TRAITEMENT MEDICAMENTEUX TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DU DIABETE DE TYPE 2 DU DIABETE DE TYPE 2 PASSE, PRESENT, AVENIR PASSE, PRESENT, AVENIR Pr. A. GRIMALDI Groupe Hospitalier PITIE - SALPETRIERE, PARIS
TRAITEMENT MEDICAMENTEUXTRAITEMENT MEDICAMENTEUX
DU DIABETE DE TYPE 2DU DIABETE DE TYPE 2
PASSE, PRESENT, AVENIR PASSE, PRESENT, AVENIR
TRAITEMENT MEDICAMENTEUXTRAITEMENT MEDICAMENTEUX
DU DIABETE DE TYPE 2DU DIABETE DE TYPE 2
PASSE, PRESENT, AVENIR PASSE, PRESENT, AVENIR
Pr. A. GRIMALDIGroupe Hospitalier PITIE - SALPETRIERE, PARIS
LA STRATEGIE CLASSIQUELA STRATEGIE CLASSIQUEbasée sur l’HbA1c basée sur l’HbA1c (ANAES 1999)
LA STRATEGIE CLASSIQUELA STRATEGIE CLASSIQUEbasée sur l’HbA1c basée sur l’HbA1c (ANAES 1999)
▪ Un empilement d’H.O. à partir d’une HbA1c 6.5 %
- Metformine à dose max. tolérée si IMC > 27 - SU à posologie progressive si IMC 27 - puis bithérapie
▪ Puis Insuline si malgré Met. + SU à doses max. HbA1c > 8
UNE STRATEGIE BASEE UNE STRATEGIE BASEE SUR LE MODELE UKPDS (1976 – SUR LE MODELE UKPDS (1976 –
1998)1998)
UNE STRATEGIE BASEE UNE STRATEGIE BASEE SUR LE MODELE UKPDS (1976 – SUR LE MODELE UKPDS (1976 –
1998)1998)
▪▪ 4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met
▪▪ Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si G. à jeun G. à jeun 15 mmol/l 15 mmol/l
▪▪ Résultats : Résultats : -- 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de
microangiopathiemicroangiopathie - - mais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / anmais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / an
L’UKPDS : UN ECHEC DE LA L’UKPDS : UN ECHEC DE LA STRATEGIE STRATEGIE
DE MONOTHERAPIE !DE MONOTHERAPIE !
0 3 6 9 12 15 années 0 3 6 9 12 15 années
9
8
7
6
9
8
7
6
HbA1c %HbA1c %
LA CAUSE DE L’ECHEC : LA CAUSE DE L’ECHEC : LA DEFAILLANCE INSULINO-LA DEFAILLANCE INSULINO-
SECRETOIRE !SECRETOIRE !
-10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 -10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
100
80
60
40
20
0
100
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60
40
20
0
d’après UKPDS 16d’après UKPDS 16années depuis le diagnosticannées depuis le diagnostic
% fonction beta cell
% fonction beta cell
LA QUESTION D’ACTUALITELA QUESTION D’ACTUALITE
▪▪ Epidémie de Db2 due au développement de l’Epidémie de Db2 due au développement de l’insulino- insulino- résistance résistance
▪ ▪ Mais il n’y a pas de Db2 sans Mais il n’y a pas de Db2 sans insulinopénieinsulinopénie
▪▪ Questions : Questions :
-- comment l’insulino-résistance induit une comment l’insulino-résistance induit une insulinopénie ?insulinopénie ?
-- comment le muscle parle à la cellule B ? comment le muscle parle à la cellule B ?
DEFAUT DE PLASTICITE DU DEFAUT DE PLASTICITE DU PANCREASPANCREAS
(en aiguë)(en aiguë)
AGLAGL
insulino-résistance insulino-résistance
hyperstimulationhyperstimulationcellules Bcellules B
(en chronique)(en chronique)
normoglycémienormoglycémie
IRS2IRS2
masse cellules Bmasse cellules B
(S. DENG, Diabetes 2004)
apoptose apoptose
nbre de cellules Bnbre de cellules B hypoinsulinémie hyperglycémie + hypoinsulinémie hyperglycémie + AGL AGL
hyperstimulation des cellules B restanteshyperstimulation des cellules B restantes
défaut ?défaut ?
IIAAPPPP
PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE
DU DB 2 ?DU DB 2 ?
PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE
DU DB 2 ?DU DB 2 ?
t(ans)
Oui !ADOPT (NEJM dec. 2006) n = 4 360 – 4 ans – Rosiglitazone vs Metformine vs
GlibenclamideHbA1c
n =
Gly.Met.Rosi.
Pente R = 0.07 / anM = 0.14G = 0.24) t(an
s)
LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE
Quelle place pour les nouveaux H.O. ?
1) Quelle place physiopathologique ?
- Quel mode d’action ?
- Quelle puissance ?
- Quelle additivité ?
- Quelle durabilité ?
LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE
LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE
Plus près de la physiopathologie …Plus près de la physiopathologie …
1)1) Insulino-sensibilité Insulino-sensibilité musculaire = TZD (+ Met) = TZD (+ Met)
2)2) Production Production hépatique de glucose = Met + TZD de glucose = Met + TZD (additivité)(additivité)
3)3) Insulino-sécrétion par la Insulino-sécrétion par la cellule B = Glinide = Glinide ouou SU SU
4)4) THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité
au début avec SU)au début avec SU)
LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE
LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE
Quelle place pour les nouveaux H.O. ?
2) Quel bénéfice cardiovasculaire ?
3) Quelle tolérance et quels effets secondaires ?
quelle ASMR ? quel prix ?
4) Quel bénéfice / coût ?
QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?
1) IAG = absorption intest. des glucides - HbA1c = - 0,5 % - tolérance digestive = arrêt > 50 % des cas / 2 ans (UKPDS)
- Stop NIDDM - 1400 IGT - 3 ans
- réduction des IDM +++
mais peu d’événements = 2 vs 19
2) Glinides = insulino-sécréteurs SH - action plus courte - HbA1c = - 1 % - moins d’hypoglycémies
- Diminution épaisseur média – intima mais critère de substitution insuffisamment validé
- Durabilité ?
QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?
QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?
3) Glitazone - TA sc - TA visc. et stéatose tissulaire - adiponectine -
AGL – sensibilité musculaire et hépatique à l’insuline HbA1c = moins 1 point mais avec prise de poids
- Rétention H2O Na – insuffisance cardiaque x 2 – mortalité N.S.
- IDM aucune étude randomisée concluante – plutôt moins avec la Pio plutôt plus avec la Rosi (méta-analyse 4 études de
+ d’1 an (DREAM, ADOPT, RECORD) (RR = 1.42 mais RA = 0.4/100 sur 3 ans)
- fractures distales chez la femme 9 % Rosi vs 5 % Met
LE NOUVEL ALGORITHME - HAS LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 20062006
DE L’ESCALADE DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSEMEDICAMENTEUSE
Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort !
LE NOUVEL ALGORITHME - HAS LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 20062006
DE L’ESCALADE DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSEMEDICAMENTEUSE
Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort !1)1) Si HbA1c > 6 malgré MHD Si HbA1c > 6 malgré MHD Monothérapie Monothérapie Met (IMet (IG) - SU seulement si HbA1c > 6.5G) - SU seulement si HbA1c > 6.5
2) Si malgré 1, HbA1c > 6.5 Si malgré 1, HbA1c > 6.5 Met + SU ou Met +GLT (I Met + SU ou Met +GLT (IG)G)
3) Si malgré 2, HbA1c > 7 Si malgré 2, HbA1c > 7 Met + SU + GLT ou Insuline + Met + SU + GLT ou Insuline + HOHO
4) Si malgré 3, HbA1c > 8 Si malgré 3, HbA1c > 8 Insuline Insuline
Objectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insulineObjectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insuline
OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010
ECODIA 11999
ECODIA 22005
Objectif réaliste 2010
HbA1c < HbA1c < 6.56.5
33 %33 % 28 %28 % 30 %30 %
< 7< 7 21 %21 % > 30 %> 30 %
< 8< 8 35 %35 % 31 %31 %
> 8> 8 32 %32 % 20 %20 % < 15 %< 15 %
MHD seulesMHD seules 8 %8 % 2 %2 % 2 %2 %
MonothérapMonothérapieie
54 %54 % 46 %46 % < 25 %< 25 %
BithérapieBithérapie 28 %28 % 32 %32 % > 50 %> 50 %
Trithérapie Trithérapie 4 %4 % 6 %6 % > 10 %> 10 %
InsulineInsuline 6 %6 % 1 4 %1 4 % > 15 %> 15 %
LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS
Déjà là !
LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS
Déjà là !
1) Les glitazars
2) Le RIMONABANT
3) Les agonistes GLP1
4) Les inhibiteurs DPP4
5) L’insuline inhalée
LES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATS
1) Les glitazars PPAR et
Effets hypoglycémiant (PPAR Effets hypoglycémiant (PPAR ) et hypolipémiant ) et hypolipémiant (PPAR (PPAR ))
……. plus là !
LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS2) Le RimonabantAntagoniste des récepteurs CB1 du système endocanabinoïde : anorexigène - ↓ graisse viscérale ?
- Baisse d’HbA1c 0.7 % (50 % perte de poids – 50 % autre)Etude : RIO Diabète
- ↓ triglycérides ↑ HDL cholestérol
- Mais médicament de l’obésité (- 5 à – 10 kg) (pas d’étude comparative avec les hypoglycémiants oraux)
- Effet au long cours sur l’humeur ? indice de « suicidabilité » ?
LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS
3) Les agonistes du GLP1 : L’Exenatide et le LiraglutideActions du GLP1- ↑ de l’insulino-sécrétion (effet incrétine)- ↓ du glucagon- ↓ vidange gastrique ↓ hyperglycémie p.p.- effet satiétogène- ↑ masse des cellules B (chez les rongeurs)
↓ HbA1c 1 point ↓ poids (- 2 à - 5 kg) Mais injections 1 à 2 /j en attendant la forme R - nausées +++ vomissements – effet au long cours surles cellules B ?
LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS4) Les inhibiteurs DPP4 (Gliptines)Sitagliptine (MSD) – Vildagliptine (NOVARTIS) – Saxagliptine (BMS) . . .
- inhibent la dégradation de 20 peptides dont le GLP1,
le GIP, l’IGF1, la substance P, le neuropeptide Y …- en comprimés per os, bonne tolérance- ↓ HbA1c 0.5 – 1 point (< Metformine)- Additivité avec Met – GLT - SU- effet neutre sur le poids- conséquence au long cours de la non
sélectivité ?- augmentation des infections ORL et urinaires …
LA NOUVELLE STRATEGIE DE LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN : DEMAIN :
LE TROP PLEIN !LE TROP PLEIN !
LA NOUVELLE STRATEGIE DE LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN : DEMAIN :
LE TROP PLEIN !LE TROP PLEIN !
- Diagnostic Etape 1 = MHD (ET)
- HbA1c > 6 Etape 2 = MHD + Metformine (IG)
- HbA1c > 6.5 Etape 3 = MHD + bithérapie classique, pas chère Met + SU ou nouvelle, chère Met + GLT ou DPPIV ou Acomplia
- HbA1c > 7 Etape 4 = trithérapie Etape 5 = quadrithérapie ? Etape 6 = insuline ou GLP1 A
Db 2 = « 2 MALADIES »Db 2 = « 2 MALADIES »
microangiopathieInsulinopénie hyperglycémie néphropathie
HTAInsulino-résistance prothrombose
macroangiopathie dyslipidémie
Db2 et SM = RISQUE CARDIOVASCULAIRE
Db2 et SM = RISQUE CARDIOVASCULAIRE
L’hyperglycémie est responsable de :- 500 à 1 000 cécités par an- 2 400 entrées en dialyse par an- 8 à 10 000 amputations par an
1 point d’HbA1c = 30 % microangiopathie
Le diabète de type 2 avec syndrome métabolique est impliqué dans la survenue de :- 30 000 IDM par an- 15 000 AVC par an
1 point d’HbA1c = 15 % macroangiopathie
LA BATAILLE DU CŒUR EST EN LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET PEUT ETRE GAGNEE COURS ET PEUT ETRE GAGNEE
(STENO 2)(STENO 2)
LA BATAILLE DU CŒUR EST EN LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET PEUT ETRE GAGNEE COURS ET PEUT ETRE GAGNEE
(STENO 2)(STENO 2)
▪▪ 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 traitementtraitement
intensif vs 80 traitement conventionnelintensif vs 80 traitement conventionnel
ObjectifsObjectifs : :
-- PA < 130/80 mm Hg PA < 130/80 mm Hg
-- HbA1c < 6.5 % HbA1c < 6.5 %
-- CT < 1.75 g/l CT < 1.75 g/l
-- Tg < 1.50 g/l Tg < 1.50 g/l
-- IEC + Aspirine IEC + Aspirine
▪▪ RésultatsRésultats
33 ( 33 ( 24 %24 %) ECV vs 85 () ECV vs 85 (4444 %%) ECV RR = 0.47) ECV RR = 0.47
CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION
Epidémie mondiale de Db2 200 millions 300 millions (2025)
▪ Les pays riches pourront prévenir les complications du Db :
- macroangiopathie : IEC + statine + Aspirine dès aujourd’hui !
- microangiopathie : c’est pour demain grâce à des tri et des quadrithérapies
▪ Qu’en sera-t-il pour les pauvres des pays pauvres ? et pour les « sans » des pays riches ?
▪ Comment stopper l’épidémie d’obésité ? : thérapie médicale ou thérapie sociétale ?