidase nya. Dalam kegiatan ini,
H2O2, yang Produk dismutasi O2, dapat menonaktifkan SOD1 melalui
bereaksi dengan pusat Cu SOD ini, sehingga membentuk Cu-OH radikal
dan menyebabkan enzim inaktivasi. Efek ini dapat dicegah dengan
pemulungan Cu-OH radikal dengan antioksidan anionik kecil, seperti
urat atau nitrit. Reaksi-reaksi ini tampaknya terjadi di beberapa
negara penyakit, seperti dibahas di bawah. Peran H2O2 dalam fungsi
SOD mungkin konsisten dengan gagasan bahwa efek perlindungan dari
SOD memiliki dosis optimum dalam beberapa model patofisiologi.
5. Peran NO signalingNO banyak menguntungkan antiatherogenic
yang berfungsi endotel oleh peningkatan cGMP dan vasorelaxation
melalui mengaktivasi elevasi larut guanylate cyclase (SGC) dan
penghambatan agregasi platelet dan respon inflamasi. mengingat
bahwa O2 bereaksi dengan NO di hampir tingkat difusi terbatas, SOD
mengatur fungsi endotel dan NO mediasi sinyal dengan menghambat
inaktivasi oksidatif NO. Peran SOD dalam fungsi vaskular akan
dibahas kemudian. Reaksi antara O2 dan NO hasilnya tidak hanya
hilangnya NO bioaktivitas tetapi juga dalam pembentukan ONOO
tersebut -, oksidan kuat, yang dapat berkontribusi untuk
peroksidasi lipid dan kerusakan membran. Selanjutnya, ONOO memiliki
beberapa efek, Di cluding (i) nitrasi selektif residu tirosin
protein, seperti prostasiklin synthase dan Mn-SOD (41, 82); (Ii)
elevasi mengaktivasi poli (ADP-ribosa) polimerase (PARP) dan
ekspresi dari diinduksi NOS (iNOS), mediator potensial penting
disfungsi vaskular pada keadaan penyakit (176, 207); (Iii) oksidasi
dari heme dari SGC ke besi sensitif NO-state (208); (Iv) oksidasi
dari endotel NOS (eNOS) Faktor co- BH4 (132); dan (v) oksidasi yang
kompleks seng-tiolat di eNOS (257). Yang terakhir dua efek dapat
menghasilkan Enos '' Uncoupling, '' suatu kondisi di mana aliran
normal elektron dalam enzim dialihkan sehingga eNOS menghasilkan O2
daripada NO. Selanjutnya, ONOO - memiliki telah ditunjukkan untuk
menonaktifkan SOD2, tetapi tidak memiliki atau ringan berpengaruh
pada SOD1 in vitro (5, 99). Tirosin nitrasi dan inaktivasi SOD2
yang diamati dalam penolakan kronis Allografts ginjal manusia
(144), menunjukkan bahwa inaktivasi SOD2 oleh ONOO - mungkin
memainkan peran dalam model mereka. Peran ONOO - dalam mengatur
kegiatan SOD1 dan SOD3 penyakit stres oksidatif bergantung
cardiovas- cular, termasuk cedera vaskular (135) dan
atherosclerosis (89), masih belum jelas.
6. Peran dalam fungsi mitokondriaSOD mengatur fungsi mitokondria
yaitu, pengambilan O2, memproduksi H2O2, penghambatan produksi ONOO
dengan melindungi NO dalam matriks mitokondria (SOD2) dan di ruang
antarmembran (SOD1). Mitokondria adalah salah satu sumber utama
produksi ROS kronis dalam kondisi fisiologis. ROS dalam mitokondria
yang diproduksi oleh oksidatif jalur fosforilasi yang terlibat
dalam produksi energi. Dalam rantai transpor elektron mitokondria,
Kompleks I dan III adalah sumber utama dari O2 produksi
Mitokondria. Superoksida dilepaskan ke dalam matriks dari kompleks
I, sedangkan dilepaskan ke kedua matriks dan ruang antar membran
oleh kompleks III. Selain menjadi tempat utama produksi ROS,
mitokondria adalah target untuk ROS / RNS dan dikompromikan oleh
stres oksidatif berat dan / atau berkepanjangan (256). Ini akan
merupakan lingkaran setan untuk memperkuat mitokondria ROS, dimana
mitokondria chondrial ROS / RNS menyebabkan kerusakan oksidatif
pada mitokondria DNA drial (mtDNA), yang mengarah untuk lebih
disfungsi dan oksidan generasi mitokondria. Memang, tikus yang
kekurangan satu komponen rantai transpor elektron, seperti adenin
nukleotida Translocator ANT1, telah meningkatkan tingkat spesies
tive oksidasi dan kerusakan mtDNA. Yang penting, rantai transpor
elektron berisi beberapa NO logam reaktif-redoks pusat-pusat.
Dengan demikian, mitokondria NO merupakan regulator penting dari
produksi O. Selanjutnya, NO mengalami reaksi radikal-radikal dengan
O mendekati tingkat difusi terbatas. membentuk ONOO, yang
menyebabkan disfungsi mitokondria dengan nitrasi ireversibel
protein, inaktivasi enzim, DNA kerusakan, dan gangguan integritas
mitokondria. Pada konsentrasi ological physi-, NO memodulasi
konsumsi oksigen mitokondria dengan menghambat sitokrom c oksidase
dalam proses reversibel, yang memberikan kontribusi untuk
pengaturan ransum respi- dan pameran pro dan tanggapan
antiapoptotik. Peran NO mitokondria dalam fungsi vaskular masih
belum jelas.
7. Pencegahan superoksida-induced sitotoksisitasSODs menghambat
O sitotoksisitas -diinduksi melalui inaktivasi besi-sulfur (Fe-S)
pusat mengandung enzim mitokondria, seperti aconitase dan fumarase.
Reaksi ini penting, karena O (. Gambar 1 dan 6) inaktivasi
-diinduksi Fe-S mengandung hasil dalam pelepasan besi dan
pembentukan berikutnya untuk spesies reaktif sangat beracun radikal
hidroksil atau terkait besi-terkait enzim dengan bereaksi dengan
H2O2, yang dapat berkontribusi terhadap kerusakan DNA. Memang,
mitokondria tikus SOD2 KO menunjukkan penurunan aktivitas pusat
Fe-S yang mengandung enzim aconitase dan peningkatan kerusakan
oksidatif pada DNA mitokondria.
A. SOD dan Fungsi VascularSebagai hasil dari reaksi cepat dari
O2 dan NO untuk menghasilkan SATU - serta impermeabilitas membran,
O2 memiliki efek yang berbeda tergantung pada lokasi subselular
yang. Dengan demikian, pada mamalia, tiga isoform SODs ada di sub
yang berbeda lokalisasi seluler, seperti yang disebutkan
sebelumnya. Peran SODs individu dalam kaitannya dengan endotelium
dalam kondisi dan keadaan sakit yang normal.
B. SOD1 dan Fungsi VaskularKarena lokasinya sitosol yang, SOD1
memainkan peran penting dalam fungsi endotel dengan melindungi NO
rilis dari endotelium. Studi dari SOD1 KO tikus pameran peningkatan
kadar pembuluh darah O-dan ONOO, peningkatan tonus myogenic, respon
vasokonstriktor ditambah (sebagai tanggapan terhadap serotonin dan
phyenylephrine), dan gangguan en- tergantung dothelium
(NO-dimediasi) relaksasi di kedua besar arteri dan microvessels.
Dengan demikian, SOD1 tidak hanya melindungi dimediasi
NO-vasorelaxation, tetapi juga melawan tanggapan strictor vasocon-.
Peningkatan permeabilitas pembuluh darah setelah ini sangat
ditingkatkan pada tikus kekurangan SOD1. Perubahan dalam ekspresi
SOD1 juga dapat mempengaruhi struktur vaskular. Misalnya,
kekurangan SOD1 menghasilkan piala hiper arteriol serebral.
Sebaliknya, tikus percobaan yang mengekspresikan SOD1 meningkatkan
disfungsi vaskular pada els mod- perdarahan subarachnoid dan
hipoksia dengan reoxygenation serta dalam menanggapi ceramide ,
lipopolisakarida (LPS), dan berlebih protein prekursor amiloid-b.
Angiotensin II (Ang II) -diinduksi mantan pression protein monosit
chemoattractant (MCP-1) dan monosit infiltrasi ke dalam dinding
pembuluh terhambat di SOD1 tikus transgenik. Transfer gen
adenovirus-dimediasi SOD1 menurunkan kadar O2 dalam pembuluh darah
aterosklerosis dan diabetes untuk meningkatkan fungsi endotel pada
diabetes, dan melindungi fungsi endotel pada jaringan pembuluh
darah dari penuaan, diperlakukan dengan berbagai stimulan oksidatif
seperti LPS (49), dan Ang II (48). Ada semakin banyak bukti bahwa
H2O2 dapat berfungsi sebagai EDHF di beberapa pembuluh darah.
Percobaan pada tikus gen yang ditargetkan menunjukkan bahwa SOD1
khusus dapat berfungsi sebagai EDHF-synthase, seperti yang muncul
untuk menjadi sumber utama H2O2 dalam arteri mesenterika kecil.
C. SOD2 dan Fungsi VaskularBerbagai inhibitor farmakologi
metabolisme en- ergy mitokondria secara signifikan meningkatkan
produksi ROS mitokondria dan merusak tergantung endotel vaskular
laxation ulang (22, 43, 53). Rotenone (yang menghambat elektron
trans di flavin mononukleotida) dihapuskan acetylcholine-
diinduksi, tergantung endothelium relaksasi tikus dan tikus arteri
karotid (43) dan tikus dan kelinci aortas (79, 196, 232). Demikian
pula, antimycin A (yang menghambat transpor elektron pada sitokrom
b-c1) dan oligomycin (yang menghambat mitokondria drial ATP
synthase) menghambat produksi NO endotel pada kelinci aorta (79).
Namun, rotenone tidak mempengaruhi relaksasi pembuluh darah yang
disebabkan oleh NO donor (196), yang menunjukkan bahwa fungsi
mitokondria utuh memainkan peran penting dalam produksi NO pada sel
endotel. Di bawah kondisi-kondisi yang normal dan selama stres
oksidatif akut seperti hipoksia, SOD2 memainkan peran kecil karena
fungsi vasomotor adalah antara WT dan SOD2 + / - tikus (6). Memang,
produksi O2 basal agak menurun di SOD2 + / - tikus,
dikarenakankonsumsi oksigen yang menurun.Dalam kondisi patologis
dan penuaan, SOD2 memainkan peran penting dalam mengatur fungsi
endotel. Kekurangan SOD2 tampaknya bertanggung jawab untuk
disfungsi endotel dengan meningkatkan O2 dan menyebabkan bendungan
mitokondria kronis Usia di ApoE - / - tikus (173). Namun, O2
pemulung Tiron gagal untuk mengembalikan fungsi endotel,
menunjukkan kronis yang kerusakan mitokondria oleh kekurangan SOD2
dapat menghasilkan perubahan ireversibel. Aged SOD2 heterozigot + /
- tikus menunjukkan fenotipe paling menonjol seperti sangat
terganggu vasorelaxation, tingkat tertinggi pembentukan ROS
mitokondria dan kerusakan mtDNA, menunjukkan bahwa pembentukan
radikal mitokondria memberikan kontribusi signifikan terhadap usia
tergantung disfungsi endotel (235).
D. SOD3 dan Fungsi VaskularVascular SOD3 terlokalisir dalam
konsentrasi tinggi antara endotelium dan otot polos, di mana
endothelium- berasal NO harus melintang untuk merangsang otot polos
laxation kembali (181). Karena lokasinya ekstraseluler yang, SOD3
memainkan peran penting dalam mencegah kerusakan NO dilepaskan dari
endothelium. Pentingnya pengaturan NO ketersediaan bio oleh SOD3
telah ditunjukkan dalam berbagai model penyakit eksperimental.
Sebagai contoh, adenovirus dimediasi transfer gen SOD3 telah
terbukti untuk melindungi terhadap disfungsi vaskular dengan
penuaan (26), mengurangi sistemik dikan vaskular resis- dan tekanan
arteri pada tikus hipertensi spontan (35), dan meningkatkan
disfungsi endotel pada hipertensi dan model gagal jantung (64, 97).
Selain itu, SOD3- tikus yang kekurangan menampilkan penurunan
ditingkatkan disfungsi endotel pada beberapa model hipertensi dan
penuaan, yang dapat diselamatkan oleh eksogen ditambahkan SOD.
Untuk mendukung gagasan ini, ATP7A tikus mutan yang tidak memiliki
fungsi SOD3 dengan gangguan Cu pengiriman acara disfungsi endotel
dalam fenotipe yang sama seperti tikus SOD3 (189)Banyak
patofisiologi, termasuk aterosklerosis,penuaan, merokok, dan
diabetes, berkaitan dengan penurunan produksi dan / atau aktivitas
biologis endothelium berasal NO (118). Dalam kondisi ini, hilangnya
NO menyebabkan penurunan ekspresi SOD3, karena eNOS adalah
regulator positif untuk ekspresi SOD3 (69, 179), meskipun ada hasil
yang bertentangan (210). Landmesser et al. telah menunjukkan bahwa
pada pasien dengan penyakit arteri koroner, aktivitas endothelium
terikat SOD3, dirilis oleh injeksi heparin bolus, berkorelasi
positif dengan bergantung aliran, endotelium-saya-pelebaran diated
(124). Hal ini menggoda untuk berspekulasi bahwa kondisi lain yang
terkait dengan kerugian jangka panjang NO juga akan menurunkan
ekspresi SOD3, berdampak negatif daerah redoks di pembuluh
darah.Latihan fisik telah dikaitkan dengan penurunan morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular (19, 57, 183). Salah satu mekanisme yang
mungkin mendasari efek menguntungkan ini melibatkan peningkatan
regulasi dari eNOS, meningkatkan produksi lokal NO (205).
Paradoksnya, olahraga juga meningkatkan total serapan oksigen
tubuh, meningkatkan produksi ROS (106), meningkatkan kerentanan LDL
plasma oksidasi (206) dan meningkatkan pembentukan diena
terkonjugasi (200). Cara di mana pembuluh darah menyesuaikan dengan
stres oksidan ini masih belum jelas. Karena latihan olahraga
meningkatkan ekspresi SOD3 cara eNOS tergantung, respon SOD3 ini
dapat mewakili adaptasi fisiologis penting yang akan melawan ini
peningkatan stres oksidatif dalam menanggapi latihan pelatihan.
Dengan demikian, efek menguntungkan dari latihan olahraga pada
endothelium-dependent vaSODilatasi diamati dalam beberapa studi
(84, 88, 94) mungkin tidak hanya disebabkan oleh peningkatan
ekspresi eNOS, tetapi juga karena peningkatan ekspresi SOD3, yang
berfungsi untuk melestarikan tingkat ambien NO dengan mengurangi
reaksi dengan O2. Yang penting, laminar searah tegangan geser
secara dramatis meningkatkan ekspresi SOD1 sitosol dalam sel
endotel aorta manusia (98), yang selanjutnya akan meningkatkan
tersedia NO dalam menanggapi latihan pelatihan.
8. SOD dan AterosklerosisPerubahan oksidatif lipoprotein dan sel
arteri yang terlibat dalam atherogenesis (209). Namun, mekanisme
untuk perubahan oksidatif aterogenik in vivo, seperti oksidasi LDL,
belum terungkap sepenuhnya. Mekanisme yang O dapat memodifikasi LDL
dapat melibatkan katalisis oleh ion logam transisi seperti Cu dan
besi (15) atau seruloplasmin (161) atau oleh ONOO reaktif terbentuk
melalui reaksi antara NO dan O (46). Sebaliknya, telah menyarankan
bahwa O2 dapat bereaksi dengan lipid peroksi radikal dan radikal
alkoksi terbentuk selama peroksidasi lipid dan setidaknya reaksi
terakhir ini mungkin menyebabkan terminasi rantai (166). Reaksi
semacam itu mungkin menyeimbangkan reaksi pro-oksidan lainnya.SOD
mengkatalisis dismutasi dari O2 ke H2O2, yang selanjutnya
mengurangi ke H2O oleh katalase, GPX, dan prxs (Gbr. 1). Dengan
demikian, SOD telah diusulkan untuk terlibat dalam atherogenesis
dengan menghambat perubahan oksidatif yang disebabkan oleh O2 (29),
pencegahan O2 dimediasi penghapusan NO, sehingga memfasilitasi
tergantung endotelium vasorelaxation (237) penghambatan adhesi
leukosit pada endotel vaskular (134), dan tanggapan seluler diubah
vaskular [vaskular halus sel otot (VSMC) dan sel endotel (EC)
apoptosis, VSMC liferation pro, hipertrofi, dan migrasi (145,
185)], seperti yang ditunjukkan pada Gambar 7 dan 8. Temuan ini
menunjukkan potensi peran protektif dari SODs di aterosklerosis .
Dari catatan, dalam beberapa kasus, tikus dengan fungsi SOD diubah
secara genetik menunjukkan efek yang agak proatherogenic, seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 2. Pada bagian ini, kita akan meringkas
dan mendiskusikan peran SODs di aterosklerosis.
A. SOD1 dan aterosklerosisBanyak penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi dari SOD1 menganugerahkan
perlindungan terhadap cedera datif oxi akut atau kronis, termasuk
aterosklerosis (139, 219). Namun, peran patologis SOD1 telah
dilaporkan (58, 220). Sebagai contoh, tikus transgenik yang
overexpress SOD1 mengembangkan deposisi lemak coret yang lebih luas
daripada tikus kontrol ketika diberi makan diet kolesterol tinggi
(220). Hal ini mungkin karena kemungkinan bahwa aktivitas SOD
tinggi dapat meningkatkan cedera oksidatif dengan meningkatkan
tingkat pembentukan oksidan distal. Sebagai contoh, SOD1 akan
mengkonversi O2 ke H2O2, yang dapat dengan mudah menyeberangi
membran sel dan membentuk radikal hidroksil atau ulang spesies
reaktif logam terkait lated melalui interaksi dengan logam transisi
aktif reduksi (248), yang mungkin memiliki sifat proatherogenic.
Konsisten dengan ini, ekspresi berlebihan dari katalase sendiri
atau berlebih dari SOD1 dan katalase dalam kombinasi mengurangi
tingkat plasma dan aorta F2-isoprostan dan menghambat perkembangan
aterosklerosis pada tikus ApoE, sedangkan berlebih dari SOD1 saja
tidak secara signifikan mengurangi tingkat F2-isoprostan dan
aterosklerosis pada tikus ini (245). Atau, SOD juga dapat
meningkatkan pembentukan oksidan dengan berinteraksi langsung
dengan ONOO dalam reaksi yang meningkatkan ion sangat reaktif
nitronium (NO2) (99). Ada kemungkinan bahwa efek SOD tergantung
dosis, yang ditandai dengan kurva berbentuk lonceng (166, 177).
Atau lokalisasi SOD mungkin penting untuk efek protektif (yaitu,
ekstraselular vs intraseluler). Memang, kerusakan oksidatif
lipoprotein dan endotelium pembuluh darah yang disebabkan terutama
untuk spesies oksigen yang diturunkan yang baik dihasilkan
ekstrasel atau dilepaskan ke dalam ruang intraseluler mantan limbah
oksidatif seluler atau dalam hubungan dengan ledakan oksidatif.
Proses ini lebih cenderung berada di bawah kendali SOD3, yang
terletak terutama dalam matriks interstitial atau berlabuh ke HSPGs
permukaan sel (67). Akhirnya, peran aterogenik O dapat bervariasi
tergantung pada model binatang. Misalnya, O kontribusi untuk
pembangunan dari aterosklerosis di X-ray terpajan tikus (219),
tetapi tidak untuk model nonirradiated seperti tikus lemak makan
dan tikus ApoE (220).
B. SOD2 dan aterosklerosisAnion superoksida dalam matriks
mitokondria cepat dismutated untuk H2O2 oleh SOD2, sedangkan
orang-orang di mitokondria chondrial IMS dikonversi oleh SOD1
(175). Oleh karena itu, conceivable SOD1 dan SOD2 mungkin memainkan
peran dalam aterosklerosis melalui regulasi O2 mitokondria serta
tersedia mitokondria NO dengan mencegah inaktivasi oksidatif.
Memang, disfungsi mitokondria, yang dihasilkan dari kekurangan
SOD2, peningkatan kerusakan mtDNA dan akselerograf erated
aterosklerosis pada ApoE - / - tikus (12). Dari catatan, kerusakan
DNA mitokondria tidak hanya berkorelasi dengan tingkat
aterosklerosis pada spesimen manusia dan aortas dari ApoE - / -
tikus tetapi juga didahului aterogenesis di ApoE- / -muda tikus.
Temuan ini menunjukkan bahwa peningkatan produksi ROS dan kerusakan
DNA pada mitokondria merupakan peristiwa awal inisiasi
aterosklerosis (146). Selain itu, SOD2 mengatur endotel disfungsi /
apoptosis dan proliferasi VSMC / apoptosis, mengarah ke
pengembangan aterosklerosis dengan mengendalikan mitokondria ROS
dan NO (146).
C. SOD3 dan aterosklerosisDalam jaringan aterosklerosis, SOD3
diatur dengan cara beragam. Pertama, ekspresi SOD3 diatur atau
berhubungan dengan NO bioavailabilitas, seperti yang dibahas di
atas (69, 124, 179). Kedua, tingkat ekspresi dan distribusi SOD3
diatur oleh penghapusan proteolitik domain mengikat heparin.
Tingkat bentuk heparin afinitas rendah SOD3 meningkat pada pasien
aterosklerosis, sedangkan jumlah heparin afinitas tinggi, bentuk C
SOD3 mengalami penurunan (3). Telah menunjukkan bahwa proses
proteolitik yang menyebabkan munculnya SOD3 terpotong dapat terjadi
baik intraseluler dan ekstraseluler dalam ruang (59). Dalam konteks
ini, konsentrasi arteri koroner heparan sulfat, li- gand fisiologis
untuk SOD3, cenderung menurun dengan lesi aterosklerotik, sedangkan
isi kondroitin sulfat meningkat (247). Ketiga, aktivitas SOD3
dimodulasi oleh H2O2 diproduksi oleh makrofag sarat lemak karena
aktivitas peroksidase nya, karena lipid makrofag sarat menghasilkan
sejumlah besar dari kedua O2 dan SOD3, sehingga akumulasi H2O2Dalam
apolipoprotein E-/- tikus, aktivitas SOD3 adalah tidak aktif, yang
dapat dikembalikan dengan meningkatkan konsentrasi plasma urat
(89). Aktivitas peroksidase seperti ini SOD1 telah terbukti untuk
menonaktifkan enzim (92, 93). Keempat, ekspresi SOD3 diatur oleh
sitokin inflamasi dalam VSMC sehingga TNFa menurunkan ekspresi
SOD3, sedangkan interferon c dan interleukin-4 meningkat
ekspresinya (212). Kelima, homosistein, faktor risiko independen
untuk aterosklerosis (169, 244), menurunkan ekspresi SOD3 dan
pengikatan SOD3 ke permukaan endotel vaskular, yang mengakibatkan
hilangnya kemampuan untuk melindungi permukaan endotel dari stres
oksidatif. Selanjutnya, homosistein menginduksi stres ER, dan
aktivitas SOD3 diatur oleh disulfida pengaturan jembatan (188).
Dengan demikian, dapat dibayangkan bahwa homosistein mengurangi
sekresi SOD3 dengan mengganggu pembentukan ikatan disulfida dan /
atau menghambat glikosilasi, sehingga dalam majelis Bly salah
protein. Keenam, status metilasi dari 5 wilayah gen SOD3 mengapit
mungkin bertanggung jawab untuk ekspresi lanjutan yang enzim SOD3
pada tahap awal dari aterosklerosis (128, 221). Memang, penurunan
status ion methyla dari SOD3 promotor adalah karakteristik dari
aterosklerosis lesi rotic (128, 221). Akhirnya, aktivitas SOD3
diatur kritis oleh Cu pendamping / faktor transkripsi Atox1 dan Cu
transporter ATP7A (105, 190), karena aktivitas SOD3 membutuhkan Cu
katalitik mengais O2, seperti yang disebutkan di atas (105).
Menariknya, Atox1 dan ATP7A sangat dinyatakan dalam pembuluh
aterosklerosis (105, 190), menunjukkan bahwa mereka dapat mengatur
aktivitas SOD3 dalam pembuluh aterosklerosis.Makna fungsional
aktivitas SOD3 yang di bangun aterosklerosis masih belum jelas.
Sentman et al. mengamati bahwa penghapusan genetik SOD3 paradoks
menyebabkan sedikit peningkatan pada lesi aterosklerotik di apo (E)
tikus -deficient setelah 1 bulan diet aterogenik, sementara tidak
memiliki efek setelah 3 bulan pada diet aterogenik atau setelah 8
bulan chow standar (204) . Para penulis menyimpulkan bahwa SOD3
dapat meningkatkan atau memiliki sedikit efek pada perkembangan
lesi atherosklerotik. Perlu dicatat bahwa tikus dengan defisiensi
seumur hidup dalam enzim mungkin memiliki beberapa adaptasi. Di-
akta, tikus dengan penghapusan embrio SOD3 dapat mentolerir oksigen
ambien, sedangkan orang-orang dengan penghapusan akut SOD3 oksigen
ambien dapat menyebabkan kerusakan paru-paru yang parah dan
kematian yang tinggi (75).
9. SOD dan HipertensiHipertensi berhubungan dengan peningkatan
pembentukan ROS, khususnya O2, dalam beberapa organ, termasuk otak,
pembuluh darah, dan ginjal, yang semuanya dapat berkontribusi
terhadap hipertensi. Selanjutnya, sistem imun adaptif memberikan
kontribusi untuk hipertensi dengan berinteraksi dengan organ-organ
ini. Sebuah tubuh besar bukti menggunakan dukungan SOD eksogen
gagasan bahwa O2 dan / atau SOD berperan dalam hipertensi. Sebagai
contoh, membran permeabel SOD SOD atau mimesis meningkatkan
hipertensi, spidol oksidasi, endotelium relaksasi tergantung, rasio
media / lumen, kerusakan ginjal, filtrasi glomerulus, dan ekskresi
NOx dalam model seperti Ang II infus (14, 113, 168), SHR (165,
234), endothelin-1 infus (203), DOCA-garam (16, 252), satu ginjal,
satu klip (54), dan Dahl garam-sensitif (91). Sebaliknya, SOD tidak
berpengaruh pada respons terhadap norepinefrin, yang tidak disertai
dengan O produksi (14).Mekanisme yang SOD meningkatkan hipertensi
termasuk modulasi vaSODilatasi, vasokonstriksi, renovasi vaskular,
hipertrofi jantung, natrium penanganan ginjal termasuk umpan balik
tubuloglomerular, dan kontrol saraf aktivitas simpatik. Sebagaimana
dibahas dalam bagian sebelumnya, O2 menginduksi disfungsi vaskular
dalam berbagai model hipertensi oleh interaksi baik dijelaskan
dengan NO. Selain itu, SOD mimetic menghambat penebalan medial in
vivo, serta VSMC hipertrofi dan proliferasi sel in vitro. Cu
chelator detc, penghambat Cu / Zn SOD (SOD1 dan SOD3), meningkatkan
tekanan darah setelah pemberian intravena atau infus ke dalam
medula ginjal (148), sedangkan di Ang II diresapi tikus hipertensi,
akut suntikan tempol SOD mimesis peningkatan darah ginjal aliran,
laju filtrasi glomerulus, dan Na ekskresi (120). Ekspresi SOD
endogen dan kegiatan yang diubah oleh rangsangan hipertensi,
seperti Ang II (70). Temuan ini menunjukkan bahwa SOD memainkan
peran penting dalam pembangunan dan pemeliharaan hipertensi kronis
pada berbagai organ. Peran masing-masing isoform SOD dalam
hipertensi telah diteliti dengan menggunakan tikus yang tidak
memiliki enzim dan adenovirus dimediasi transfer gen seperti yang
dijelaskan di bawah ini.
A. SOD1 dan hipertensiTikus percobaan yang mengekspresikan SOD1
menunjukkan penghambatan peningkatan O dan arteri tekanan pembuluh
darah dalam menanggapi Ang II tanpa mempengaruhi respon hipertropi
Ang II-induced (229). Sebaliknya, tikus SOD1 KO menunjukkan tidak
ada fect ef- atau tekanan darah yang lebih rendah dibandingkan
dengan kontrol tikus, meskipun peningkatan pembuluh darah O2 dan
respon kontraktil untuk vasokonstriktor, serta gangguan endotel
relaksasi tergantung (51). Efek paradoks ini mungkin karena
kompensatoris mekanisme.SOD1 mungkin memainkan peran dalam
hipertensi melalui saraf mekanis , daripada pembuluh darah atau
ginjal. Hipertensi juga terkait dengan tingkat otak meningkat dari
Ang II, yang memediasi efek sebagian melalui O dan perubahan
intraseluler Ca2 +. Berlebih dari SOD1 melemahkan peningkatan
tegangan-sensitif Ca2+ intraseluler dalam menanggapi Ang II dalam
sel neuroblastoma (255). ROS sinyal hipertensi juga terlibat dalam
NTS. Dibandingkan dengan tikus Wistar-Kyoto, tikus hipertensi
spontan stroke rawan (SHR) pameran peningkatan ac- tivity dari
Rac1, pengatur Nox1 dan Nox2, di NTS, dan ekspresi
adenoviral-dimediasi SOD1 menurunkan BP, denyut jantung, dan
saluran kencing ekskresi norepinefrin (171). Bekerja mani oleh
Davisson dan rekan kerja telah menunjukkan bahwa injeksi
intracerebroventricular dari SOD1-mengekspresikan adenovirus
menghambat peningkatan denyut jantung, BP, dan minum menjadi-
havior disebabkan oleh Ang II pada tikus (254). Menariknya, Chan et
al. mengamati bahwa NADPH oksidase merangsang produksi ROS
mitokondria melalui mekanisme pelepasan ROS ROS-diinduksi (32).
Selanjutnya, mereka menemukan bahwa berlebih dari SOD1 di medula
ventrolateral rostral (RVLM) dipulihkan mi- rantai transpor
elektron tochondrial (ETC) aktivitas, mengurangi produksi
mitokondria ROS, dan mencegah hipertensi pada tikus hipertensi
spontan. Sebaliknya, administrasi tracerebroventricular di-
inhibitor dll stimulasi ulated produksi ROS mitokondria dan
menghasilkan hipertensi. Dengan demikian, SOD1 neuronal di RVLM
mungkin memainkan peran dalam mengatur mitokondria ROS dengan
mengatur NADPH oksidase yang diturunkan O2 dalam sitoplasma, yang
memberikan kontribusi untuk regulasi tonus vasomotor simpatis dan
hipertensi.
B. SOD2 dan hipertensiDalam SHRs dan Ang II-infused tikus
Wistar-Kyoto, disfungsi mitokondria di medula ventrolateral rostral
dan produksi berikutnya mitokondria diturunkan ROS memainkan peran
penting dalam hipertensi (32). Pengobatan koenzim Q10 mengembalikan
kapasitas transpor elektron dan mengurangi darah Tekanan ini dan
simpatik nada vasomotor neurogenik. Menariknya, p22phox antisense,
SOD2, dan katalase penanggulangan Ang II-induced generasi ROS,
menunjukkan adanya efek umpan-maju dari Nox pada fungsi
mitokondria. Pentingnya SOD2 neuronal pada hipertensi juga
ditunjukkan oleh yang injeksi intracerebroventricular dari SOD2-
mengekspresikan adenovirus menghambat Ang II-induced peningkatan
denyut jantung, tekanan darah, dan perilaku minum pada tikus dengan
cara yang sama dengan SOD1, sebagaimana disebutkan di atas (253) .
Tikus kurang SOD2 mati kardiomiopati dalam waktu 10 hari dari
kelahiran dan tikus yang kekurangan satu alel dari SOD2 (SOD2 + / -
tikus) mengembangkan hipertensi dengan penuaan dan dalam menanggapi
diet tinggi garam (197). Mitokondria bertarget SOD mimesis
mitoTEMPO atau berlebih dari SOD2 meningkatkan fungsi endotel dan
mengurangi hipertensi dan stres oksidatif pada tikus dengan Ang II
- atau garam DOCA diinduksi hipertensi, tetapi tidak pada tikus
normotensi (52). Temuan ini menunjukkan bahwa O2 pertension
mitokondria. Dalam hal ini, mitokondria adalah sumber awal radikal
bebas dalam menanggapi Ang II, dan kemudian NADPH oksidase yang
sekunder diaktifkan oleh mitokondria ROS. MitoTEMPO tidak
berpengaruh pada tekanan darah pada hewan normotensif. The
Framingham Heart Study menunjukkan pengaruh ibu terhadap tekanan
darah, menunjukkan bahwa hipertensi dapat ditransfer ke anaknya
melalui pewarisan DNA mitokondria ibu (246). Temuan ini dari SOD2
tikus transgenik dapat menjelaskan heritabilitas ibu ini tekanan
darah dengan menghubungkan ke stres oksidatif sistemik dan tidak
pantas aktivasi NADPH oksidase hipertensi.Archer et al. baru-baru
ini melaporkan bahwa pelemahan epigenetik dari SOD2 berkontribusi
terhadap hipertensi arteri paru (PAH) dengan mempromosikan
proliferasi sel dan gangguan apoptosis sel-sel otot polos arteri
pulmonalis (9). Dengan demikian, peningkatan H2O2 generasi
mitokondria oleh defisiensi SOD2 epigenetik berperan dalam memulai
dan / atau mempertahankan PAH, implikasi SOD2 sebagai target terapi
yang potensial.
C. SOD3 dan hipertensiKarena lokasi dan O2 ekstraseluler yang
bereaksi dengan NO pada tingkat hampir difusi-dikendalikan, SOD3
memainkan peran penting dalam mengatur tekanan darah dengan
modulasi bioaktivitas NO (67). Memang, transfer gen dari SOD3
mengurangi O2 penyok relaksasi dan natrium penanganan ginjal,
mengakibatkan penurunan tekanan arteri dalam model genetik
hipertensi (34, 35). Kekurangan SOD3 mempromosikan peningkatan O
dan penurunan tergantung endotelium relaksasi di aortas dari tikus
dengan dua ginjal dan satu-klip (2K1C) Model (renin tinggi
diinduksi hipertensi) dan arteri mesenterika kecil dari tikus
dengan infus Ang II kronis, yang dikaitkan dengan tekanan darah
ditingkatkan (76, 108). Pada tikus bantalan mutasi pada Cu
transporter ATP7A, aktivitas SOD3 berkurang karena gangguan
penggabungan Cu, yang mengarah ke gangguan tergantung endotelium
vasorelaxation, lanjut mendukung peran SOD3 dalam perlindungan
vaskular (189). Dalam cara yang sama seperti SOD2, kekurangan SOD3
atau berlebih tidak berpengaruh pada tekanan darah pada hewan
normotensif. Hal ini sesuai dengan konsep yang O2 tidak
mempengaruhi dia modynamics dalam kondisi fisiologis normal tetapi
dimulai untuk memainkan peran di daerah patofisiologis (131,
165).Dalam prooksidan keadaan patologis seperti aterosklerosis dan
hipertensi, SOD3 tidak aktif mungkin karena aktivitas per- oksidase
nya (89, 109, 231). Dalam hal ini, H2O2, produk dismutasi dari O2,
dapat menonaktifkan SOD3 melalui bereaksi dengan pusat tembaga
SOD3, sehingga membentuk Cu-OH radikal dan menyebabkan enzim
inaktivasi (89). Efek ini dapat dicegah dengan pemulungan Cu-OH
radikal dengan antioksidan anionik kecil, seperti urat atau nitrit.
Dalam satu-ginjal dan satu-klip (1K1C) model renin rendah dan
tinggi volume yang hipertensi, SOD3 tidak aktif oleh H2O2 mungkin
oleh aktivitas peroksidase nya, sehingga mempromosikan peningkatan
ekstraseluler O2 2 tingkat, yang memberikan kontribusi untuk
meningkatkan tekanan darah dan gangguan tergantung endotelium vaso-
dilatasi dalam volume tinggi hipertensi (109). Memang, PEG-
katalase dan asam urat scavenger radikal hidroksil mengurangi
tanggapan ini dalam model hipertensi ini. Demikian pula, dalam
model domba hipertensi pulmonal persisten pada bayi baru lahir
(PPHN), Wedgwood et al. menunjukkan bahwa H2O2 dihasilkan oleh PPHN
dan hyperoxia menginaktivasi SOD3, dan intratracheal katalase
meningkatkan fungsi enzim (231).Lob et al. menunjukkan bahwa organ
subfornical (SFO) -targeted ab lation dari SOD3 endogen menyebabkan
peningkatan yang signifikan pada tekanan darah basal (140).
Perhatikan bahwa sel-sel yang melapisi ventrikel ketiga SOD3 sangat
cepat dalam kondisi normal, yang mungkin menjelaskan mengapa
penelitian sebelumnya gagal untuk menunjukkan addi- efek berlebih
nasional dari SOD3 di SFO untuk menghambat efek pressor dari Ang
II. Daerah ini tidak memiliki penghalang darah-otak yang terbentuk
dan karenanya dipengaruhi oleh sinyal beredar seperti Ang II.
Selain itu, penghapusan SOD3 di SFO meningkatkan kepekaan terhadap
sistemik dosis rendah Ang II. Lebih penting lagi, manipulasi pusat
ini menyebabkan peningkatan persentase sel T dengan fenotip
diaktifkan, dan nyata meningkatkan peradangan pembuluh darah yang
berhubungan dengan infus Ang II. Analisis denyut jantung dan darah
tekanan yakin variabilitas menunjukkan bahwa penghapusan SOD3 dalam
organ circumventricular (CVO) ditingkatkan keluar simpatis (140).
Data-data ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Ganta et
al., Menunjukkan bahwa aliran simpatis dapat meningkatkan aktivasi
sel T (71), dan loop umpan-maju ada antara sistem organ. Mengingat
bahwa ketiga isozim SOD memainkan peran penting dalam regulasi
saraf hipertensi, analisis masa depan ekspresi relatif, distribusi,
dan peran fungsional dari ketiga isozim SOD di SFO akan menjadi
penting dalam memahami mekanisme signaling redoks pusat dan
bagaimana mengatur hemodinamik dan peradangan.Berlebih dari SOD3
diperbaiki hipertensi paru pada monocrotaline-diperlakukan tikus
(111) dan remodeling vaskular paru dilemahkan pada tikus terkena
hipoksia kronis (170). Dalam arteri pulmonalis sel otot polos dan
ekstrak paru janin PPHN domba relatif terhadap kontrol janin,
aktivitas spesifik SOD3 menurun tanpa mengubah kegiatan spesifik
SOD1 dan SOD2 (231). Dalam model yang sama, administrasi
intratracheal SOD meningkatkan oksigenasi dan mengurangi O2 2
tingkat (122). Secara keseluruhan, temuan ini lebih menonjolkan
pentingnya potensi SOD3 dalam melindungi terhadap hipertensi paru
yang diinduksi O2.
10. SOD dan Vascular RenovasiVascular renovasi reaksi setelah
cedera ditandai dengan pertumbuhan neointimal serta renovasi
vaskular. Kejadian- kejadian tersebut berkontribusi tidak hanya
untuk restenosis setelah angioplasti tetapi juga untuk penyakit
pembuluh darah, seperti aterosklerosis, hipertensi, dan diabetes
mellitus. Balon angioplasty menginduksi peningkatan akut pada stres
oksidatif sistemik, O2 generasi lokal, dan diubah aktivitas SOD
vaskuler (185). Mengingat bahwa hanya beberapa laporan tentang
peran SOD1 atau SOD2 (45, 121), peran SOD3 di renovasi vaskular
akan dibahas di sini. Beberapa penelitian menggunakan transfer gen
SOD3 menunjukkan efek perlindungan terhadap balon diinduksi atau
pembentukan cuff-diinduksi neointima (23, 126, 182) dan renovasi
konstriktif (135) serta sifat kardioprotektif (4) seperti pemulihan
dari lapisan endotel pada dinding arteri . SOD3 disebabkan efek
perlindungan ini berkaitan dengan berkurangnya akumulasi sel
inflamasi, penurunan proliferasi VSMC, dan diubah NO tingkatan
melalui iNOS atau ekspresi eNOS (23, 126, 135, 182).Mereka mungkin
dengan baik mengatur ekstraseluler O2 tingkat atau dengan menjaga
NO tingkat dengan melindungi inaktivasi oksidatif nya. Menariknya,
SOD3 mengurangi kandungan kolagen dalam respons terhadap cedera
vaskular (182), yang dapat berkontribusi untuk pencegahan renovasi
konstriktif. Konsisten dengan ini, pengiriman liposomal SOD
mengurangi ekspresi redoks tergantung dari TGF beta1 dan kolagen
dalam myofibroblasts dermal (228).
11. Peran SOD di Angiogenesis dan Fungsi Stem Neovaskularisasi
terlibat dalam proses fisiologis seperti pembangunan dan perbaikan
luka serta fisiologi patogenesis seperti jantung iskemik / penyakit
tungkai, dan erosclerosis atlet. Pembentukan pembuluh darah baru
setelah melahirkan tidak hanya melibatkan angiogenesis tetapi juga
vasculogenesis, yang melalui mobilisasi sumsum tulang (BM) sel
induk / progenitor angiogenik serta homing mereka ke jaringan
iskemik (101). Angiogenesis tergantung pada proliferasi sel,
migrasi, dan pembentukan pipa kapiler dalam sel dothelial en-
(ECs). Stem / sel progenitor BM yang diturunkan atau sel batang
mesenchymal (MSC) telah digunakan untuk terapi berbasis sel untuk
mempromosikan revaskularisasi setelah perifer atau miokard
ischemia. ROS memainkan peran penting dalam redoks signaling
terkait dengan angiogenesis di ECs serta batang / pro mobilisasi
sel genitor, homing, dan diferensiasi, sehingga meningkatkan
neovaskularisasi (222, 225). Meskipun tingkat fisiologis dari ROS
yang diperlukan untuk fungsi normal, kelebihan jumlah ROS
diproduksi dalam berbagai patofisiologi penghargaan con- disfungsi
endotel sel progenitor (EPC) dan batang / sel progenitor (225).
Jumlah dan kapasitas fungsional EPC berkurang pada penyakit-stres
oksidatif bergantung kardiovaskuler pembuluh darah, termasuk
hipertensi, aterosklerosis, diabetes, penyakit arteri koroner, dan
gagal jantung serta faktor risiko komorbiditas seperti penuaan,
hiperkolesterolemia, dan merokok (225) . Peran SODs di postnatal
giogenesis an- dan batang / fungsi progenitor telah
didemonstrasikan.
A. SODs dan angiogenesis postnatalStudi menggunakan tikus
SOD3-kekurangan menunjukkan bahwa SOD3 memainkan peran penting
dalam neovaskularisasi reparatif sebagai respon terhadap cedera
iskemik dengan melindungi jaringan iskemik dari lebih dari produksi
O2 (117) atau menghasilkan H2O2 (180). Genetransfer dari SOD3
mempromosikan neovaskularisasi dengan peningkatan H2O2 (180) serta
pemulihan cedera jaringan dengan jalur ac- tivating mitogenik
Ras-ERK dan PI3kinase-Akt menyebabkan peningkatan ekspresi VEGF dan
cyclin D1 (129). Respon ini berhubungan dengan adhesi berkurang
cule mole- dan ekspresi sitokin dan sel inflamasi rekrutmen (130)
pada jaringan iskemik dalam model hindlimb iskemia. Konsisten
dengan SOD32 / 2 tikus, tikus SOD1-kekurangan menunjukkan gangguan
neovaskularisasi, sebagaimana dinilai oleh penurunan pemulihan
aliran darah dan kepadatan kapiler di otot iskemik (80). Berlebih
dari SOD1 manusia pada tikus NIH 3T3 fibroblast peningkatan
aktivitas SOD, generasi intraseluler ditingkatkan H2O2, dan secara
signifikan merangsang VEGF pro produksi (81). FGF diinduksi
angiogenesis dan perkembangan tumor ditingkatkan di SOD1 tikus
transgenik (150). Connor et al. (40) melaporkan bahwa berlebih dari
SOD2 mempromosikan produksi H2O2 mitokondria, sehingga merangsang
EC sprouting dan neovaskularisasi di uji angiogenesis. Selanjutnya,
VEGF diinduksi ROS melalui aktivasi Rac1 meningkatkan ekspresi SOD2
di ECs (1), yang bisa mewakili mekanisme maju umpan dimana
ROS-diinduksi H2O2 meningkatkan angiogenesis. Dengan demikian,
ketiga isoform SOD berfungsi tidak hanya O2 scavenger tetapi juga
H2O2 - menghasilkan enzim angiogenik. Dengan demikian, SODs
diperlukan untuk angiogenesis setelah melahirkan. perawatan SODs
adalah sebuah pendekatan terapi untuk pengobatan penyakit jantung
tergantung angiogenesis.
B. SODs dan fungsi sel induk / sel progenitor Dalam SOD3 - / -
tikus, EPC dalam darah perifer dan BM berkurang, yang berhubungan
dengan penurunan diferensiasi sel BM ke dalam sel EC-seperti serta
tingkat NO di BM (117). Selain itu, neovaskularisasi cacat dalam
SOD3 - / - tikus diselamatkan oleh SOD mimesis infus serta
transplantasi BM dari WT tikus (117). Dalam sel batang mesenchymal
manusia, disekresikan SOD3 memainkan peran penting dalam efek
neuroprotektif mereka dengan mempromosikan kelangsungan hidup sel
(114, 115). Hasil ini sangat menyarankan bahwa SOD3 dalam sel BM-
berasal memainkan penting dalam melindungi kelebihan O2 atau
menghasilkan sinyal H2O2 molekul untuk mempertahankan fungsi normal
dari BM dalam mediasi stem / sel progenitor mobilisasi dan fungsi.
Tikus SOD1-kekurangan juga menunjukkan penurunan jumlah EPC di BM
dan limpa. Neovaskularisasi yang terganggu pada tikus diselamatkan
oleh jenis liar, tetapi tidak SOD12 / 2, suplementasi EPC (80).
Secara fungsional, SOD12 / 2 EPC menunjukkan peningkatan kadar O2,
penurunan produksi NO, dan mengurangi kemampuan untuk bermigrasi
dan mengintegrasikan ke dalam jaringan kapiler seperti in vitro.
Marrotte re- cently melaporkan bahwa EPC-dimediasi augmentasi
angiogenesis dan luka perbaikan secara fungsional terganggu pada
diabetes karena penurunan ekspresi SOD2 di EPC, yang dipulihkan
dengan terapi gen SOD2 (154). Dihidropiridin kal- antagonis cium,
yang mengurangi kejadian kardiovaskular, im- membuktikan kemampuan
migrasi beredar EPC melalui peningkatan regulasi SOD2 (186). Secara
bersama-sama, SODs di batang / sel progenitor BM yang diturunkan
dan EPC memainkan peran penting dalam melindungi terhadap stres
oksidatif, yang tampaknya menjadi penting untuk fungsi normal
mereka.
BAB IIIKESIMPULAN DAN SARAN
12. Kesimpulan dan SaranSODs memainkan peran penting dalam
endotel dan fungsi mitokondria dengan menghambat inaktivasi
oksidatif bioavailable NO, sehingga mencegah pembentukan ONOO atau
pembentukan radikal OH melalui penghambatan oksidasi Fe-S kluster
yang mengandung enzim. Sejak SODs mengkatalisasi dismutasi dari O2
sampai H2O2 dan melokalisasi pada kompartemen yang berbeda (sitosol
(untuk SOD1), mitokondria (untuk SOD2), dan matriks ekstraselular
(untuk SOD3)), mereka berpartisipasi dalam redoks terkotak signal
ing untuk mengatur banyak fungsi vaskular. Disregulasi jalur sinyal
ini menyebabkan disfungsi endotel, nada diubah vaskular, peradangan
pembuluh darah, pemodelan ulang vaskular, permeabilitas pembuluh
darah ditingkatkan, dan peningkatan agregasi platelet, yang
berkontribusi terhadap gangguan genesis angio- serta berbagai
penyakit pembuluh darah seperti atherosclerosis dan hipertensi.
Kurangnya SOD1 kontribusi untuk kelainan vaskular (peningkatan
vasokonstriksi dan disfungsi endotel) dan gangguan angiogenesis.
Peran SOD2 dalam menjaga fungsi mitokondria ditunjukkan oleh
mematikan neonatal tikus kurang SOD2. Pentingnya SOD3 ditunjukkan
oleh Mortalitas 85% dari tikus dalam waktu seminggu dari induksi
SOD3 ablasi. Sebuah studi berbasis populasi calon dari Copenhagen
City Heart Study menunjukkan bahwa heterosigositas untuk SOD3
dengan R213G dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit jantung
ischemic. Mengingat pentingnya SODs dalam penyakit kardiovaskular,
konsep terapi antioksidan, yaitu penguatan pertahanan antioksidan
endogen untuk melindungi lebih efektif melawan stres oksidatif,
adalah kepentingan substansial.Data yang melimpah dari penelitian
observasional epidemiologi telah menunjukkan hubungan terbalik
antara antioksidan dalam mengambil atau status badan dan risiko
penyakit kardiovaskular (149, 242). Sebaliknya, uji klinis, seperti
GISSI dan HARAPAN percobaan, tidak menemukan manfaat vitamin E
suplementasi pada risiko penyakit kardiovaskular (149, 242).
Mengingat redoks sinyal terkotak, ini mungkin karena agen seperti
vitamin E dan vitamin C tidak ditargetkan ke situs generasi ROS
yang paling penting dalam kondisi patologis. Selanjutnya, efek SOD
mungkin tergantung pada jenis sel, konteks tertentu, dan keadaan
sakit. Sebagai contoh, kami menemukan bahwa SOD3 sangat penting
untuk angiogenesis baik dengan menjaga NO bioaktivitas atau
dismutating O2 ke H2O2 (117.180). Sebaliknya, SOD3 berlebih
menghambat, bukannya meningkat, angiogenesis tumor dan invasi
tumor.Pada tikus diabetes, defisiensi Nox2 meningkatkan tion
neovasculariza, sedangkan merusak angiogenesis pada tikus wild
type. Hal ini dapat dijelaskan dengan konsep bahwa tingkat optimal
dari ROS yang diperlukan tetapi jumlah berlebih atau lebih rendah
dari ROS yang menghambat untuk respon biologis. Perhatikan bahwa
pada tikus hipertensi atau tikus, SOD mengurangi tekanan darah,
tetapi pada tikus normal atau tikus, SOD tidak berpengaruh tekanan.
Dengan demikian, keberhasilan terapi SOD dapat bervariasi.
Akhirnya, dalam pro-oksidan kondisi patologis seperti
aterosklerosis dan hipertensi, SOD1 dan SOD3 tampaknya
dinonaktifkan oleh H2O2 berasal dari ecSOD akibat aktivitas
peroksidase nya. Dengan demikian, penelitian lebih lanjut rinci
SODs dan sistem pertahanan antioksidan lain yang diperlukan.Bukti
dibahas dalam ulasan ini mendukung gagasan bahwa peningkatan O2,
H2O2, dan ONOO2, yang diatur kritis oleh SODs, memberikan
kontribusi untuk modulasi sinyal sel yang berkaitan dengan
fisiologi pembuluh darah dan patofisiologi. Dengan demikian, enzim
antioksidan seperti SODs adalah obat kandidat potensial. Namun,
perlindungan yang efektif terhadap stres oksidatif vaskular oleh
enzim antioksidan membutuhkan berkepanjangan paruh dan pengakuan
khusus dari jenis sel seperti endotelium dan target untuk
kompartemen subselular tertentu. Dalam hal ini, immunotargeting
pembuluh darah dan transfer gen akan menjadi pendekatan yang
menjanjikan. Mengingat pentingnya Cu importir, pengangkut, dan
pendamping dalam mengatur aktivitas SODs, memahami proses dan efek
dari penyisipan ion logam pada fungsi SOD sangat penting dan subjek
penyelidikan lebih lanjut. Karena lokalisasi kompartemen
masing-masing SOD, pendekatan untuk menargetkan ekspresi spesifik
lokasi mereka akan sangat penting dan dapat digunakan untuk
membantu pengembangan strategi terapi tergantung SOD baru.