Traitement des CBNPC de stade IV - longuevieetautonomie.fr · Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT. Arm Follow-up (N=166) Arm Maintenance (N=162) Maintenance (PEM) (N=119) Maintenance

Traitement des CBNPC de stade IV

Armelle Lavolé

Service de Pneumologie,

Centre Expert Oncologie Thoracique, TENON

THERANOSCANGRC-UPMC

27%

29%23%

21%

incidence

colon

prostate

sein

poumon

13%

26%

17%

44%

Mortalité

Epidémiologie du cancer du poumon en France

4è rang tout sexe 1er rang

Epidémiologie du cancer du poumon en France

L’incidence et la mortalité diminuent chez l’homme

L’incidence et la mortalité augmentent chez la femme

Le TABAC: facteur de risque majeur du CB

• Etude par questionnaire des habitudes tabagiques chez 34.431 médecins

généralistes en 1951, puis régulièrement

• Registre de tous les décès de 1951 à 2001

• Résultats:

• Lien entre le tabac et le cancer du poumon

• Espérance de vie de 10 ans en moins chez les fumeurs

• Arrêt de la cigarette et diminution de la mortalité par CB

Richard Doll 1912-2005

Tabac passif

Amiante+++

Radon

Chauffage au charbon

Facteurs génétiques

….

• Immunodépression Guiguet Lancet Oncol 2009, Adami BrJ 2003

Les autres facteurs de risque du CB

Pronostic en fonction du stade TNM

n=17,477

Golstrow P, J Thorac Oncol 2016, 11:39

Stade précoce

Stade localement avancé

Stade avancé

Read W.L. Lung Cancer (2004) 45, 137—142

Adénocarcinome

Indifférencié

Epidermoide

Petites cellules

Grandes cellules

BAC

v

Répartition des sous types histologiques

28 plateformes de génétique moléculaire

EGFR mutations

EML4-ALK translocations

KRAS mutations

HER2 ex20 mutations

BRAF mutations

PI3K mutations

CBNPC NON EPIDERMOIDE

(ou NON FUMEUR EPIDERMOIDE mais très rare)

1ère étape incontournable: recherche d’une addiction oncogénique

Lancet 2016

Les altérations moléculaires EGFR et ALK sont plus fréquentes chez les non fumeurs, les femmes, les

asiatiques et les adénocarcinomes

avant l’ère de l’immunothérapie

2015 marque un tournant

Si carcinome bronchique non à petites cellules métastatique (75-

80%) sans addiction oncogénique

Tous les doublets sont également « efficaces »

PS 0-1 < 70 ans: cisplatine + (gemcitabine ou docétaxel ou

vinorelbine ou paclitaxel)

1- le bévacizumab en plus du doublet de platine

2- restriction histologique du pemetrexed

3- place de la maintenance

CBNPC HORS ADDICTION ONCOGENIQUE

ECOG

N=850

Carboplatine

Paclitaxe (4 cycles)

Carboplatine

Paclitaxel (4 cycles)

Bévacizumab 15 mg/kg jusqu’à P

AVAIL

N=1043

Cisplatine

Gemcitabine SSP: 6,1 ms

Cisplatine

Gemcitabine

Bévacizumab 7,5 et 15 mg:kg jusqu’à P

SSP: 6,7 ms

Sandler NEJM 2006 Manegold JCO 2009

Anti-angiogéniques: bévacizumab *Avastin

SG identiqueSSP: 6,7 vs 6,1 ms

SG: 12,3 vs 10,3

CI si EPIDERMOIDE

CI si HEMOPTYSIE

CI si EXCAVATION

CI si PROXIMITÉ AUX GROS VAISSEAUX

CI si CHIRURGIE RECENTE<8 semaines; AVC OU IDM < 6 mois

CI si HTA NON CONTROLÉE

……

Critères d’éligibilité au bévacizumab

AMM du Bevacizumab en 2008 en » première ligne associé à une bithérapie

à base de platine dans les carcinomes non épidermoïdes de stade avancé »

Sujet âgé et bevacizumab ?

JTO 2010

Groupe « âgé » : 68 ans

Plus de comorbidités dans le groupe >65 ans

Thrombopénie: seule sur toxicité groupe>65 ans

Bénéfice SSP et SG avec dose 7,5 mg/kg chez >65 ans

Bénéfice du bévacizumab à 7,5 mg/kg

mais pas à 15 mg/kg

en SSP et SG chez plus de 65 ans

Problème du seuil choisi pour l’âge à l’époque

> 70 ans ?

Etude AVAIL

Seuil 70 ans

Bévacizumab plus toxique chez >70 ans

> 70 ans

<70 vs >70 ans

Survie globale Survie sans progression

Sujet âgé et bevacizumab

Pas d’étude prospective

Etude AVAIL: toxicité et gain d’efficacité

identique à part la thrombopénie mais seuil 65

ans et bévacizumab 7,5 mg/kg

Etude ECOG: plus toxique et pas plus efficace

que la chimio seule avec seuil 70 ans mais

dose 15 mg/kg

Tous les doublets sont « efficaces »

restriction histologique du pemetrexed

La restriction histologique du pemetrexed

* étude de phase III en première ligne

ADC - EPI

IIIB-IV

PS 0-1

n=1725 pts

CisplatinePemetrexed

SG: 10,3 mois

Cisplatine

GemcitabineSG: 10,3 mois

Scagliotti et al., JCO 2008

Objectif principal: non infériorité en survie globale

Moins toxique

Âge médian 61 ans

Sous groupe

Non épidermoïdePemetrexed 11,8 ms vs 10,4 ms

plus efficace que gemcitabine

Epidermoïdegemcitabine un peu plus efficace

que le pemetrexed 10,8 vs 9,4 ms

Non significatif

Sujet âgé quelle première ligne?

31

Vinorelbine > BSC phase III ELVIS: Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian study

Gridelli C et al The Oncologist 2001

74 ans (70-86) PS 0/1: 75%

Neutropénie grade 3-4: 10%

Vomissements grade 2-3: 9%

Constipation grade 2-4: 18%

Alopécie grade 3: 4%

Survie à 1 an: 14% vs 32%

Amélioration des symptômes

Sujet âgé et première ligne?

32

Bithérapie avec carboplatine > monothérapie?phase III IFCT 0501: 70-89 ans PS 0-2 n=456 patients

Sujet âgé et première ligne?

4 cycles carboplatine et paclitaxel

hebdomadaire

5 cycles gemcitabine ou vinorelbine

L2: erlotinib

77 ans

Carcinome bronchique non épidermoïde IVPas d’addiction oncogénique

PDL1 Topo Dr Ruppert

Quel doublet

Maintenance

Produit YPlatine

Produit X Produit X

SG

P

Switch maintenance

Maintenance « de continuation »4 cures

Platine

Produit X

4 à 6 cures

L2: produit Y à la

progression« STOP and GO »

CONCEPT DE LA MAINTENANCE: continuer une chimiothérapie après l’induction à

base de PLATINE jusqu’à progression de la maladie

Maintenance déjà testé avec des taxanes: impact SSP mais pas sur la SG et toxicité neurologique

limitante

Avantages théoriques du pemetrexed: 10 mn, pas d’alopécie, peu toxique, intervalle 3 semaines

Switch maintenance (JMEN)

CBNPC âge médian

4 Platine + gemcitabine ou taxane puis PLACEBO

ou PEMETREXED

13,4 mois vs 10,6 mois

4 mois vs 2 mois

SSP

SG

15.5 mois vs 10,3 mois dans les ADC

Paz-Ares

Switch maintenance (JMEN) Maintenance « vraie » (PARAMOUNT)

NON EPIDERMOIDE âge médian 61 ans

4 cisplatine + pemetrexed puis PLACEBO ou

PEMETREXED si PS 0-1

16.9 mois vs 14 mois ADC

SSP

SG

4,4 mois vs 2,8 mois ADC

Ciuleanu, Lancet 2009

AMM du pemetrexed : MAINTENANCE

AMM actuelle:

ALIMTA® est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance

du CBNPC, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite

d’une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie

n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie

n’a pas progressé.

Sujet âgé et maintenance?

Schéma

2ème ligneMaintenanceInduction

Paclitaxel – Carboplatine

x 4 cycles R*

A

B

Progépidermoïde

Non-

épidermoïde Pemetrexed

Gemcitabine

Prog

Surveillance Prog

Inclusion

Erl

otin

ib

* Patients répondeurs ou stables

• CBNPC III-IV

• Sans addiction

• Age ≥ 70 et < 90 ans

• MMS > 23

• PS 0-2

IFCT-1201 MODEL

Patients characteristics (Baseline))ALL

(N=627)

Randomised

(N=328)

Non-Randomised

(N=299)

Performance Status at inclusion N(%)

0-1 535 (85.3) 289 (89.2) 246 (82.8)

2 86 (13.7) 35 (10.8) 51 (17.2)

Stage N(%)

III 62 (9.9) 39 (11.9) 23 (7.7)

IV 565 (90.1) 289 (88.1) 276 (92.3)

Male N(%) 475 (75.8) 238 (72.6) 237 (79.3)

Age (years) : Median [range]

Age ≥ 80 years (%)

76.4 [70.0-89.4]

141 (22.5)

76.5 [70.1-89.0]

71 (21.6)

76.2 [70.0-89.4]

70 (23.4)

Never smoker 92 (14.7) 59 (18.0) 33 (11.0)

MMS at inclusion : Median

Range

28.00

[19.0-30.0]

29.00

[23.0-30.0]

28.00

[19.0-30.0]

Histology subtype N(%)

Adenocarcinoma 401 (64.0) 216 (65.8) 185 (61.9)

Squamous cell 178 (28.4) 90 (27.4) 88 (29.4)

Large cell 13 (2.1) 2 (0.6) 11 (3.7)

NOS 26 (4.1) 16 (4.9) 10 (3.3)

Other 9 (1.4) 4 (1.2) 5 (1.7)

Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT

Arm Follow-up

(N=166)

Arm Maintenance

(N=162)

Maintenance (PEM)

(N=119)

Maintenance (GEM)

(N=43)

Performance Status at randomisation N(%)

0-1 135 (81.3) 130 (80.2) 93 (78.2) 37 (86.0)

2 31 (18.7) 32 (19.8) 26 (21.8) 6 (14.0)

Age

< 80 years 130 (78.3) 127 (78.4) 92 (77.3) 35 (81.4)

≥ 80 years 36 (21.7) 35 (21.6) 27 (22.7) 8 (18.6)

Histology subtype N(%)

Squamous 46 (27.7) 44 (27.2) 1 (0.8) 43 (100)

No Squamous 120 (72.3) 118 (72.8) 118 (99.2) 0

Response after 4 cycles of induction chemotherapy N(%)

Complete response 1 (0.6) 1 (0.6) 0 1 (2.3)

Partial response 87 (52.4) 76 (46.9) 49 (41.2) 27 (62.8)

Stabilisation 76 (45.8) 83 (51.2) 68 (57.1) 15 (34.9)

Progression 2 (1.2) 1 (0.6) 1 (0.8) 0

Non Evaluable 0 1 (0.6) 1 (0.8) 0

48

Patients characteristics (Randomised))

Drug-related Adverse Events (AE) for maintenance

Arm Follow-

up (N=166)

Maintenance Pemetrexed

(N=109)

Maintenance Gemcitabine

(N=43)

ALL grade 87 (52.4%) 103 (94.5%) 41 (95.3%)

Grade 3 4 (2.4%) 34 (31.2%) 20 (46.5%)

Grade 4 0 (0%) 20 (18.3%) 2 (4.6%)

Grade 5 0 (0%) 2 (1.8%)* 0 (0%)

*: 1 Febrile neutropenia and 1 Sepsis

Efficacy: Overall Survival (OS) of the 627 enrolled patients

Median follow-up : 39.7 months, min-max: 20.4-61.5 months

Data cut-off: July 01, 2018

Database export: August 18th,

2018



2018

Efficacy: Overall Survival (OS) of the 328 randomised patients

HR(not adjusted) = 0.96 [0.75-1.22] ;

p=0.72

HR(adjusted) = 0.91 [0.71-1.16] ;

p=0.45



2018

Efficacy: Progression-free Survival (PFS) of the 328 randomised

patients

HR(not adjusted) = 0.52 [0.41-0.66] ;

p<0.001

HR(adjusted) = 0.51 [0.40-0.64] ;

p<0.001

HR [95% CI]

0.91 [0.71-1.17]

1.03 [0.78-1.36]

0.70 [0.40-1.23]

0.82 [0.61-1.09]

1.26 [0.78-2.05]

0.94 [0.67-1.33]

0.97 [0.68-1.39]

1.01 [0.58-1.74]

0.90 [0.68-1.18]

Exploratory Forest Plot: HRs (95% CI) for OS (Adjusted)

Sujet Agé et chimiothérapie

Doublet > monochimiothérapie

Doublet phase III: 4 cycles carbo-paclitaxel

Switch maintenance: pas de bénéfice

avant l’ère de l’immunothérapie

2015 marque un tournant

Si carcinome bronchique non à petites cellules métastatique (75-

80%) sans addiction oncogénique

Recommandations de traitementL’immunothérapie dans la prise en charge du cancer du poumon CheckMate trials, nivolumab (PD1)

KEYNOTE trials, pembrolizumab (PD1)

Poplar and other trials, atezoluzimab (PDL1)

Atlantic and other trials, durvalumab (PDL1)

No

inhibitionNo

inhibition

T-cell

T-cellTumour cell

death

Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;

CheckMate 017

Nivolumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel

CheckMate 057

CheckMate 017 EPIDERMOIDE

NON EPIDERMOIDE

Brahmer J, N Engl J Med 2015; Borghaei H, N Eng J Med 2015;

CheckMate 017

CheckMate 057

CheckMate 017 EPIDERMOIDE

NON EPIDERMOIDE

Nivolumab AMM en L2

après doublet platine, PS 0-1

Nivolumab plus efficace que la chimiothérapie

PDL1 70% 14/12/2016 13/03/2017

14/12/2018 12/02/2018

exemple d’effet rapide et prolongé en L2 par nivolumab

Herbst lancet avril 2016

Keynote 010

2016 Pembrolizumab (anti PD1) en 2è ligne vs docétaxel

1475 CBNPC PDL1 >1% (633 >=50% - 842: 1-49%)

N=1034 randomisés au final

Survie globale supérieure bras pembrolizumab

10,4 et 12,7 mois vs 8,5 mois docétaxel

Bénéfice plus important dans le sous groupe >50%

14,9 et 17,3 mois vs 8,2 mois docetaxel

Herbst lancet avril 2016

Pembrolizumab AMM en L2

Si PDL1 au moins 1%


Pembrolizumab plus efficace que le docétaxel

Rittmeyer lancet janvier 2017

2017 Atézolizumab (anti PDL1) en 2è ligne vs docétaxel

2050 CBNPC screenés

1225 CBNPC

N=850 randomisés au final

Survie globale supérieure bras atézolizumab

13,8 vs 9,6 mois docétaxel

Rittmeyer lancet janvier 2017

Atézolizumab AMM en L2

Quel que soit PDL1


Remboursement en cours

Atézolizumab plus efficace que le docétaxel

Tolerability of ICIs vs docetaxel in phase III trials

Keating GM, Drugs 2016, 76:969

CheckMate 057 trial OAK trial trial

Any grade in ≥10%

of patients

Une meilleure tolérance que le docétaxel

Effect on progression free survival

Brahmer J, N Engl J Med 2015, 373:123; Borghaei H, N Eng J Med 2015, 373:1627; Herbst R, Lancet 2016, 387:1540; Rittmeyer

A, Lancet 2017, 389:255

CheckMate 017

Squamous cell carcinoma

CheckMate 057

Non Squamous NSCLC

PDL-1?

NSCLC

PDL-1 ≥1%

KEYNOTE 010

NSCLC

PDL-1?

OAK

What did we learn from 2nd line Phase III trials?Median PFS is not

a good endpoint

Median PFS is

not a good

endpoint

Prefer 1 year PFS

or DOR

Effect on progression free survival


A, Lancet 2017, 389:255

CheckMate 017

Squamous cell carcinoma

CheckMate 057

Non Squamous NSCLC

PDL-1?

NSCLC

PDL-1 ≥1%

KEYNOTE 010

NSCLC

PDL-1?

OAK

What did we learn from 2nd line Phase III trials?

1year PFS or DORNeed for patient and/or

tumor selection


Less frequent and less severe AE with IO…

…but description of immune related AE with IO

Horn L, J Clin Oncol 2017, 35:3924; Champiat S, Nature Rev Clin Oncol

2018, Epub October

…and risk of hyperprogression

Champiat S, Ann Oncol, 2016, 27:159; Haanen JB, Ann Oncol 2017, 28:S119; Postow MA, N Engl J Med 2018, 378:158

≈10%

≈10%

cases

≈13%

≈30%

≈10%

≈30%

≈20%

cases

≈7%


Effet sur la survie sans progression


A, Lancet 2017, 389:255

CheckMate 017

Carcinome épidermoïde

CheckMate 057

Non Squamous NSCLC

PDL-1?

NSCLC

PDL-1 ≥1%

KEYNOTE 010

NSCLC

PDL-1?

OAK

Tous les patients ne répondent pas autres marqueurs à déterminer

Immunothérapie en 1ère ligne

2017

70

AC anti PDL1/PD1

bithérapie à base de platine

Zugazagoita J, Eur Respir J 2017, ; Reck NEJM 2016

Anti PD1 vs chimiothérapie en première ligne

Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Reck M, N Eng J Med 2016, 375:1823

NSCLC

PDL1 >5% by 28-8 ab

NSCLC

PDL-1 ≥50% by 22C3 pharmDx

CheckMate 026 nivolumab KEYNOTE 024 pembrolizumab

PFS PFSOS OS

Nivolumab (-) // pembrolizumab (+)

Reck, N Engl J Med 2017, 375:19

KEYNOTE 024

Aussi efficace qu’une

thérapie ciblée si

PDL1>50%

Augmente la survie alors que le

cross over était autorisé

Efficace dans tous les sous groupes

Moins toxique que le doublet à base

de platine

Reck, N Engl J Med 2017, 375:19

KEYNOTE 024

Aussi efficace qu’une

thérapie ciblée si

PDL1>50%

Augmente la survie alors que

le cross over était autorisé

Efficace dans tous les sous

groupes

Moins toxique que le doublet à base

de platine

Immunothérapie en 1ère ligne

2017 2018

75

Immunothérapie


Immunothérapie



Huang Y, Ann Trans Med 2017, 5:166; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078; Paz-Ares L, ASCO 2018; Jotte RM, ASCO 2018; Socinski Ma, N Engl J Med

2018, 378:2288

L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie

*cross-over authorized

Etude Histo PD-L1 Exp. Control SSP (mo) SSP (HR) SG (mo) SG (HR)

KN 189

(n=616)

ADCWT

Stratified

<1, [1-49],

≥50%

Pb+CPem-

Pem (2)

CPem-Pem 8.8/4.9 0.52 [43-64]

PD-L1 effect

NR/11.3 0.49 [38-64]

No PD-L1

effect

IMp 132

(n=578)

ADCWT

Stratified

TC/IC

At+CPem-

Pem (1)

CPem-Pem 7.6/5.2 0.60 [49-72]

No PD-L1

effect

14.8/11.7 0.81 [64-1.4]

No PD-L1

effect

IMp 150

(n=1202)

ADC13% EGFR

and ALK

Stratified

TC/IC

At+CaPac

+Beva (1) CaPac

+Beva

8.3/6.8 0.59 [50-70]

Effect of PD-

L1 and T-eff

19.2/14.7 0.78 [64-96]

?

At+CaPac

- - - -

KN 407*

(n=558)

EPI Stratified

<1 vs ≥1%

Pb+CT (1) Ca-Pac/

nPac

6.4/4.8 0.56 [44-70]

PD-L1 effect

15.9/11.3 0.64 [49-85]

No PDL-1

effect

IMp 131

(n=1021)

EPI Stratified

TC/IC

At+Ca-nPac

(1)

Ca-nPac 6.3/5.6 0.71 [60-85]

PD-L1 effect

14.0/13.9 0.96 [78-1.2]

PD-L1 effect

At+CaPac - - - - -

Pb: pembrolizumab; At: Atézolizumab: At

L1 Immunothérapie + chimiothérapie vs chimiothérapie

KN 189 ADC pembro cisplatine pemetrexed KN 407 EPI pembro platine paclitaxel

15,9 vs 11,3 mois NR vs 11,3 mois

AMM européenne du pembrolizumab associé à la chimiothérapie en L1 quel que soit PDL1

Efficace quel que soit PDL1KEYNOTE 189

PFS

OS

PD-L1<1% PD-L1 [1-49%] PD-L1≥50%

Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078

ADC

Quel choix pour pembro vs pembro + chimio si PD-L1≥50% ?

KEYNOTE 189, ADC PD-L1 ≥50%

PFS

Carbonne DC, N Engl J Med 2017, 376:2415; Gandhi L, N Eng J Med 2018, 378:2078

KEYNOTE 024, NSCLC PD-L1 ≥50%

1year PFS or DORCombo prévient la progression précoce

Mais plus

toxique

No clear effect on OSPas d’effet clair sur la

SG

PFS

OS

OS

ADC

10.3 30.0

6.0 14.2

Studies PFS/OS (months)

ToxicitiesGrade 3-5, %

KN-024

NSCLC/PD-L1 ≥50%

Pembro

Doublet platinum

27%

Vs

53%

5.4 16.7

6.5 12.1

KN-042

NSCLC/PD-L1 ≥1%

Pembro

Doublet platinum

18%

Vs

41%

HR=0.81

HR=0.60

8.3 19.2

6.8 14.4

IMp-150

Non squamous

Atezo+beva+Ca-pacli

Beva+Ca-pacli

59%

Vs

50%

HR=0.78

PD-L1 effect?

6.4 15.9

4.8 11.3

KN-407

Epidermoid

Pembro+Ca-pacli/nab-pacli

Ca-pacli/nab-pacli

70%

Vs

68%

HR=0.64

7.2 23.0

5.4 16.4

CM-227

NSCLC/TMB ≥10 mut/Mb

Nivo+ipi

Doublet platinum

33%

Vs

37%

HR=0.79 (NS)

Not a Phase III trial

8.8 21.5

4.9 11.3

KN-189

Non squamous

Pembro+Plat-pem

Plat-pem

67%

Vs

66%

HR=0.49

6.3 14.0

5.6 13.9

IMp-131

Epidermoid

Atezo+Ca-nab-pacli

Ca-nab-pacli

69%

Vs

58%

HR=0.96 (NS)

Which combination therapy, for which patients?

Mono

Combo-IO

Combo-CT

Combo-CT

7.6 14.8

5.2 11.7

IMp-132

Non squamous

Atezo+Plat-pem

Plat-pem

69%

Vs

59%

HR=0.81 (NS)

Reduced efficacy in older patients?

<65 years old

<65 years old ≥65 years old

≥65 years old

Nishijima TF, Cancer Treat Rev 2016, 45:30

How ICIs Phase III trial results translate in real life

Meta-analysis performed on 4725 patients

IFCT-1805 ELDERLY : Schéma

86

Critères de stratification :

• Histologie (épidermoïde versus non épidermoïde),

• Age (70-79 vs 80-89),

• Expression of PDL1 (0 vs ≥ 1 vs inconnue)

Objectif principal

• Probabilité de survie des patients traités dans le bras standard par

comparaison aux patients traités dans le bras expérimental (atezolizumab +

carboplatine-paclitaxel)

Objectifs secondaires

• Survie à un an

• Survie sans progression

• Taux de réponse

• Durée de réponse

• Qualité de vie

• Tolérance

• Facteurs pronostiques et prédictifs de survie (incluant des évaluations

gériatriques)

Objectifs exploratoires

• Objectifs précédents (à l’exception de la tolérance) en fonction du niveau

d’expression de PD-L1

Objectifs

88

En cours d’inclusion

Bonne chance

Traitement des CBNPC de stade IV - longuevieetautonomie.fr · Présentation Quoix, ESMO 2018, diapo IFCT. Arm Follow-up (N=166) Arm Maintenance (N=162) Maintenance (PEM) (N=119) Maintenance

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