N° ACADEMIE DE PARIS Année 2008-09 MEMOIRE pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimation Coordonnateur : Mr le Professeur CM. SAMAMA Par Guillaume DUFOUR Traitement péri-opératoire par statine et morbi- mortalité postopératoire après chirurgie cardiaque valvulaire non coronaire Présenté et soutenu le 15 octobre 2009 à Paris Sous la direction du Dr Ivan PHILIP
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N° ACADEMIE DE PARIS
Année 2008-09
MEMOIRE
pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Mr le Professeur CM. SAMAMA Par
Guillaume DUFOUR
Traitement péri-opératoire par statine et morbi-
mortalité postopératoire après chirurgie cardiaque
valvulaire non coronaire
Présenté et soutenu le 15 octobre 2009 à Paris
Sous la direction du Dr Ivan PHILIP
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Table des matières
Introduction 3
1. La chirurgie valvulaire 4
2. Effet des statines 6
a. Effet hypocholestérolémiant 6
b. Effets pléiotropes 6
c. Effet rebond 11
3. Statines et péri-opératoire 13
a. Statines et chirurgie non cardiaque 13
b. Statine et chirurgie cardiaque coronaire 15
c. Statine et chirurgie cardiaque non coronaire 16
4. Objectifs de notre étude 16
Matériel et méthode 17
1. Conception de l’étude et population de patient 17
2. Prise en charge péri-opératoire 17
3. Traitement par statines 18
4. Critères primaires et secondaires d’évaluation 18
5. Analyse statistique 19
Résultats 20
1. Caractéristiques cliniques 20
2. Mortalité hospitalière : analyse univariée 20
3. Analyse multivariée 21
4. Causes de mortalité et complications postopératoires 21
Discussion 26
Conclusion 30
Bibliographie 31
Résumé 35
3
Introduction
Les statines réduisent la synthèse de cholestérol en inhibant la 3-hydroxy-3-méthyl
glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Indépendamment de leur effet
hypocholestérolémiant, les statines on aussi des effets pléiotropes qui expliquent leurs
bénéfices chez les patients avec des taux de Low-density Lipoproteins (LDL) normaux ou
modérément élevés. Les données de la littérature suggèrent qu’un traitement pré-opératoire
par statine serait associé à une diminution de la morbi-mortalité après chirurgie majeure non
cardiaque et chirurgie coronaire. Les données concernant la chirurgie cardiaque valvulaire
non coronaire sont moins convaincantes. Une seule étude a retrouvé un effet bénéfique sur la
mortalité postopératoire.
Notre hypothèse est que le traitement péri-opératoire par statine pourrait être bénéfique en
chirurgie valvulaire principalement chez les patients à haut risque cardio-vasculaire comme
cela a été montré avec les béta-bloquants.
4
1. La chirurgie valvulaire
La répartition des différentes étiologies des valvulopathies a considérablement évolué au
cours des dernières décennies avec un retentissement sur la population des patients opérés et
sur le type de chirurgie valvulaire. Ainsi, le rétrécissement aortique (RA) calcifié du sujet âgé
est actuellement la valvulopathie la plus fréquente et le remplacement valvulaire aortique
(RVA) est la principale chirurgie cardiaque non coronaire. Avec le vieillissement des patients
opérés, ceux-ci présentent plus de comorbidité et en particulier d’athérosclérose.
La principale base de donnée concernant les valvulopathies de l’adulte est l’Euro Heart
Survey réalisée en 2001 à l’échelle européenne et qui a inclus près de 5000 patients [1].
L’étiologie la plus fréquente des monovalvulopathies était dégénérative (63% des cas) suivie
par les causes rhumatismales (22%), congénitales (6%, essentiellement les bicuspidies), post-
endocarditiques (3%), ischémiques (2%) et autres (4%). Les valvulopathies dégénératives
sont le plus souvent des rétrécissements aortiques (RA) ou des insuffisances mitrales (IM)
alors que les rétrécissements mitraux (RM) et les insuffisances aortiques (IA) sont en général
secondaires à un rhumatisme articulaire aigu (RAA). La part des valvulopathies dégénératives
a augmenté dans les pays occidentaux ces dernières décennies. Ceci est du à l’augmentation
de l’espérance de vie et à la diminution de l’incidence du RAA.
Les deux principaux registres de chirurgie cardiaque sont le United Kingdom Cardiac
Surgical Register (UKCSR) et celui de la Society of Thoracic Surgeons (STS) (Tableau 1). La
chirurgie valvulaire représente environ 20% de l’ensemble des procédures de chirurgie
cardiaque et les RVA sont de loin les plus fréquentes (environ 2/3). L’association à une
chirurgie de pontage coronaire est fréquente. La mortalité péri-opératoire des RVA est
comprise entre 3 et 5%, elle est plus élevée en cas de chirurgie coronaire associée (6-10%). La
mortalité est plus élevée pour la chirurgie mitrale (6 à 8% pour les gestes isolés, 10 à 12% en
cas de pontage associé). Ces dernières années ont été marquées par une augmentation
5
continue de l’âge des opérés et de la proportion de chirurgie valvulaire et coronaire combinée.
Cependant, malgré la proportion croissante des comorbidités, la mortalité est restée stable
entre 1988 et 1997, de 2 à 10% selon l’âge et le terrain [2]. Cette mortalité élevée justifie les
efforts constants pour essayer d’améliorer le pronostic, particulièrement chez les malades à
risque.
Tableau 1 : Registres chirurgicaux United Kingdom Cardiac Surgical Register (UKCSR) et
de la Society of Thoracic Surgeons (STS) (d’après Iung, Cardiologie et maladies vasculaires,
Endocardite infectieuse 4 (12) 18 (5) 0,075 Moyenne ± déviation standard; mediane [25ème–75ème percentiles] ou n (%) Les valeurs de p sont ajustées sur le score de propension IMC: indice de masse corporelle; BPCO: bronchopneumopathie chronique obstructive; OAP: oedème aigu pulmonaire; AVC: accident vasculaire cerebral; FEVG; fraction d’éjection du ventricule gauche; PAPs: pression artérielle pulmonaire systolique; FA: fibrillation atriale; SRA: système rénine-aldostérone; CEC: circulation extra-corporelle
25
Tableau 5- Facteurs de risque de mortalité hospitalière: analyse par régression logistique dans
le sous-groupe à haut risque cardio-vasculaire (n=422), avec et sans ajustement par score de
propension
Caractéristiques des patients Odds Ratio (IC 95%) p Analyse multivariée Statines 0,52 (0,25 - 1,11) 0,090 FEVG 0,97 (0,94 - 1,00) 0,023 PAPs 2,29 (1,20 - 4,36) 0,012 Ajustement par score de propension Statines 0,41 (0,17 - 0,97) 0,043 FEVG 0,97 (0,94 - 1,00) 0,029 PAPs 2,40 (1,25 - 4,63) 0,009 FEVG: fraction d’éjection du ventricule gauche; PAPs: pression artérielle pulmonaire systolique Tableau 6- Incidence des complications post-opératoires sévères dans le groupe de 430
patients à haut risque cardio-vasculaire
Traitement pré-opératoire par statine oui (n = 222) non (n = 208)
p
Pic de TnIc (ng/mL)* 4,8 [2,4-8,9] 4,4 [2,5-6,9] 0,2 AVC 3 (1,4) 1 (0,5) 0,6 Choc cardiogénique 8 (3,6) 7 (3,4) 0,9 Insuffisance rénale ** 22 (10) 29 (14) 0,2 Sepsis sévère 11 (5) 11 (5) 0,9 médiane [25ème–75ème percentiles] ou n (%) *TnIc: Troponine I cardiaque mesurée 20 h après la fin de la chirurgie * * définie par l’augmentation de plus de 50% de la valeur de créatininémie de base
26
Discussion
Dans cette étude, nous avons montré que le traitement périopératoire par statine après
chirurgie cardiaque valvulaire était associé à la réduction de la mortalité hospitalière chez les
patients à haut risque cardiovasculaire.
Le bénéfice d’un traitement périopératoire par statine sur la mortalité a déjà été rapporté
principalement après pontage aorto-coronaire (PAC) [37, 38] et après chirurgie vasculaire
majeure [25, 28, 47]. Les résultats concernant la chirurgie cardiaque valvulaire (CCV) sont
moins évidents. Une seule étude a mis en évidence une réduction de la mortalité dans cette
situation [43]. Pour Fedoruk et al., le bénéfice du traitement par statine apparaissait
uniquement sur un critère combiné de morbi-mortalité [42]. Clark et al. ont montré une
différence non significative sur la mortalité chez les patients traités et non traités par statine
après CCV isolée (1,96% vs 7,5%) [41]. Enfin récemment, Virani et al. n’ont retrouvé aucune
association entre le traitement périopératoire par statine et la mortalité après CCV isolée [44].
Ces résultats hétérogénes sont possiblement liés aux types de populations étudiées. Dans notre
étude, l’effet du traitement par statine a été évalué dans deux sous-groupes de patients : ceux à
haut risque CV et ceux à faible risque CV avec un bénéfice retrouvé uniquement dans le
groupe à haut risque CV. Dans le même esprit, deux études randomisées contrôlées en
chirurgie majeure non cardiaque ont montré que le traitement périopératoire par β-bloquant
était associé à une réduction de la mortalité chez les patients à haut risque CV [48, 49].
D’autres études ont confirmé ces résultats sans retrouver le bénéfice du traitement par β-
bloquant chez les patients à faible risque CV [50, 51]. De plus, Poldermans et al. et
Lindenauer et al. ont montré que le traitement préopératoire par statine était associé à une
diminution de la mortalité des patients à haut risque CV en postopératoire de chirurgie
27
vasculaire majeure [25, 28]. Ainsi l’ensemble de ces résultats suggèrent que le traitement
périopératoire par statine pourrait être bénéfique mais probablement uniquement chez les
patients à haut risque CV.
En dehors de leurs effets hypocholesterolémiants, les statines sont connues pour leurs
multiples effets pleitropes. Cependant, les mécanismes impliqués dans la réduction de la
mortalité postopératoire ne sont pas encore élucidés. Les effets protecteurs potentiels sur
l’ischémie myocardique est une des hypothèses pour expliquer leur bénéfice après chirurgie
cardiaque avec circulation extra-corporelle et clampage aortique. Dans un modèle
expérimental d’ischémie-reperfusion myocardique chez le rat, les statines ont permis de
limiter les lésions tissulaires [52]. Cependant ces effets sont probablement limités dans notre
étude puisque le traitement préopératoire par statine n’est pas associé à une diminution des
évènements de souffrance myocardique appréciés par la concentration de TnIc à J1. De plus,
les patients sous statine ne faisaient pas moins de choc cardiogénique. De même, Pan et al.
ont publié des résultats similaires chez des patients opérés de PAC [37]. Le traitement
préopératoire par statine était indépendamment associé à une réduction de la mortalité
postopératoire sans être associé à la réduction du risque de nécrose myocardique ou d’autres
évènements majeurs comme les AVC, les arythmies ou l’insuffisance rénale. Enfin, dans une
méta-analyse récente portant sur plus de 3000 patients, le traitement par statine était associé à
une réduction significative de la mortalité après chirurgie cardiaque mais n’était pas associé à
la réduction des nécroses myocardiques ou des insuffisances rénales [53].
Une autre hypothèse pour expliquer les effets bénéfiques potentiels des statines parmi
leurs effets pléiotropes, serait leurs propriétés anti-inflammatoires et immuno-modulatrices
[54-57]. D’un point de vue théorique, limiter la réponse inflammatoire après chirurgie
cardiaque avec CEC pourrait avoir un rôle protecteur. Toutefois, la pertinence clinique de
28
l'atténuation de la libération de cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-6 et
l'augmentation de cytokines anti-inflammatoires comme l’interleukine-10 reste à démontrer.
Enfin, les statines sont bien connues pour leurs propriétés anti-athérosclérotiques [56, 58]
et stabilisantes sur la plaque vulnérable [19]. De nombreux sujets apparemment sains ont de
l’athérosclérose, en particulier ceux avec des FDRCV. Il a été bien établi que le risque
d'occlusion coronaire n'est pas proportionnel à la sévérité de la sténose coronaire initiale [59,
60]. Les interventions chirurgicales majeures et en particulier la chirurgie cardiaque avec
circulation extracorporelle sont associées à un état inflammatoire systémique et local qui peut
conduire à la rupture d’une plaque potentiellement instable, et ce même chez des sujets
apparemment en bonne santé. Les statines grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires
pourraient avoir des effets bénéfiques lors de la phase postopératoire immédiate en assurant
la stabilisation de la plaque. Cela pourrait expliquer que le traitement périopératoire par
statine soit associé à un effet protecteur après chirurgie vasculaire majeure [25, 28] et dans
notre étude après CCV isolée uniquement dans le sous-groupe des patients avec plusieurs
FDRCV. L'absence de différence sur les concentrations de TnIc à J1 chez les patients avec ou
sans statine n'exclut pas cette hypothèse puisque les évènements de souffrance myocardique
peuvent avoir été retardés. En effet, le dosage de TnIc à H20 est standard [46] mais ceci a pu
masquer des événements très précoces ou plus tardifs.
Notre étude a un certain nombre de limites. La principale est l’absence de randomisation
du traitement par statine. Néanmoins, nous avons utilisé un modèle de régression logistique
multivariée avec un score de propension visant à limiter les facteurs de confusion. En outre,
une étude contrôlée contre placebo aurait été éthiquement contestable : la plupart des malades
ayant des facteurs de risque cardiovasculaire reçoivent des statines, au long cours, ainsi cela
aurait conduit à l'interruption d’un traitement chronique par statines chez de nombreux
29
patients dans le groupe placebo, avec un risque d'événement cardiaque secondaire à l’effet
rebond [22, 23]. Une autre limite est que nous n'avons pas recueilli le type de statine et la
dose du traitement préopératoire. En effet, une étude récente a suggéré une réduction dose-
dépendante des effets indésirables cardiovasculaires après PAC.[38] Enfin, dans notre étude
l'absence d’effet dans le groupe à faible risque CV peut être dû au faible effectif de patients
recevant des statines dans ce groupe. C’est d’ailleurs dans ce groupe à faible risque qu’une
étude prospective randomisée pourrait être réalisée sans problème éthique lié à l'interruption
du traitement préopératoire.
En pratique clinique, les statines apparaissent comme l'un des principaux traitements pour
réduire la mortalité périopératoire des patients à haut risque CV. Les statines sont bien
tolérées et rarement associées à des effets secondaires tels que des myalgies et des
rhabdomyolyses [61, 62]. D’autres études sont encore nécessaires pour évaluer la durée
optimale de traitement, les probables effets dose-réponse ainsi que les possibles différences
d’efficacité entre statines.
30
Conclusion
Le traitement périopératoire par statine est associé à une réduction de la mortalité
hospitalière chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire après chirurgie
valvulaire isolée. Nos résultats, ainsi que ceux de la littérature, suggèrent que le traitement
périopératoire par statine pourrait être bénéfique lors de chirurgie majeure chez les patients à
haut risque de complication cardiovasculaire. Néanmoins, des études prospectives
randomisées sont nécessaires dans ces situations en vue de confirmer ces résultats.
31
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Résumé
Introduction : Des études récentes ont montré qu'un traitement pré-opératoire par statine était associé
à une réduction de la mortalité postopératoire après une chirurgie vasculaire majeure non cardiaque et
après pontage coronaire. Le but de notre étude était d'évaluer l'influence du traitement pré-opératoire
par statine sur la mortalité hospitalière à la suite d’une chirurgie cardiaque valvulaire non coronaire
chez les patients à risque cardiovasculaire élevé.
Méthodes: Il s'agit d'une étude rétrospective réalisée chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie
cardiaque valvulaire entre Novembre 2005 et Décembre 2007. Le critère principal était la mortalité
hospitalière. Au cours de cette période, 772 patients ont été opérés d’une chirurgie cardiaque
valvulaire isolée. Parmi eux, 430 avaient un risque cardiovasculaire élevé (défini par la présence de 2
ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires). Dans ce sous-groupe, 222 (52%) patients avaient un
traitement pré-opératoire par statine.
Résultats: En analyse multivariée, après ajustement par un score de propension, le traitement pré-
opératoire par statine était associée à une réduction significative de la mortalité hospitalière chez les
patients présentant un risque cardiovasculaire élevé (OR = 0,41, IC 95 = 0.17-0.97;% P = 0,04). Une
fraction d'éjection ventriculaire abaissée et une élévation de la pression artérielle pulmonaire ont
également été associés de façon indépendante à la mortalité postopératoire. En revanche, dans le
groupe à faible risque, peu de patients ont reçu un traitement par statine en pré-opératoire (7%) et le
bénéfice sur la mortalité postopéraoire n’a pas été retrouvé.
Conclusion: Cette étude suggère que le traitement péri-opératoire par statine aurait un effet bénéfique
sur la mortalité postopératoire après chirurgie cardiaque valvulaire isolés, au moins chez les patients