TRAITEMENT DU CARCINOME TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE HEPATOCELLULAIRE NON NON OPERABLE OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie Hôpital Bologhine Journée de formation médicale continue de gastro- entérologie 4-5 février 2009
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TRAITEMENT DU CARCINOME TRAITEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE HEPATOCELLULAIRE NON OPERABLE NON OPERABLE Dr CHIKHI.Y Service de médecine interne & gastro-entérologie.
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TRAITEMENT DU CARCINOME TRAITEMENT DU CARCINOME
HEPATOCELLULAIREHEPATOCELLULAIRE
NON OPERABLENON OPERABLE
Dr CHIKHI.YService de médecine interne & gastro-entérologie Hôpital Bologhine
Journée de formation médicale continue de gastro-entérologie 4-5 février 2009
55èmeème cancer dans monde cancer dans monde
33èmeème cause de décès par cancer après les Ca bronchique et cause de décès par cancer après les Ca bronchique et gastrique, 500 000 morts / an . gastrique, 500 000 morts / an .
Surviennent sur cirrhose dans 80% des casSurviennent sur cirrhose dans 80% des cas
Traitement curatif 25 % des cas Traitement curatif 25 % des cas résection chirurgicale, transplantation hépatique, résection chirurgicale, transplantation hépatique, alcoolisation, radiofréquencealcoolisation, radiofréquence
INTRODUCTION
Nombre et taille des nodules,Nombre et taille des nodules,
Présence de métastases extra-hépatiques,Présence de métastases extra-hépatiques,
Caractéristiques histologiques:Caractéristiques histologiques: - - degré de différenciation, degré de différenciation, - envahissement microvasculaire, - envahissement microvasculaire, - marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19)- marqueurs potentiels de cellules souches +(cyto-kératine 19)
Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) Fonction hépatique sous jacente (score de Child-Pugh) État général : index ECOG / OMS État général : index ECOG / OMS
FACTEURS PRONOSTIQUES
ClassificationsClassifications
Cancer Liver Italian Program (CLIP)Cancer Liver Italian Program (CLIP)
Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++Barcelona Cancer Liver Center (BCLC)+++
- - EASL EASL (European Association for the Study of Liver Diseases) (European Association for the Study of Liver Diseases)
- - AASLD AASLD (American Association for The Study (American Association for The Study of Liver Diseases)of Liver Diseases)
Classification BCLC
StadeStade OMSOMS TumeurTumeur OkudaOkudaFonction Fonction hépatiquehépatique
Stade précoceStade précoce
A1A1 00 Unique, < 5 cmUnique, < 5 cm II HTP -, bili NHTP -, bili N
A2A2 00 Unique, < 5 cmUnique, < 5 cm II HTP+, bili NHTP+, bili N
A3A3 00 Unique, < 5 cmUnique, < 5 cm II HTP+, bili > NHTP+, bili > N
Stade Stade terminalterminal DD 3-43-4 IndifférenteIndifférente IIIIII Child-Pugh CChild-Pugh C
Stade A et B : tous les critères doivent être remplisStade C et D : un seul critère suffit
Traitement en fonction des stades BCLC
Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003
Stade Précoce A
CHC
Résection – TH - RF
Stade terminal D
10% - 30 % des CHCSymptomatiqueSurvie <3 mois
Stade DOMS > 2Child C
Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%
Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%
Stade 0Child ATumeur unique < 2 cm
ALCOOLISATIONALCOOLISATION
le premier traitement local pour le CHC et a été le premier traitement local pour le CHC et a été développée pendant les années 90. développée pendant les années 90.
Les résultats à long terme ont montré qu'avec Les résultats à long terme ont montré qu'avec plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) plusieurs injections les petits CHC ( 3 cm) peuvent être traités de manière efficace, avec un peuvent être traités de manière efficace, avec un taux de survie taux de survie
- 3 ans 89% - 3 ans 89% - 5 ans 63% - 5 ans 63%
TECHNIQUETECHNIQUE
Réalisé en ambulatoire. La tumeur est Réalisé en ambulatoire. La tumeur est ponctionnée habituellement sous repérage ponctionnée habituellement sous repérage échographique avec une aiguille fine . échographique avec une aiguille fine . Quantité totale d'alcool absolu injecté Quantité totale d'alcool absolu injecté est calculée suivant la formule est calculée suivant la formule V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3.V = 4/3 x 3,14 (R + 0,75)3. Cette dose est injectée au cours de séances Cette dose est injectée au cours de séances répétées (habituellement 2 par semaine) à répétées (habituellement 2 par semaine) à raison de 2 à 10 ml par séance. raison de 2 à 10 ml par séance.
Traitement dure de 3 à 4 semaines. Traitement dure de 3 à 4 semaines.
INDICATIONSINDICATIONS
• Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le Patients porteurs 1 à 3 tumeurs, dont le
diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables. diamètre est inférieur à 5 cm et inopérables.
• Récidives après chirurgie ou associée à une Récidives après chirurgie ou associée à une
séance de chimioembolisationséance de chimioembolisation
CONTRE-INDICATIONSCONTRE-INDICATIONS
l'ascite incontrôlablel'ascite incontrôlable
troubles importants de la coagulationtroubles importants de la coagulation
Le point faible de l'alcoolisation reste la Le point faible de l'alcoolisation reste la diffusion aléatoire de l'alcool qui est à l'origine diffusion aléatoire de l'alcool qui est à l'origine d'un traitement incomplet dans un nombre d'un traitement incomplet dans un nombre significatif de cas et nécessite très souvent des significatif de cas et nécessite très souvent des séances répétitives séances répétitives
exposition au passage involontaire d'alcool exposition au passage involontaire d'alcool dans les voies biliaires ou le système portedans les voies biliaires ou le système porte
RadiofréquenceRadiofréquence TECHNIQUELes sondes de RF sont couplées à un ordinateur qui règle le courant selon l'impédance dans le tissu, évitant ainsi la carbonisation du tissu adjacent à la sonde. Sonde émet un courant alternatif 500 Hz à une puissance de 100-200 W induisant un échauffement et une mort cellulaire dès 50°C.
durée 15-20 minutes.Contrôle Rx 1 mois
INDICATIONINDICATION
Tumeurs d'un diamètre < 5 cmTumeurs d'un diamètre < 5 cm
(l’efficacité maximum s’observe pour les nodules de (l’efficacité maximum s’observe pour les nodules de moins de 3 cm)moins de 3 cm)
Contre-indicationsContre-indications
plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs,plus de 3 à 6 nodules selon les auteurs, nodules supérieurs à 5 cmnodules supérieurs à 5 cm présence de lésions malignes extra-hépatiques présence de lésions malignes extra-hépatiques
(ganglionnaires ou métastatiques) (ganglionnaires ou métastatiques) nodules sous-capsulaires adjacents à l’estomac ou au nodules sous-capsulaires adjacents à l’estomac ou au
côlon (risque de nécrose digestive pariétale),côlon (risque de nécrose digestive pariétale), troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < 50 troubles de coagulation (TP < 50 %, plaquettes < 50
000/ml)000/ml) infection,infection, grossesse,grossesse, cirrhose sévère de stade Child C cirrhose sévère de stade Child C
Complications minimesComplications minimes
Nausées , vomissements . Nausées , vomissements . Fébricule à 38 °C .Fébricule à 38 °C . DouleursDouleurs Brûlures cutanées à type d’érythème et de Brûlures cutanées à type d’érythème et de
phlyctènesphlyctènes
Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 Augmentation possible des transaminases (de 2 à 4 fois Nle) durant 24 heures.fois Nle) durant 24 heures.
Complications gravesComplications graves
Le taux de complications graves est inférieur à 1,5 %, Le taux de complications graves est inférieur à 1,5 %, Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont Hémopéritoine et les hématomes intra-hépatiques sont
exceptionnels exceptionnels Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires Infarctus, le plus souvent asymptomatiques, sont secondaires
à une thrombose ou à une sténose veineuseà une thrombose ou à une sténose veineuse cholécystite sont spontanément résolutifs ;cholécystite sont spontanément résolutifs ; abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au abcès, motivant ATB préventive systématique 3 jours au
décours du gestedécours du geste L’essaimage sur le trajet de l’aiguille est exceptionnel L’essaimage sur le trajet de l’aiguille est exceptionnel Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques Epanchements pleuraux droits minimes et asymptomatiques
sont assez souvent rapportés sont assez souvent rapportés Pneumothorax droit est plus rare.Pneumothorax droit est plus rare.
Radiofréquence > alcoolisation
Bénéfice en terme de survie incertain :
Japon 232 malades, survie à 4 ans 74 % vs 57 %, p = 0.02
RF > alcool si Tumeur > 2 cm Italie survie à 2 ans 98 % vs 88 %, NS
RF diminue la récidive locale
2-18 % vs 11-45%
RF augmente la réponse complète
96-100 % vs 86-89 %
Moins de cures nécessaires avec la RF
Traitement en fonction des stades BCLC
Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003
Stade Précoce A
CHC
Résection – TH - RF
Stade terminal D
10% - 30 % des CHCSymptomatiqueSurvie <3 mois
Stade DOMS > 2Child C ?
STADE B et C
?STADE B et C
Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%
Traitement curateur (30%)Survie à 5 ans : 56 à 70%
Stade intermédiaire
Traitement en fonction des stades BCLC Stade B
Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003
Survie médiane si non traité
CHC
Stade avancé C
CEL
Stade BOMS 0
Child A-(B)
8 à 16 mois8 à 16 mois
Stade Précoce A Stade terminal D
CHIMIO-EMBOLISATIONCHIMIO-EMBOLISATION
Technique Technique Injection intra-artérielle d’anti- Injection intra-artérielle d’anti- mitotiques (cisplatine,doxorubicine)mitotiques (cisplatine,doxorubicine)sous forme d’une émulsion, sous forme d’une émulsion,
Occlusion artérielle par des particules Occlusion artérielle par des particules synthétiques (Gelfoam,Ivalon…)synthétiques (Gelfoam,Ivalon…)ou naturelles (caillots sanguins) ou naturelles (caillots sanguins) résorbables. résorbables.
Si le vecteur utilisé est le lipiodol: Si le vecteur utilisé est le lipiodol: chimioembolisation lipiodolée (CEL).chimioembolisation lipiodolée (CEL).
OMS 0 OMS 0 Cirrhose Child ACirrhose Child A Absence d’envahissement extra-hépatiqueAbsence d’envahissement extra-hépatique Fonction rénale préservéeFonction rénale préservée
CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du volume CHC multinodulaire d’un volume inférieur à 50 % du volume
hépatique et hépatique et n’envahissant pas le système porten’envahissant pas le système porte. .
Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou Proposée pour les petits CHC (unique < 5 cm, ou multiple avec 2 ou 3 nodules < 3 cm), en attente d’une TH, limiter la croissance 3 nodules < 3 cm), en attente d’une TH, limiter la croissance tumoraletumorale
INDICATIONS
CONTRE-INDICATIONSCONTRE-INDICATIONS
Child C, Okuda IIIChild C, Okuda III IC, IRIC, IR Thrombopénie, troubles de la coagulationThrombopénie, troubles de la coagulation Ascite majeureAscite majeure EncéphalopathieEncéphalopathie Thrombose portaleThrombose portale Dispositions anatomiques artérielles à risqueDispositions anatomiques artérielles à risque
COMPLICATIONS
Chimioembolisation artérielle :Méta-analyse des études randomisées
Llovet Lancet 2002
Study Number of patients Odds ratio (95% CI) in random effects model
Lin et al, 1988104
GETCH, 1995106
Bruix et al, 1998107
Pelletier et al, 1998105
Lo et al, 2002109
Llovet et al, 2002110
Overall
63
96
80
73
79
112
503
Favours treatment Favours control
0.01 0.1 0.5 1 2 10 100
P=0.017
Heterogeneity p=0.14
Résultats : - Survie globale 16 vs 20 mois - Réponse objective 35%, complète 3,5%
Résultats : - Survie globale 16 vs 20 mois - Réponse objective 35%, complète 3,5%
Nouvelles techniques
Varela J Hepatol 2007
DEB-TACE (n=13) Conventional (n=5)
AUC (ng/ml<min)
Group of TACE
p=0.005
27 malades Child A27 malades Child A
2 cures2 cures
Évaluation TDM à 6 moisÉvaluation TDM à 6 mois
Réponse objective : Réponse objective : 6666%%
2 abcès 2 abcès 1 décès 1 décès
Suivi médian 27,6 moisSuivi médian 27,6 mois
Survie à 1 et 2 ans : Survie à 1 et 2 ans : 92 et 8992 et 89%%
Traitement en fonction des stades BCLC Stade C (N0,M0)
Llovet JM & Bruix J, BCLC Group . Lancet 2003
Survie médiane si non traité
CHC
Stade avancé
Nouvellesmolécules
Stade COMS 0-2
Child A –BInvasion porte
N1,M1
Stade COMS 0-2
Child A –BInvasion porte
N0,M0
Lipiodolradioactif
6 mois 6 mois
Radiothérapie de conformationRadiothérapie de conformation
RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle RTC palliative du CHC est efficace dans le contrôle local de la tumeur y compris après échec des thérapies local de la tumeur y compris après échec des thérapies loco-régionales conventionnelles. loco-régionales conventionnelles.
Les taux de survie obtenus pour des ces patients de Les taux de survie obtenus pour des ces patients de mauvais pronostic (score BCLC C) sont encourageants. mauvais pronostic (score BCLC C) sont encourageants.
Toxicité en cas de cirrhose ,souligne la nécessité Toxicité en cas de cirrhose ,souligne la nécessité d'améliorer la définition du volume cible pour épargner un d'améliorer la définition du volume cible pour épargner un volume de foie sain maximal. volume de foie sain maximal.
Rapamycine RAD 001 (Everolimus)CCI-779 (Temsirolimus)
Bevacizumab
Traitement Nombre patients
Stade Réponses Temps à
progression Survie globale
Cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m²/sem
30 CLIP 0-3 0 1.36 mois 9.6 mois
Cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m²/sem
32 CHILD A/C 0 1.8 mois -
Lapatinib 1500 mg/j
30 CHILD A 2 réponses partielles
(RP) 2.3 mois 6.2 mois
Gefitinib 250 mg/J 31 CHILD A-B 1 RP 2.8 mois 6.5 mois
Erlotinib 150 mg/j
38 CHILD A-B 3 RP 3.2 mois 13 mois
Erlotinib 150 mg/j
40 CHILD A/B 0 3.1 mois 6.3 mois
Pravastatine 40 mg/j
42 CHILD A/B 0 - 18 mois
Bevacizumab 5-10 mg/kg
19 CHILD A/B 2 RP 6.5 mois -
Bevacizumab 5-10 mg/kg
30 CLIP 0-3 CHILD A
4 RP - -
THÉRAPIES CIBLÉES ET CHC: ÉTUDES DE PHASE II
Traitement Nombre patients
Stade Réponses Temps à
progression Survie globale
Bevacizumab 10mg/kg
erlotinib 150 mg/j 34 CHILD A/B RR : 18% 9 mois 19 mois
Gemcitabine-oxaliplatine
Bevacizumab 33 CHILD A RR: 20% 5.3 mois 9.6 mois
Capecitabine oxaliplatine
Bevacizumab 30 CHILD A RR: 10% 5.4 mois -
Capécitabine Bevacizumab
25 CHILD A RR: 16% 4.1 mois 10.7 mois
Gemcitabine Oxaliplatine Cetuximab
43 CHILD A RR: 23% 4.5 mois 9.2 mois
Capecitabine Oxaliplatine Cetuximab
25 CHILD A/B RR: 15% 4.3 mois -
Associations Thérapies Ciblées / Chimiothérapie
Sorafenib dans le CHC
RAF Kinase est surexprimée et activée dans le CHC
La voie de signalisation RAF/MEK/ERK est impliquéedans la tumorogenese du foie (1,3)
Sorafenib qui a obtenu l’AMM dans le RCC, est le seul inhibiteur de la RAF Kinase ayant obtenu cette autorisation (4)
C’est un inhibiteur multi-kinases de RAF, VEGFR, et autres kinases (3)
(1) Hwang YH et al. Hepatol Res.2004;29:113-121; (2) Calvisi DF et al. Gastroenterology.2006;130:1117-1128;(3) Villanueva A et al. Semin Liver Dis.2007;27:55-76; (4) Liu L et al.cancer Res.2006;66:11851-11858;(5) Abou –Alfa GK et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-4300.
2007
Sorafenib: double action
(1) Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
PDGF = Facteur de Croissance PaquettaireEGF = Facteur de Croissance EpidermiqueVEGF = Facteur de Croissance Vasculaire EndothelialERK = Extracellular Regulated Signal Kinase VHL = Gène Von Hippel–LindauHIF = Facteur inducteur d‘hypoxie