Traitemnt des vascularites à ANCA en 2014

Traitement des vascularites associées aux ANCA en 2014

Service de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénaleCHU Ibn Rochd Casablanca

Casablanca,16 Décembre 2014

Néphrologie-HémodialyseTransplantation rénale

Mohamed Amine [email protected]

Plan

I - Histoire:II - Définition:III - Les ANCAs:IV - Manifestations clinique: V - Outils d’évaluation thérapeutique: VI - Traitement: 1- L’induction 2- L’entretien VII -Traitement des formes réfractaires:

Un peu d’histoire Entités cliniques relativement jeunes:

• 1866 : Définition par Kussmaul et Maïer de la PAN• 1931 : Reconnaissance du patron propre à la granulomatose de Wegener (Klinger)• 1938 : Wegener fait une description plus détaillée de la maladie• 1948 : Davson décrit une forme de PAN avec atteinte des petits vaisseaux, distincte de la PAN classique• 1951 : Churg et Strauss définissent le syndrome portant leur nom• 1982 : Identification des ANCA• 1990 : ACR fixe les critères diagnostic des principales vascularites • 1994 : La conférence de consensus, à Chapel Hill a clarifier la terminologie basée sur des données anatomo-pathologiques et cliniques• 2012 : Mise a jour de la classification de Chapel Hill

Un peu d’histoire

Un peu d’histoire….

- 1932: Sturm Abteilung (SA) - 1934: Autopsie un cas de granulomatose nécrosante chez une femme de 38 ans - 1938: Lieutenant colonel des SA - 1944: Anatomopathologiste près du ghetto de Lodz (Pologne); inscrit sur une liste de criminels de guerre - 1947: « Dénazification » - 2008: Suppression de l’éponyme

Friedrich Wegener

1907-1990

Définition

Groupe de maladies comportant : • Des lésions inflammatoires des vaisseaux sanguins

(artériels, capillaires, veinulaires et/ou veineux) • Des signes généraux avec un syndrome inflammatoire

Elles se définissent selon : • Le type de vaisseau touché • La présence ou non d’un granulome • La présence ou non d’ANCA

Définition

Nécrose fibrinoide

Thrombose

Cellules inflammatoires

Artère normale

DéfinitionA la différence des autres:

• Purpura rhumatoïde• Les cryoglobulinémie mixtes essentielles • La vascularite du lupus ou de la polyrthrite rhumatoïde• Les vascularites infectieuses• Paranéoplasiques • Les vascularites induites par les médicaments (Antagonistes du TNF-

α, Allopurinol ….)

On retrouve fréquemment dans le sérum de ces patients des ANCA-«anti-neutrophil-cytoplasmic antibodies»,

immunoglobulines G (IgG) dirigées contre les constituants des granules des polynucléaires neutrophiles et des lysosomes des

monocytes

Mode de présentation clinique

• Le syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP)

• Souvent précédé par des manifestations générales: - Syndrome grippal - ORL - Pulmonaires - Neurologiques - musculaires et articulaires

• Cible antigénique préférentielle :

– C-ANCA = PR3– P-ANCA = MPO

Enzymes présentes dans granules azurophiles des PNN (propriétés antibactériennes)

Þ Permet d’obtenir un titre d’ANCA

Comment les identifier? ELISA

Anti-neutrophil-cytoplasmic-antibodies

Critères diagnostique de la granulomatose avec polyangéite ( maladie de Wegener )

Critères de classification :• Ulcères buccaux ou écoulement nasal sanglant ou

purulent• Nodules, infiltrats fixes, excavations• Hématurie microscopique ou cylindres hématiques• Granulome vasculaire, périvasculaire ou

extravasculaire

La présence d’au moins deux critères apporte une sensibilité diagnostique de 88,2 % et une spécificité de 92 %

Critères diagnostique de la EGPA(maladie de Churg et Strauss)

• Asthme • Hyperéosinophilie • Mono- ou polyneuropathie • Infiltrat pulmonaire transitoire ou mobile• Antécédents d’atteinte sinusienne aiguë ou

chronique ou opacification radiologique des sinus• Présence d’éosinophiles de topographie

extravasculaire sur une biopsie artérielle, artériolaire ou veinulaire

La présence de 4 des 6 autres critères permet de retenir le diagnostic de syndrome de Churg et Strauss avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99,7 %.

Critères diagnostique de la MPA

• Vascularite nécrosante avec peu ou sans dépôts immuns affectant les petits vaisseaux (cap, veinules, artérioles)

• Peut atteindre les artères de petit et de moyen calibre

• Multinévrite • Polyarthrite , purpura, altération de l’état général• Glomérulonéphrite nécrosante• Hémorragie intra-alvéolaire : 12-29%

Outils d’évaluation thérapeutique

• Index de gravité: FFS (Pronostic)

• Index d’activité: BVAS (Evaluation initiale et l ’évolution prévisible)

• Index de séquelles: VDI (Evaluation des séquelles liées à la vascularite et aux traitements)

Index de gravité

Score élaboré en 1996 et ne concernait pas la granulomatose avec polyangéite

FFS 1996

FFS (Five Factor Score) MPA/EGPA/PAN:

- Protéinurie > 1g / 24 h - Créatinémie > 140 umol/L

- Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie digestive, perforation, infarctus mésentérique…)

- Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins)

- Atteinte neurologique centrale spécifique (AVC, pachyméningite, atteinte pituitaire, des paires crâniennes…)

FFS inclus la GAP (Wegener)

FFS (Five Factor Score) MPA/EGPA/PAN/GAP:

- Age > 65 ans - Créatinine sérique > 150 umol/L

- Atteinte gastro-intestinale spécifique (hémorragie digestive, perforation, infarctus mésentérique…)

- Cardiomyopathie spécifique (sauf péricardite, TRD supraventriculaires bénins)

- Absence d’atteinte ORL

BVAS 2003

1- Optimiser l’usage des traitements conventionnels

2- Apprendre à prescrire les nouveaux médicaments

- Plus efficaces ?

- Moins d’effets secondaires ?

Traitement des vascularites

Les enjeux :

Traitement• L’ induction :

– Glucocorticoides– Maladie severe:

• Cyclophosphamide• Rituximab• Echanges plasmatique

– Maladie incipiente:• Methotrexate

• L’entretien :– Azathioprine– Methotrexate– Mycophenolate mofetil– Rituximab

Le traitement d’induction

Les glucocorticoïdes - Gold standard - Contrôle rapide de la maladie- Méthylprednisolone parentérale (15 mg/Kg par jour pendant 3 jours de suite ) relié par voie orale :

• Dose initiale à 1 mg/kg puis …….????

• Effilée à une dose faible (par exemple 5 mg à 18 mois - CYCLOPS) ou

• Complètement arrêtée à 12 mois (NORAM) ou même 6 mois (WGET , RAVE).

Les glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes

- Poursuite d'une faible dose de prednisone (5-7.5 mg / jr ) a été associée à un taux de rechute inférieur à 14% (IC 10-19% à 95%), comparativement à un taux de rechute de 43% (IC 33-52% à 95%) chez les malades chez lesquels les glucocorticoïdes ont été arrêter

- Conclusion: Le sevrage complet des stéroïdes n'est pas nécessairement souhaitable comme le montre cette méta-analyse!

Le cyclophosphamide

• Le CYC ( agent alkylant ) est un anticancéreux, utilise comme immunosuppresseur dans les formes graves de maladies inflammatoires

• Mode d’action: diminution de la prolifération des lymphocytes

• Prodrogue; métabolisme hépatique; elimination rénale

- Cancer de la vessie x 33 - Lymphome x 11 - Tumeurs solides x 2.4 - Stérilité

Le cyclophosphamide

CYCLOPS de Groot et al, Ann Int Med 2009-de leucopénieDose cumulée plus faible

CYCLOPS Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012

Suivi médian (4,3 ans)

Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029)

Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale

Induction: Traitement de référence

Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j)

Cyclophosphamide IV: 600mg/m2 (à adapter à la fonction rénale et l’âge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus)

Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, 2009. (recommandations de l’EULAR)

Le Rituximab

Etude RAVE

• Etude randomisée internationale de non- infériorité en double aveugle avec double placebo

• Critères d’inclusion: - Vascularites à ANCA avec BVAS >3 - Première poussée ou rechute• Critère de jugement principal• Rémission complète à 6 mois sans corticoïdes

Etude RAVE Stone , N Engl J Med, 2010

Etude RAVE

• Efficacité globale Bras Rituximab: 60.4% Bras Cyclophosphamide: 64.6% Ont un BVAS = 0 à 6 mois sans corticothérapie P<0.001 pour la non-infériorité P=0.09 pour la supériorité

• Sous-groupe des patients rechuteurs : Bras Rituximab: 67% Bras Cyclophosphamide : 42% P=0.01 pour la supériorité

Etude RAVE

Etude RITUXVAS • Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement d’induction des

vascularites à ANCA

R

CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33)

CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11)

ACR 2010 - D’après Jones (676)

Critère d’inclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avecune atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosanteet/ou hématurie +)

Patients– 68 ans, 50 % de GPA et 50 % de MPA,BVAS 18– PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 %– Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse

Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 moiset persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans

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• Résultats– Rémission persistante

• RTX 76 % versus CYC 82 % (NS)– Taux de rechutes dans les 2 groupes

• RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00)– Amélioration du DFG

• RTX 20 ml/mn/m² et CYC 16 ml/mn/m² – Insuffisance rénale terminale

• RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57)– Tolérance respective des traitements

• effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC • décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS)

Dans cette indication, la supériorité du RTX n’est pas démontrée mais les profils d’efficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC ACR 2010 - D’après Jones (676)

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Les échanges plasmatiques

MEPEX

Traitement des vascularites à ANCA avec créatinine > 500 μmol par Echange

plasmatiques ou bolus de méthylprednisolone

Jayne D. JASN 2007

Essai MEPEX

Essai MEPEX

• phase initiale du traitement des formes graves• Comparaison des bolus de méthylprednisolone et des échanges plasmatiques dans les

vascularites ANCA+ avec créatininémie >500 μmol/l

• Amélioration significative de la survie rénale EP: 69 vs MP: 43• Pas d’amélioration de la survie EP: 16 vs MP: 16

Le méthotrexate Essai NORAM

Comparaison du CYC vs MTX pour l’induction de la rémission des vascularités sans atteinte rénale (creat<150nmol/L) :

- 100 patients: 49 traités par MTX, 46 CYC - Le délai médian de rémission était de 3 mois dans le groupe méthotrexate et 2 mois dans le groupe cyclophosphamide A 6 mois la rémission était de 89.8% (MTX) et 93.5%

(CYC)

D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003

NORAM . K de Groot for the EUVAS, Arthritis Rheum, 2005

Relapse: MTX 69.5%and CYC 45%

Mais le traitement n’a été prescrit que durant 12 mois

Le traitement d’entretien

L’Azathiprine

• Thiopurine qui inhibe la synthèse de l’ADN et de l’ARN

• Posologie: 2-3 mg/kg (PO, cp à 50mg)• Bonne tolérance • Effets secondaires:

– Toxicité hématologique (dose dépendante, réversible) (Dosage méthyl-thiopurine transférase)

– Hépatites cholestatiques– Expose aux risques infectieux

Azathioprine

Place du MMF?

Plusieurs essais ouverts suggèrent l’efficacité du MMF dans le maintien de la rémissionHiemstra TF. Nephron Clin Prat, 2007.

Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21):2381-2388.

• MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j)• Rechutes: MMF 55% vs AZA 38%• ES: pas de différence

Traitement d’entretien des Vascularitesassociées aux ANCA

- Azathioprine - Méthotrexate - MMF

- Pourquoi pas le rituximab et à quelle dose ?

Essai MAINRITSAN

MAINtenance of remission using RITuximab for Systemic ANCA-associated vasculitides

Patients avec GPA ou MPA avec FFS ³ 1

Apres poussée initiale ou rechute traitée par CTC et CYC

Courtesy from Loïc Guillevin. Soumis

Objectif / Critère de jugement

Objectif primaire:

• Evaluer l’efficacité du Rituximab pour maintenir la rémission au cours des vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou

une rechute

Critère de jugement principal:

• Nombre de rechutes majeures après 28 mois de suivi

Rituximab et vascularites à ANCA

• RAVE / RITUXVAS: Rituximab est aussi efficace que le cyclophosphamide pour induire la rémission (AMM)

• Effets indésirables aussi fréquents sous RTX ou CYC: 25% (pneumopathies)

• MAINRITSAN: Rituximab supérieur à l’azathioprine en traitement d’entretien à 2 ans avec un profil de

tolérance similaire

Recommandations 2013 du GFEVLa Presse Méd 2013

• Traitement d’induction:– En première intention (AMM): • RTX 375 mg/m2 x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide (Endoxan*) dans les vascularites a ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, insuffisance rénale aiguë créat > 350 μmol)

– En priorité, patients rechuteurs: • RTX > cyclophosphamide

– Fertilité: • (CYC > 10 gr, Femme après 30 ans)

Recommandations 2013 du GFEVLa Presse Méd 2013

• Traitement d’Entretien:– Rituximab: 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois

– Perspectives • MAINRITSAN 2: « à la carte » selon CD19 et/ou ANCA • Traitement >> 2 ans ?

Essai MAINRITSAN – Phase d’extension

• Durée médiane de suivi: 43,6 mois (IQR, 38,0- 49,5 mois)

• Rechutes majeures: - 10/55 (18,2%) dans le bras RTX - 28/54 (51,9%) dans le bras AZA• Décès: - 0/55 (0%) dans le bras RTX - 3/54 (5,6%) dans le bras AZA

Essai MAINRITSANEssai MAINRITSAN

• Consolidation: Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX):

• 81 patients avec GPA, tous en rémission (médiane 13 mois)

• 41: TMP-SMX• 40: placebo• Résultats: à 24 mois:

– Rémission maintenue : Groupe TMP-SMX: 82%

Groupe placebo: 61%– Le seul bénéfice apparent est sur les affections des

voies respiratoires supérieures

La granulomatose avec polyangéite

Stegeman. NEJM (1996); 335: 16-20

Les formes réfractaires(Définies par l’absence de contrôle après 3 mois d’un traitement par cyclophosphamide oral)

Etude prospective, ouverte, non randomisée s’adressant aux malades réfractaires et en rechute:

- Perfusions mensuelles d’Ig IV 2g/kg, 6 perfusions- Objectifs: 20% RC ou 50% RP- 21 patients inclus

Les immunoglobulines Les immunoglobulines

Essai IGANCA

Arthritis Rheum 2008, january

Résultats:

- 20/21 réponses initiales

- à 9 mois : 13 RC, 1 RP, 7 rechutes

- à 24 mois

- 7 RC + 10 RC avec modification du traitement

- 2 RP

- 2 rechutes Martinez.GuillevinArthritis Rheum 2008, january

Les immunoglobulinesEssai IGANCA

Les immunoglobulinesEssai IGANCA

Essai WGET: EtanerceptN Engl J Med 2005

• Anti TNF alpha• Traitement de maintenance• 174 patients• Rémission chez 72,4% des patients • Rechutes : 49,4%• Taux élevé de cancers dans le groupe Etanercept• Risque thrombo-embolique dans la GPA?

- Essai prospectif multicentrique randomisé- 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs

Rituximab n=10Infliximab n=11

pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement

2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab

Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

Etude RATTRAP

Infliximab

Alemtuzumab

Globulines antithymocyte

Protocoles en cours……

- Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille)

-GPA (formes systémiques), MPA, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO

-Traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic)

Protocoles en cours: REMAIN

Protocoles en cours : Essai MAINRITSAN 2

• Etude prospective, multicentrique, contrôlée, randomisée

• Comparaison, après mise en rémission par corticoïdes et cyclophosphamide ou méthotrexate ou rituximab, d’une stratégie d’administration séquentielle programmée du rituximab contre une stratégie de prescription du rituximab « à la demande »

Protocoles en cours : PEXIVAS

- Les échanges plasmatiques dans les vascularites associées aux ANCA+ avec créatinine sérique< 200 μmol/lObjectif:- Démontrer l’efficacité des échanges plasmatiques en adjonction aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs à diminuer le nombre de décès et d’évolution vers l’insuffisance rénale terminale

Évolution du traitement des vascularites à ANCA

Je vous remercie!