TP2 - Ade Susanti - Penatalaksanaan Perioperatif Gangguan Hemostasis Pada Penyakit Hati

1PENATALAKSANAAN PERIOPERATIFGANGGUAN HEMOSTASIS PADA PENYAKIT HATI

dr. Ade SusantiDepartemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FKUI/RSCM

PENDAHULUAN

Kontrol terhadap perdarahan selama pembedahan merupakan salah satu

tanggungjawab bersama antara dokter bedah dan dokter anestesia.1 Secara alamiah

tubuh mempunyai suatu mekanisme yang kompleks untuk melakukan kompensasi

terjadinya perdarahan, agar tidak tidak terjadi kehilangan darah yang banyak pada

tubuh melalui pembentukan bekuan trombosit dan fibrin pada pembuluh darah yang

mengalami cedera dan disusul dengan proses resolusi atau lisis bekuan dan regenerasi

endotel. Mekanisme yang komplek ini akan berusaha mempertahankan darah tetap

cair dan mengalir lancar dalam pembuluh darah untuk kembali kedalam keadaan

fisiologis. Mekanisme ini disebut sebagai hemostasis. 1-5 Hemostasis, secara harfiah

berasal dari kata haima (darah) dan stasis(berhenti).2

Istilah kaskade koagulasi merupakan suatu konsep yang menggambarkan

urutan proses koagulasi yang dimulai dari stimulasi terhadap faktor-faktor koagulan

sampai terbentuknya suatu suatu bekuan (clotting). Keseimbangan pada sistem

koagulasi ini melibatkan keseimbangan jalur prokoagulan dan antikoagulan untuk

menjamin tetap berlangsung aliran darah dalam sistem vaskuler secara fisiologis. 2,5-7

Dalam keadaan abnormal, dimana terjadi ketidakseimbangan pada sistem

koagulasi dapat menyebabkan terjadinya perdarahan dan trombosis dengan terjadinya

penyumbatan pada cabang-cabang vaskuler yang dapat mengancam nyawa.

Mengetahui mekanisme fisiologis hemostasis sangat diperlukan untuk pengelolaan

2pasien dengan masalah perdarahan pada waktu perioperatif. Pasien-pasien dengan

gangguan keseimbang hemostasis, memerlukan penatalaksanaan khusus perioperatif

untuk menghindari terjadinya komplikasi akibat gangguan sistem hemostasis.

Fungsi normal sistem hemostasis berhubungan erat dengan fungsi hati.

Dimana paremkim sel hati mensintesis berbagai macam faktor-faktor koagulasi,

berbagai komponen sistem fibrinolitik, dan mengatur regulasi beberapa protein

penting yang berperan dalam sistem koagulasi dan sistem fibrinolitik. 8-11

Mengetahui dan mengerti dengan baik mengenai penatalaksanaan perioperatif

gangguan hemostasis pada pasien dengan penyakit hati, merupakan hal yang sangat

penting bagi seorang dokter anestesia, sehingga dapat memberikan tatalaksana terbaik

bagi pasien, terutama yang akan menjalani proses pembedahan.

Dalam makalah ini akan dibahas mengenai gangguan hemostasis pada

penyakit hati dan penatalaksanan perioperatif pada pasien dengan penyakit hati yang

akan menjalani tindakan pembedahan.

3GANGGUAN HEMOSTASIS PADA PENYAKIT HATI

2.1 FUNGSI HATI DALAM MEKANISME HEMOSTASIS

Hati merupakan organ yang terbesar dalam tubuh manusia dan mempunyai

peranan yang sangat besar pula dalam fisiologi tubuh manusia, termasuk peranan

penting dalam fisiologi hemostasis. Hemostasis yang normal sangat erat hubungannya

dengan fungsi hati yang normal pula. Parenkim sel hati merupakan tempat utama

pembentukan berbagai faktor pembekuan, berbagai komponen pada sistem fibrinolis,

dan berbagai protein yang sangat penting peranannya dalam sistem koagulasi dan

sistem fibrinolitik. Produksi yang rendah ataupun sintesis yang abnormal dari

berbagai komponen hemostasis akan menyebabkan gangguan pada keseimbangan

antara protrombotik dan antitrombotik pada sistem hemostasis.1-7

Sistem retikuloendotelial pada hati mempunyai peranan yang sangat penting

dalam meknisme hemostasis, yaitu sebagai tempat utama berlangsungnya proses

pembersihan faktor-faktor pembekuan yang masih aktif, pembersihan berbagai

aktifator proses koagulasi dan fibrinolisis, dan tempat penghancuran berbagai produk

dari fibrin dan fibrinogen. Adanya gangguan pada sel hati, termasuk adanya gangguan

pada sistem retikuloendotelial juga akan menyebabkan perubahan pada mekanisme

hemostasis. Pada pasien dengan penyakit hati, biasanya disertai dengan

trombositopeni, gangguan fungsi trombosit, defisiensi vitamin K, koagulasi

intravaskuler menyeluruh (disseminated intravaskuler disease / DIC),

disfibrinogenemia, dan peningkatan aktifitas fibrinolitik. Derajat gangguan hemostasis

pada pasien dengan penyakit hati, akan sesuai dengan beratnya kerusakan sel-sel hati

4yang terjadi. Gangguan hemostasis pada pasien dengan penyakit hati berat akan

bermanifestasi berupa gangguan perdarahan.1-8, 10-14

Perdarahan merupakan masalah terbanyak yang dihadapi oleh pasien dengan

penyakit hati, baik itu penyakit hati akut maupun penyakit hati kronik. Perdarahan

terutama terjadi di saluran pencernaan yang meliputi varises esofagus, varises gaster,

gastritis akut dan ulkus peptikum. Selain itu perdarahan juga dapat bermanifestasi

ditempat lain, misalnya mudahnya terjadi epistaksis maupun perdarahan dibawah

kulit. Gangguan hemostasis merupakan penyebab tersering terjadinya perdarahan

pada pasien dengan penyakit hati, sehubungan dengan terjadinya gangguan sintesis

faktor-faktor pembekuan dan protein yang berperan dalam proses fibrinolisis,

gangguan pembersihan (clearance) dari faktor-faktor pembekuan yang masih aktif

oleh sistem retikuloendotelial hati (RES), serta gangguan pada trombosit, baik secara

kualitatif dan kuantitatif.8-13

2.2 PATOGENESIS

Penyakit hati dapat terjadi secara akut (hepatitis fulminan, keracunan jamur,

hipoksia, perlemakan hati akut ( acute fatty liver ) pada kehamilan) maupun kronik

( sirosis hati karena virus atau , atresia bilier, sirosis bilier primer, amiloidosis,

keganasan ). Penyakit obstruksi bilier juga dapat menyebabkan gangguan pada sistem

hemostasis, seperti terjadinya defisiensi vitamin K oleh karena gangguan pada proses

absorbsi vitamin K.8-11

5Manifestasi gangguan hemostasis pada penyakit hati adalah sebagai berikut :

Tabel 1. Gangguan hemostasis pada penyakit hati :8

Defek Mekanisme

Gangguan koagulasi Penurunan sintesis faktor pembekuan dan fibrinolitik

Defisiensi vitamin K

Trombositopeni dan defek pada fungsi trombosit

Hipersplenisme Kegagalan dalam proses pembersihan inhibitor

trombosit Kerusakan imun Penurunan produksi trombosit

Koagulasi intravaskuler menyeluruh ( DIC)

Prokoagulan dari sel hepar Endoktoksin pada sirkulasi porta Kegagalan dalam pembersihan faktor-faktor

pembekuan yang masih aktif Kurangnya jumlah antitrombin dan protein C Peningkatan jumlah sitokin yang beredar Adanya penyakit penyerta sepert sepsis

Fibrinolisis sistemik Penurunan -antiplasmin Kegagalan pembersihan enzim fibrinolitik Penurunan aktifitas pembersihan activator

palsminogen jaringan ( tissue plasminogen activator )

2.2.1 GANGGUAN SINTESIS FAKTOR PEMBEKUAN

Pada saat terjadi gangguan fungsi sintesis faktor pembekuan pada hati oleh

karena adanya penyakit hati, maka konsentrasi faktor pembekuan didalam plasma

menurun, dan akan memicu terjadinya perdarahan. Faktor VII dan faktor V

merupakan indikator yang sensitif terhadap sintesis protein hati dan dapat digunakan

untuk menilai tingkat kerusakan sel hati (penyakit hati). Pada sistem skor Child-Pugh

untuk penyakit hati, kriteria yang digunakan untuk menilai tingkat kerusakan sel hati

adalah protrombine time (PT), karena nilai PT dipengaruhi oleh faktor VII. 1,5,7-13

6 Faktor Von willebrand (faktor VIII) tidak disintesis oleh sel-sel hati, tetapi

diproduksi oleh sel endotel dan megakariosit. Konsentrasi faktor Von willebrand ini di

dalam plasma akan meningkat pada pasien dengan insufisiensi hati. Hal ini

kemungkinan disebabkan oleh reflek stimulasi vaskuler atau kerusakan vaskuler akan

melepaskan faktor Von willebrand ke dalam darah.7,10,13

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bahwa sebagian besar komponen

sistem koagulasi disintesis di hati, kecuali faktor vWF, yang disintesis di sel endotel

dan megakariosit. Penyakit hepatoseluler baik itu akut maupun kronik (hepatitis,

sirosis, hepatoma), akan menyebabkan gangguan dalam sintesis berbagai protein,

yang akan menyebabkan defisiensi faktor-faktor pembekuan, yang akan berlanjut

menyebabkan gangguan koagulasi. Kadar prokoagulan dalam plasma, pada pasien

dengan gangguan fungsi hati akan sesuai dan sangat berhubungan kadar albumin

plasma pasien tersebut, kecuali kadar faktor VIII:C / komplek vWF. Dengan semakin

rendahnya kadar albumin pada pasien tersebut, maka produksi faktor prokoagulan

juga akan rendah. Semakin berat disfungsi hati maka akan semakin berat juga

gangguan koagulasi yang akan terjadi.1-7,8,10,13

Pemanjangan PT ( protrombine time ) dapat digunakan sebagai indikator yang

lebih baik dari pada kadar albumin, transaminase atau bilirubin untuk menentukan

tingkat kerusakan hati, resiko perdarahan dan prognosis pada pasien dengan disfungsi

hati. Pada pasien dengan sirosis hati, pada stadium compensated maupun

decompensated , klasifikasi ini tidak digunakan untuk mengkatagorikan adanya

abnormalitas pada mekanisme hemostasis.9-14

Produksi prokoagulan yang normal atau berlebihan biasanya didapatkan pada

penyakit sistem bilier seperti sirosis bilier atau obstruksi bilier. Peningkatan produksi

7prokoagulan pada penyakit bilier menunjukkan adanya sintesis yang berlebihan dari

protein nonspesifik pada penyakit ini. Pada penyakit sistem bilier, gangguan koagulasi

tidak disebabkan oleh defisiensi vitamin K, karena vitamin K bersifat mudah larut

dalam lemak, defisiensi vitamin K biasanya terjadi secara sekunder akibat menurun

absorbsi vitamin K pada saluran pencernaan.10,13

2.2.1.1 Faktor pembekuan yang tergantung dengan vitamin K

Vitamin K diperlukan dalam biosintesis faktor koagulasi, yaitu : faktor II

(protrombin) , faktor VII, faktor IX, faktor X.4,15 Peranan vitamin K dalam biosintesis

faktor koagulasi didalam sel hati dapat dilihat pada skema berikut:15

Gambar 4. Skema biosintesi protrombin 15

Sintesis faktor koagulan didalam sel hati melalui 4 tahap; (1) pembentukan

rantai polipeptida, (2) pembentukan disulfida, (3) pembentukan karbohidrat

8(glicosylation), setelah melalui tahap 3 ini , akan terbentuk suatu protrombin

inkomplit (decarboxy-protrombin), yang belum dapat berfungsi sebagai faktor

koagulasi, namun secara struktural decarboxy-protrombin ini sangat identik dengan

protrombin. Protrombin yang komplit secara fungsional dapat dibentuk dengan

peranan vitamin K (tahap 4), dimana dalam proses ini melibatkan -carboxylatin

(asam glutamat). Selanjutnya -carboxy-glutamic yang merupakan suatu asam amino

adalah faktor penentu ikatan dengan ion kalsium dari molekul protrombin. Ikatan

dengan ion kalsium merupakan hal yang essensial dari fungsi proenzim dalam

absorbsi protrombin yang telah dibentuk. Tahap 1, 2, 3 terjadi didalam mitokondria

sel hati, sedangkan tahap 4 merupakan suatu fungsi vitamin K pada sistem enzim

dalam pembentukan protrombin. Pembentukan faktor VII, faktor IX, faktor X, protein

C dan protein S juga melalui beberapa tahap seperti diatas, yang semuanya

memerlukan peranan vitamin K.4,15

Pada penyakit hepatoseluler, terjadi gangguan pada tahap yang melibatkan -

carboxylatin (tahap 4), yang disebabkan oleh defisiensi vitamin K, selanjutnya akan

mengakibatkan defisiensi faktor koagulasi yang bersifat vitamin K-dependent, yaitu

faktor II, VII, IX dan X. Pada tubuh manusia sehat, cadangan vitamin K akan

berkurang kira-kira setelah 7 hari, dimana tidak asupan vitamin K sama sekali.

Cadangan vitamin K, dapat diganti secara parenteral. Pada umumnya defisiensi

vitamin K disebabkan oleh penyakit ekstrahepatik atau intra hepatik kolestasis,

penggunaan kolestiramin, malabsorbsi, fistula bilier, kurangnya asupan vitamin K dari

makanan terutama pada pasien yang mendapat terapi antibiotik.4,14,15

9Faktor VII mempunyai waktu paruh yang paling singkat ( biologic half life )

diantara semua faktor koagulasi yang bersifat vitamin K-dependent, sehingga pada

keadaan dimana mulai terjadi defisiensi vitamin K, maka defisiensi faktor VII yang

pertama kali akan muncul. Defisiensi faktor VII ini akan menyebabkan pemanjangan

protrombin time (PT), yang cukup sensitif pada kadar faktor VII yang menurun.

Faktor II merupakan faktor terakhir yang sensitif terhadap defisiensi vitamin K ,

sedangkan faktor IX dan X tingkat sensitifitasnya terhadap defisiensi vitamin K

berada diantara faktor VII dan faktor II. 7-10

Jika defisiensi vitamin K ini tidak segera dikoreksi, maka menyebabkan

pemanjangan activated parsial thromboplastin time (aPTT) dan akan sangat

berpotensial untuk terjadinya gangguan perdarahan. Jika setelah terapi vitamin K

ternyata masih terjadi ganguan perdarahan, maka gangguan hemostasis lebih

disebabkan oleh kerusakan sel-sel hati daripada karena defisiensi vitamin K. 8-11

2.2.1.2 Faktor V 8-13

Defisiensi faktor V sering didapatkan pada pasien dengan penyakit hati berat.

Penurunan konsentrasi faktor V di dalam plasma, menggambarkan adanya gangguan

sintesis protein oleh hati dan juga mengindikasikan turunnya konsentrasi albumin di

dalam plasma. Faktor V ini sangat sensitif dan mudah dihancurkan plasmin dan

trombin, sehingga pada keadaan DIC tahap awal, konsentrasi faktor V di dalam

plasma mungkin meningkat, tetapi pada keadaan DIC berat, konsentrasi faktor V di

dalam plasma akan sangat menurun, walaupun pada keadaan ini fungsi hati masih

dalam batas normal. Berdasarkan hal diatas, maka jumlah konsentrasi faktor V di

10

dalam plasma tidak dapat digunakan sebagai indikator terhadap gangguan fungsi

sintesis faktor pembekuan pada pasien dengan penyakit hati.

Konsentrasi faktor V dapat normal atau sedikit meningkat pada pasien dengan

obstruktive jaundice dan sirosis bilier. Hal ini disebabkan oleh berkurangnya proses

katabolisme faktor V dan adanya stimulasi nonspesifik terhadap sintesis protein pada

penyakit ini. Protein C merupakan suatu protein yang bersifat vitamin K-dependent,

dimana pada mekanisme hemostasis berfungsi menghambat faktor V. Pada keadaan

dimana terjadi obstruksi bilier dan akan menyebabkan adanya defisiensi vitamin K,

maka konsentrasi protein C akan menurun, selanjutnya akan berakibat meningkatnya

aktivitas faktor V.

2.2.1.3 Faktor VIII 8-13

Faktor VIII merupakan satu-satunya prokoagulan yang diketahui disintesis di

hati dan diluar hati (ekstrahepatik). Penurunan konsentrasi faktor VIII di dalam

plasma akan didapatkan pada pasien dengan penyakit hati berat, dan biasanya disertai

dengan DIC. Pada keadaan penyakit hati akut maupun kronik, konsentrasi faktor

VIII :C biasanya normal atau sedikit meningkat. Konsentrasi dari antigen faktor

VIII:C pada pasien dengan penyakit hati biasanya juga meningkat. Alasan adanya

peningkatan faktor VIII pada pasien dengan penyakit hati, sampai saat ini belum dapat

dijelaskan dengan pasti. Kemungkinan disebabkan karena pelepasan prokoagulan dari

hepatosit yang mulai mengalami nekrosis atau karena adanya peningkatan sintesis

prokoagulan pada fase akut dari penyakit hati. Hal ini didukung oleh kenyataan bahwa

pada keadaan terjadi penyakit hati akut seperti keracunan jamur, ternyata konsentrasi

faktor VIII didapatkan normal atau sedikit meningkat meskipun terdapat peningkatan

11

serum transaminase. Kemungkinan lain penyebab peningkatan faktor VIII:C dan vWF

diduga karena pelepasan dari sel endotel yang mengalami cedera, kurangnya aktifitas

pembersihan ( clearance ) oleh sistem retikuloendotelial (RES) serta akibat terjadinya

gangguan katabolisme komplek faktor VIII/vWF oleh sel-sel hati yang mengalami

kerusakan. Karena konsentrasi faktor VIII dapat meningkat atau menurun sebagai

akibat sekunder dari proses fibrinolitik atau akibat inaktifasi yang diperantarai oleh

trombin, maka penentuan aktifitas pembekuan dari faktor VIII tidak dapat digunakan

sebagai indikator dalam penentuan diagnostik dan prognostik pada pasien dengan

penyakit hati.

2.2.1.4 Faktor kontak 1,3,8-13

Pada sistem koagulasi, dijelaskan bahwa proses koagulasi dapat dimulai dari

jalur intrinsik, dimana terjadi peristiwa darah kontak permukaan luar yang

menyebabkan konversi proenzim faktor XII menjadi XII aktif, yang selanjutnya akan

terjadi aktifasi faktor kontak lainnya yaitu faktor XI, prekallikrein dan HMWK (High

molecular weight kininogen ). Aktifasi faktor kontak merupakan suatu rangkaian

reaksi yang melibatkan faktor XII, XI, prekallikrein, dan HMWK. Rangkaian reaksi

ini bertujuan untuk membentuk suatu enzim yang dapat mengaktifasi faktor X.

Efek penyakit hati terhadap konsentrasi faktor kontak ( faktor XII, XI,

prekallikrein dan HMWK) di dalam plasma menggambarkan derajat gangguan

sintesis protein pada sel-sel hati. Konsentrasi faktor XI dan XII akan menurun pada

keadaan pasien dengan sirosis hati, hepatitis toksik berat dan hepatoma. Konsentrasi

faktor HMWK juga akan menurun pada pasien dengan sirosis hati. Konsentrasi faktor

prekallikrein didapatkan menurun pada pasien dengan hepatitis akut, hepatitis kronik,

12

dan sirosis hati. Pada beberapa penelitian pada beberapa pasien sirosis tanpa adanya

gangguan DIC atau fibrinolisis, konsentrasi faktor prekallikrein akan rendah, yang

berkorelasi dengan konsentrasi serum albumin. Konsentrasi faktor pembekuan yang

rendah ini sejalan dengan berkurangnya sintesis protein secara umum pada pasien

dengan penyakit hati.

2.2.1.5 Faktor XIII 8-13

Faktor XIII berperan dalam mengkatalisa pembentukan intermolekuler -

glutminyl--lysyl yang berfungsi dalam menstabilisasi anyaman fibrin yang telah

terbentuk. Tempat sintesis faktor XIII belum dapat ditentukan secara pasti, sementara

ini diduga bahwa faktor XIII di produksi oleh monosit, megakariosit dan hepatosit.

Konsentrasi faktor XIII yang rendah ditemukan pada 30% pasien dengan penyakit hati

akut ataupun kronik dan hepatoma. Pada penyakit sirosis bilier dan obstructive

jaundice konsentrasi faktor XIII dapat normal atau sedikit meningkat. Konsentrasi

faktor XIII yang rendah dapat digunakan sebagai indikator prognosis yang buruk pada

pasien dengan hepatitis akut, hepatitis kronik dan sirosis hati. Rendahnya konsentrasi

prokoagulan ini didalam plasma, jarang sekali menyebabkan gangguan perdarahan

yang bermakna pada pasien dengan penyakit hati.

2.2.1.6 Fibrinogen dan disfibrinogenemia 8-13

Fibrinogen secara khusus disintesis di dalam hepatosit, beberapa prokoagulan

selain disintesis di hati, juga disintesis ditempat lain. Seperti halnya faktor VIII,

konsentrasi fibrinogen akan normal atau sedikit meningkat pada pasien dengan

penyakit hati akut atau kronik, sirosis bilier, obstructive jaundice, hepatoma maupun

13

adanya metastase tumor ke hati. Tampaknya fibrinogen disintesis secara selektif oleh

sel hati pada beberapa penyakit hati diatas pada saat fase akut. Berbeda dengan faktor

VIII, dimana sintesisnya masih didapatkan diluar sel hati dan keadaan dimana

didapatkan konsentrasi faktor VIII menurun akan terlihat pada pasien dengan penyakit

hati stadium lanjut ( decompensated sirosis ) atau pada keadaan gagal hati fulminan

dimana terjadi peningkatan katabolisme oleh karena DIC atau fibrinolisis yang

berlebihan. Pada keadaan hipofibrinogenemia ( < 100 mg/dl ) tanpa adanya DIC atau

fibrinolisis primer, menunjukan suatu prognosis yang buruk. Mekanisme lain yang

dapat menjelaskan penyebab hipofibrinogenemia adalah hilangnya fibrinogen ke

dalam cairan asites dan adanya perdarahan hebat.

Disfibrinogenemia terjadi akibat proses polimerisasi dari fibrin yang tidak

sempurna pada pasien dengan penyaki hati. Abnormal polimerisasi dari fibrin

monomer ditemukan pada 76% pasien dengan sirosis hati, 78% pasien dengan

hepatitis kronik yang aktif, 86% pasien dengan gagal hati akut dan 8% pasien dengan

obstructive jaundice.

Diantara test laboratorium untuk faal hemostasis, waktu trombin / trombin

time (TT) merupakan pemeriksaan yang paling sensitif terhadap aggregasi abnormal

dari fibrin monomer dibandingkan dengan pemeriksaan lainnya, sepert PT dan aPTT.

Pemeriksaan trombin time menggambarkan kecepatan trombin untuk mengkonversi

fibrinogen menjadi fibrin, dimana proses konversi ini melalui dua tahap. Tahap

pertama, dimana trombin akan memecah fibrinogen menjadi fibrin monomer dan

selanjutnya fibrin monomer ini akan mengalami polimerisasi untuk membentuk

anyaman fibrin. Adanya defek pada proses ini, akan memperpanjang trombin time

(TT).

14

Pasien dengan berbagai kelainan hati, biasanya mempunyai TT yang

memanjang, tetapi tidak proporsional dengan nilai abnormal PT dan aPTT.

Kemungkinan ini terjadi karena adanya hipofibrinogenemia (800 mg/dl) dan peningkatan kadar fibrinogen degradation

product (FDP). Pada pasien dengan penyakit hati dengan pemanjangan TT dapat

disertai dengan kadar fibrinogen yang normal atau sedikit berkurang dan disertai

dengan kadar FDP yang normal atau sedikit meningkat.

2.2.1.7 PLASMA INHIBITORS 1,3,5,7-13

Proses pembentukan sumbat hemostatik ( hemostatic plug ) yang stabil, akan

diimbangi oleh suatu proses regulasi untuk membatasi pembentukan sumbat

hemostatik yang berlebihan dengan menonaktifkan prokagulan yang masih aktif, serta

mengurangi perluasan pembentukan fibrin. Protein regulator (plasma inhibitor) dari

proses koagulasi ini sebagian besar disintesis didalam hati. Seperti halnya

prokoagulan yang disintesis dihati, sintesis dari plasma inhibitor ini juga akan

terganggu pada pasien dengan penyakit hati.

Gambar 2. Skema kontrol proses koagulasi 5

15

.1 Antitrombin III (AT III) 3,8-14

Antitrombin III (AT III) merupakan suatu protein plasma antikoagulan

yang penting dalam mekanisme kontrol hemostasis karena akan berikatan dan

akan menghambat trombin. AT III merupakan penghambat utama dari trombin,

faktor IXa dan faktor Xa. Hati merupakan tempat utama untuk mensintesis AT

III, dari beberapi penelitian juga menunjukan bahwa AT III juga disintesis di

sel-sel endotel. AT III ini disintesis di hati dan di dalam plasma pada keadaan

normal ditemukan sekitar 15 mg/dL. AT III akan mengikat dan

menginaktifasikan faktor-faktor pada jalur intrinsik yaitu faktor XIIa, faktor

XIa, faktor IXa, dan faktor Xa. Molekul AT III saat menjalankan fungsinya

dalam mekanisme hemostasis mempunyai dua tempat ikatan dengan molekul

lain, yaitu ikatan dengan trombin ( dan faktor pembekuan yang aktif lainnya)

dan ikatan dengan heparin. Tanpa heparin, ikatan AT III dan trombin

mempunyai afinitas yang lemah. Dengan adanya heparin, ikatan antara AT III

dan trombin serta faktor pembekuan aktif lainnya, akan menjadi meningkat

secara sangat bermakna dibandingan dengan tanpa adanya heparin. Reaksi

antara AT III dan trombin akan membentuk suatu komplek bimolekuler yang

secara cepat akan dibersihkan dari sirkulasi oleh sel hati.

Penurunan dari kadar AT III dan aktivitasnya didapatkan pada pasien

dengan penyakit hati, dan berhubungan dengan penurunan kadar faktor-faktor

koagulasi lainnya yang juga disintesis di hati, dan hal ini menggambarkan

gangguan sintesis prokoagulan dan antikoagulan oleh hati.

Pada pasien dengan mild-moderate hepatitis, kadar AT III dalam

plasma didapatkan masih dalam batas normal, sedangkan pada penyakit

16

obstruksi bilier, kadar AT III dapat normal atau sedikit meningkat. Penurunan

kadar AT III yang bermakna didapatkan pada pasien dengan sirosis hati,

hepatitis fulminan, hepatoma dan fatty liver of pregnancy.

Defisiensi AT III pada pasien sirosis hati disebabkan terutama oleh

karena penurunan sintesis oleh hati, tetapi dari beberapa penelitian didapatkan

ternyata penurunan kadar AT III pada stadium lanjut dari penyakit hati ini,

disebabkan oleh karena perubahan ratio aliran antar kapiler (transcapillary

flux ratio) atau karena peningkatan konsumsi AT III pada DIC ringan (low-

grade DIC).

Walaupun penurunan kadar AT III pada penyakit hati berat sampai

kurang dari 50% dibandingkan dengan kadar normal, trombosis merupakan

komplikasi yang jarang ditemukan, dibandingkan dengan pada keadaan

adanya defisiensi AT III herediter. Hal ini disebabkan karena pada keadaan

sirosis, kadar protrombin yang ada didalam plasma akan berkurang secara

proposional dengan kadar AT III, sehingga efek pro-trombik dari AT III akan

berjalan seimbang dengan efek defisiensi prokoagulan yang disintesis dihati.

Kemungkinan lain yang dapat menerangkan tidak adanya komplikasi

trombosis pada pasien dengan penyakit hati berat adalah karena adanya jumlah

yang normal dari surface-bound AT III complexes walaupun kadar AT III di

dalam plasma rendah, adanya peningkatan aktifitas fibrinolitik, kadar -

makroglobulin dan antitrombin lainnya yang normal atau sedikit meningkat

pada semua keadaan penyakit hati akut atau kronik.

Pemeriksaan kadar AT III pada penyakit hati tidak merupakan suatu

pemeriksaan yang memberikan arti klinis yang bermakna. Pemeriksaan kadar

17

AT III ini akan berguna pada pasien dengan penyakit kuning, untuk

membedakan apakah pasien ini mengalami kerusakan sel-sel hati atau karena

obstruksi bilier. Kadar AT III yang kurang 70% dari nilai normal, pada pasien

dengan penyakit kuning, tidak hanya memberikan arti adanya kerusakan

hepatoseluler, tetapi juga memberikan prediksi angka kematian sekitar 40%.

.2 Protein C 1-13

Mekanisme fisiologis lainnya yang menghambat pembentukan trombin

yang berlebihan adalah jalur protein C - protein S - trombomodulin. Komplek

trombomodulin (TM) dan trombin (faktor IIa) yang mengaktifasi protein C,

dengan protein S sebagai kofaktor, akan menghambat aktifasi faktor V dan

faktor VIII.

Trombin sendiri mempunyai efek umpan balik negatif dengan

menghambat faktor V dan faktor VIII melalui perantara protein C untuk

mengurangi sintesis trombin yang berlebihan, bila konsentrasi trombin tinggi

dalam sirkulasi. Konsentrasi trombin yang rendah didalam sirkulasi akan

mengaktifasi faktor V dan faktor VIII, sehingga akan mempercepat proses

koagulasi. Protein C dalam sirkulasi berada dalam bentuk tidak aktif, sampai

diaktifkan oleh trombin yang telah berikatan dengan trombomodulin menjadi

protein C yang aktif ( activated protein C/ APC ). Trombomodulin merupakan

suatu protein yang berada pada permukaan sel endotel pembuluh darah. Ikatan

antara trombin dan trombomodulin inilah yang tidak dapat mengaktifasi faktor

V, faktor VII dan fibrinogen. Dengan ko faktor protein S, APC akan memecah

faktor Va dan faktor VIIIa sehingga proses koagulasi dapat diperlambat.

18

Peranan lain dari protein C aktif (APC) adalah memicu pelepasan tissue

plasminogen activator (tPa) yang memicu perubahan plasminogen menjadi

plasmin, pada akhirnya plasmin akan melisiskan fibrin dan trombus. Pada

endotelium yang utuh/intak, interaksi antara trombin-trombomodulin-protein

C akan menghambat proses koagulasi dan mempertahankan sifat non-

trombogenik dari sel endotel.

Protein C dan protein S, seperti yang telah disebutkan sebelumnya

adalah merupakan protein yang tergantung dengan vitamin K. Protein C

dengan ko-faktor protein S akan menghancurkan faktor Va dan faktor VIIIa.

Protein C disintesis di dalam hati dan sel endotel. Protein S disintesis di dalam

hati, sel endotel dan megakariosit. Penurunan kadar protein C dan protein S di

dalam plasma pada pasien dengan penyakit hati, berhubungan dengan

gangguan sintesis pada hati karena adanya kerusakan sel-sel hati.

Kadar protein C yang rendah, ditemukan pada keadaan sirosis,

hepatitis kronik aktif, hepatitis virus akut, hepatitis fulminan, dan penyakit

sirosis bilier lanjut. Kadar protein C didapatkan normal pada keadaan hepatitis

akut, kholestasis, hepatitis kronik persisten, dan penyakit sirosis bilier stadium

awal. Kadar protein S juga akan berkurang pada pasien dengan gangguan

fungsi hati atau gagal hati fulminan. Seperti halnya AT III, defisiensi protein C

yang didapat ( acquired ) pada pasien sirosis, kelihatannya tidak berhubungan

dengan keadaan trombosis yang patologik.

Protein C aktif, akan dihambat oleh oleh protein C inhibitor dan 1-

antitripsin. Penghambat protein C akan berkurang pada pasien dengan sirosis

hati atau keadaan nekrosis hepatik akut.

19

.3 Kofaktor heparin II 5,8-13

Kofaktor heparin II merupakan suatu penghambat serin protease yang

secara selektif akan menghambat aktifitas trombin. Seperti halnya AT III

dalam menghambat aktifitas trombin, akan berpotensiasi dengan heparin,

tetapi kofaktor heparin II berbeda dengan AT III, karena tidak menghambat

aktifitas faktor Xa. Kofaktor heparin II disintesis di dalam hati, sehingga pada

pasien dengan penyakit hati akan didapatkan defisiensi dari kofaktor heparin II

ini, akan proporsional dengan derajat gangguan fungsi pada hati.

.4 Penghambat faktor jaringan ( tissue factor pathway inhibitor /

TFPI ) 8-13

Karakterisitik fungsi dari TFPI dengan adanya faktor Xa adalah untuk

menetralisasikan komplek faktor antara faktor VIIa dan faktor jaringan, dalam

hal ini menghambat faktor koagulasi di jalur ekstrinsik. TFPI di sintesis di sel-

sel endotel yang berasal dari vena umbilikalis dan sel-sel hati.

Kadar TFPI didapatkan normal atau sedikit meningkat pada pasien

dengan penyakit hati kronik dekompensasi, maupun pada keadaan gangguan

fungsi hati berat akut atau kronik lainnya. Hal ini disebabkan oleh karena TFPI

tidak hanya disintesis di dalam sel hati, tetapi juga disintesis di sel endotel.

.5 Penghambat proses fibrinolisis 3,5,7-13

Penghambat utama dari plasmin adalah 2-antiplasmin. Fungsi

utamanya adalah untuk membatasi penghancuran fibrin oleh plasmin dan

20

mempertahankan anyaman fibrin yang telah terbentuk. 2-Antiplasmin ini

disintesis di dalam hati. Korelasi kadar yang rendah antara 2-antiplasmin

dengan AT III, plasminogen dan albumin mendukung dugaan bahwa hati

merupakan tempat utama sintesis 2-antiplasmin. Kadar yang rendah dari 2-

antiplasmin pada pasien dengan gangguan fungsi hati lanjut di sebabkan oleh

produksi yang rendah oleh hati pada penyakit hati. Keadaan DIC akan

menghabiskan / mengkonsumsi 2-antiplasmin, oleh karena itu, pada keadaan

DIC skor rendah yang disebabkan oleh penyakit hati, maka kadar 2-

antiplasmin akan semakin rendah dibandingkan pada keadaan penyakit hati

tanpa disertai DIC. Dari beberapa penelitian didapatkan bahwa waktu paruh

2-antiplasmin masih dalam batas normal pada pasien dengan penyakit hati,

walaupun kadarnya rendah karena gangguan sintesis.

Kadar 2-antiplasmin didapatkan normal pada pasien dengan obstruksi

duktus utama bilier, hepatitis berat, akut hepatitis, hepatitis kronik persisten

dan sirosis bilier tanpa disertai gagal hati. Kadar rendah didapatkan pada

keadaan metastasis dari karsinoma hati, hepatitis fulminan. Hepatitis virus dan

hepatoma

Defisiensi kongenital 2-antiplasmin akan menyebabkan gangguan

perdarahan sebagai akibat dari gangguan penghambatan proses fibrinolisis.

Kecepatan proses fibrinolisis pada pasien sirosis sangat berhubungan dengan

penurunan kadar 2-antiplasmin dan peningkatan aktifitas tPA (tissue

plasminogen activators ). Defisiensi 2-antiplasmin yang didapat oleh karena

penyakit hati lanjut, berpotensial untuk mempercepat proses fibrinolisis dan

21

menimbulkan gangguan perdarahan. Lebih jauh lagi, pada pasien dengan

defisiensi 2-antiplasmin yang didapat, termasuk disini pasien dengan

penyakit hati, dengan defisiensi 2-antiplasmin yang berat, dapat mengalami

gangguan perdarahan yang bersifat mengancam nyawa serta sulit diatasi.

Penghambat aktifator plasminogen-1 ( plasminogen activator

inhibitor-1 / PAI-1 ), merupakan suatu penghambat utama dari aktifitas

plasminogen di dalam plasma dan berfungsi untuk membatasi aktifitas

fibrinolitik. PAI-1 terutama disintesis di sel endotel, tetapi juga di sintesis oleh

sel hati dan juga dapat ditemukan pada trombosit. Pada beberapa penelitian

pasien dengan sirosis, hepatitis, isme kronik, penyakit hati maligna, kadar

PAI-1 didapatkan normal atau sedikit meningkat. Peningkatan kadar PAI-1

pada penyakit ini, menunjukkan suatu fase akut pada perjalanan penyakit.

Penurunan kadar PAI-1 berhubungan dengan penurunan kadar albumin di

dalam plasma dan pemanjangan dari PT ( protrombine time ), hal ini

menunjukan bahwa aktifitas PAI-1 secara parsial juga tergantung pada fungsi

hati. Peningkatan aktifitas PAI-1 dibandingkan dengan aktivitas tPA yang

berlebihan pada pasien sirosis dan peningkatan proses fibrinolisis akan

berkontribusi untuk terjadinya gangguan perdarahan pada pasien sirosis.

.6 Penghambat jalur aktifasi kontak (inhibitors of the contact

activation pathway ) 7-13

Jalur aktifasi kontak diregulasi oleh beberapa protein plasma, yang

merupakan suatu penghambat plasma protease, yaitu penghambat C1 ( C1-

inhibitor), 1-antitripsin, dan 2- makroglobulin. C1-inhibitor di sintesis di sel

22

hati dan merupakan penghambat utama pada jalur kontak ini. Defisiensi

herediter dari C1-inhibitor ini menyebabkan angioedema, bukan hemoragi. 1-

Antitripsin merupakan penghambat utama dari faktor XIa, dan juga

merupakan penghambat dari protein C aktif dan neutropil elastase. Defisiensi

herediter dari 1-antitripsin juga tidak menyebabkan gangguan perdarahan,

tetapi akan menyebabkan emfisema oleh karena menghambatan elastase pada

paru. 2- Makroglobulin bukan merupakan penghambat utama pada jalur

kontak ini, fungsinya merupakan sebagai faktor penghambat cadangan pada

komponen koagulasi dan sistem fibrinolitik. 2- Makroglobulin diproduksi

oleh berbagai macam sel, termasuk disini sel-sel hati. Belum ada laporan

mengenai kasus defisiensi 2- makroglobulin ini yang mengancam kehidupan.

Tidak seperti faktor penghambat lainnya dalam sistem hemostasis,

kadar dari penghambat aktifasi sistem kontak didapatkan normal atau sedikit

meningkat pada semua keadaan dengan penyakit hati, termasuk hepatitis B

fulminan, sirosis, hepatitis kronik aktif, obstruksi duktus bilier dan metastase

dari karsinoma hati. Kadar 1-antitripsin, dan 2- makroglobulin yang normal

dan mempunyai aktifitas antitrombin, akan mempunyai efek protektif pada

pasien penyakit hati dengan defisiensi berat AT III dan protein C. Sampai saat

ini, belum ada nilai terapi dan prognosis dari kadar protein penghambat

aktifasi dari jalur kontak ini pada pasien dengan penyakit hati.

23

2.2.2 ABNORMALITAS FIBRINOLISIS 10-14

Peningkatan proses fibrinolisis umumnya didapatkan pada pasien dengan

sirosis hati, dari pemeriksaan laboratorium akan didapatkan pemendekan masa

euglobulin lysis time, whole blood clot lysis time, plasma clot lysis time, serta

didapatkannya produk penghancuran fibrinogen ( fibrinogen degradation product/

FDP ) yang berlebihan, dan plasma D-dimer yang meningkat. Penurunan kadar

plasminogen didapatkan pada pasien dengan sirosis hati. Peningkatan fibrinolisis pada

populasi sirosis hati disebabkan oleh konversi yang berlebihan dari plasminogen

menjadi plasmin.

Patogenesis dari peningkatan fibrinolisis pada pasien dengan penyakit hati,

disebabkan oleh adanya peningkatan aktifitas dari aktifator plasminogen, terutama

aktifator plasminogen jaringan (tissue plasminogen aktifator / tPA ). Peningkatan

kadar tPA pada pasien sirosis akibat dari bekurang akitifitas pembersihan (clearence)

oleh hati pada pasien dengan penyakit hati. Keadaan ini tentu saja menyebabkan

waktu paruh biologik dari aktifator plasminogen menjadi lebih panjang pada pasien

dengan sirosis hati. Faktor lain yang juga menyebabkan peningkatan tPA pada pasien

dengan penyakit hati adalah karena berkurangnya kadar PAI-1 untuk menghambat

aktifitas tPA yang berlebihan. Dari beberapa laporan penelitian didapatkan bahwa

kadar PAI-1 menurun pada pasien dengan sirosis hati berat, tetapi kebanyakan

laporan justru menggambarkan adanya peningkatan kadar PAI-1 pada pasien dengan

penyakit hati. Seperti telah disebutkan sebelumnya, bahwa sintesis PAI-1 tidak hanya

pada sel hati, tetapi juga di sintesis oleh sel endotel dan trombosit, hal ini juga

menyebabkan kadar PAI-1 pada pasien dengan penyakit hati dapat normal atau sedikit

meningkat. Tetapi pada keadaan penyakit hati ini, peningkatan aktifitas fibrinolisis

24

disebabkan oleh karena aktifitas tPA yang relatif berlebihan dibandingkan dengan

aktifitas penghambatan fibrinolisis oleh PAI-1. Kadar faktor penghambat proses

fibrinolisis lainnya juga didapatkan menurun pada pasien dengan penyakit hati, yaitu

2-antiplasmin dan histidine-rich glycoprotein yang berkontribusi untuk

meningkatkan aktifitas plasmin.

Pada suatu penelitian retrospektif, pasien dengan peningkatan fibrinolisis pada

penyakit hati, banyak yang mengalami perdarahan pada jaringan lunak dan susunan

saraf pusat. Pemberian terapi -aminocaproic acid, suatu penghambat fibrinolisis,

cukup bermanfaat pada 75% pasien yang terapi ini. Hubungan antara peningkatan

fibrinolisis dan kejadian perdarahan mukosa dan perdarahan yang fatal termasuk

perdarahan gastrointestinal yang hebat, didapatkan pada pasien dengan penyakit hati

kronik dan sirosis hati lanjut ( decompensated sirosis ). Pasien dengan difisiensi

kongenital 2-antiplasmin dan kadar yang yang sangat rendah pada pasien sirosis,

akan mengalami masalah perdarahan selama hidupnya dan akan mempunyai

kecenderungan terjadinya perdarahan yang mengancam nyawa akibat adanya proses

hiperfibrinolisis.

Kecuali pada pasien dengan gagal hati, fibrinolisis abnormal sangat jarang

ditemukan pada pasien penyakit hati yang akut. Peningkatan fibrinolisis bahkan tidak

ditemukan pada pasien dengan acute fatty liver of alcohol ingestion, hepatitis virus

akut, atau hepatitis yang dipicu oleh asetaminofen dan halotan. Penurunan fibrinolisis

didapatkan pada pasien dengan tumor yang bermetastase ke hati, sirosis bilier primer

dan obstruksi duktus bilier. Kadar plasminogen yang rendah akibat sintesis yang

menurun pada hati, didapatkan pada pasien hepatitis kronik aktif, hepatitis fulminan,

25

dan hepatocelluler jaundice. Keadaan ini tidak mengakibatkan peningkatan proses

fibrinolisis. Kadar plasminogen yang normal didapatkan pada pasien sirosis bilier

primer atau obstruksi duktus utama bilier.

2.2.3 KOAGULASI INTRAVASKULER MENYELURUH (DISSEMINATED

INTRAVASCULER COAGULATION / DIC ) 8-13, 16-18

Koagulasi intravaskuler menyeluruh (DIC) merupakan suatu respon patologik

hemostatis akibat suatu penyakit yang mendasarinya, yang bermanifestasi sebagai

aktifasi pembentukan trombin dan sistem fibrinolitik. Patofisiologi dari kelainan ini

merupakan akibat dari pembentukan trombin yang berlebihan. Selanjutnya trombin

akan mengaktifkan dan mengkonsumsi protein koagulan, trombosit dan fibrinogen,

dan akhirnya mengakibatkan terbentuknya fibrin dan trombus di mikrovaskuler.

Siatem fibrinolitik akan menjadi aktif, sebagai fenomena sekunder akibat dari

pemecahan fibrin dan fibrinogen oleh plasmin akan menghasilkan fibrin(ogen)

degradation product (FDP). FDP selanjutnya akan dibersihkan oleh sistem

retikuloendotelial (RES) pada hati, tetapi jika FDP ini berlebihan didalam sirkulasi,

maka akan dapat mengganggu pemecahan fibrinogen oleh trombin dan polimerisasi

dari fibrin monomer.

Manifestasi klinis dari DIC akan merupakan suatu manifestasi klinis yang luas

antara komplikasi perdarahan (hemorrhagic) dan komplikasi trombosis. Pada stadium

awal atau DIC kronik, biasanya masih terdapat keseimbangan antara pembentukan

fibrin oleh karena aktifasi trombin dengan pemecahan fibrin oleh plasmin. Keadaan

ini menggambarkan suatu konsumsi yang seimbang dan akan mengakibatkan sedikit

kejadian komplikasi perdarahan atau trombosis. Namun pada keadaan yang progresif

26

dari suatu penyakit dasar yang menyebabkan DIC, maka keadaan DIC pun akan

manjadi progresif juga, akan terjadi peningkatan proses koagulasi, konsumsi yang

berlebihan dari faktor-faktor pembekuan dan trombosit dan akan mengakibatkan suatu

keadaan gangguan perdarahan yang menyeluruh. Manifestasi klinis DIC berupa

pembentukan trombin yang berlebihan, dan akan mengakibatkan trombosis, serta

terjadinya fibrinolisis yang berlebihan yang akan mengakibatkan perdarahan sebagai

akibat langsung dari pembentukan plasmin yang berlebihan. Manifestasi klinis dari

DIC akan sangat bervariasi dari pasien dengan penyakit yang akut sampai dengan

DIC yang fulminan dengan komplikasi perdarahan dan/atau trombosis dari ringan

sampai berat, atau bahkan hanya dijumpai kelainan laboratorium saja.

Manifestasi laboratorium dari DIC akan menggambarkan suatu proses yang

komplek. Pada keadaan dimana terjadi keseimbangan konsumsi faktor pembekuan,

dimana aktifitas faktor pembekuan belum berlebihan maka akan menutupi keadaan

penurunan kadar faktor pembekuan, pada keadaan ini PT dan aPTT didapatkan dalam

batas normal atau sedikit memendek. Pada saat konsumsi fibrinogen mulai berlebihan,

FDP biasanya akan sedikit meningkat dan TT ( trombine time ) akan mulai

memanjang. Bila kemudian terjadi DIC fulminan, akan didapatkan penurunan kadar

faktor-faktor pembekuan, PT, aPTT dan TT akan memanjang. Jumlah trombosit akan

sangat tergantung dengan perkembangan DIC dan kemampuan sumsum tulang untuk

mengkompensasi keadaan DIC ini. Ada beberapa keadaan patologis dapat memicu

terjadinya DIC ( infeksi dan keganasan ) dengan peningkatan jumlah trombosit, dan

hal ini dapat menutupi keadaan konsumsi trombosit yang berlebihan. Tetapi pada

keadaan DIC yang lanjut, bagaimanapun jumlah trombosit akan sangat menurun

secara bermakna.

27

Oleh karena variasi yang ekstrim dari manifestasi DIC, baik secara klinis

maupun laboratorium, maka belum ada konsensus yang pasti untuk menegakkan

diagnosis DIC secara definitif. Diagnosis DIC sangat tergantung pada situasi klinis

dan laboratorium dimana akan didapatkan aktifitas trombin yang berlebihan dan

hiperfibrinolisis. Kriteria laboratorium standar DIC tidaklah spesifik. Kriteria untuk

menegakkan diagnosis DIC tidak memperhitungkan penyakit dasar yang memicu DIC

atau keadaan disfungsi hati atau sumsum tulang dari pasien.

Pada pasien dengan penyakit hati, diagnosis DIC sangatlah rumit, sehubungan

dengan fungsi hati sendiri untuk mempertahankan keseimbangan hemostasis. Pada

keadaan hemostasis normal, pembersihan faktor jaringan, faktor-faktor pembekuan

yang aktif di sirkulasi terutama faktor IX, X dan XI, serta produk penghancuran fibrin

(FDP) akan dilakukan sistem retikuloendotelial (RES) pada hati. Dari hasil autopsi

hati pada stadium konsumsi yang seimbang dari DIC, didapatkan bahwa sel-sel

kuppfer pada hati akan membersihkan deposit-deposit fibrin. Fungsi pembersihan

oleh hati ini akan mengurangi jumlah trombin dan plasmin yang ada di sirkulasi,

sehingga akan menutupi efek DIC. Tetapi, pada penyakit hati lanjut, maka hati akan

kehilangan fungsi pembersihan oleh RES, keadaan ini akan mencetuskan suatu

keadaan DIC.

Pada keadaan terjadinya penurunan fungsi pembersihan faktor-faktor

pembekuan yang aktif oleh hati, pada penyakit hati lanjut juga akan terjadi defisiensi

dari penghambat plasma (plasma inhibitor), selanjutkan keadaan ini akan sangat

berkontribusi untuk terjadinya DIC. Pada pasien dengan penyakit hati, faktor-faktor

yang mungkin dapat memicu terjadinya DIC adalah akibat adanya pelepasan

prokoagulan oleh sel-sel hepatosit yang mengalami nekrosis, aktifasi dari jalur

28

intrinsik oleh karena stasis darah pada sistem portal, dan pelepasan endotoksin yang

berasal dari saluran pencernaan dan tidak dapat dibersihkan oleh hati oleh karena

adanya gagal hati.

.1 DIC akut 8-13, 16-18

Episode dari DIC akut fulminan dapat terjadi sebagai komplikasi dari

penyakit hati kronik atau akut. Keadaan yang sangat menonjol ini terutama

terjadi pada pasien sirosis hati yang menjalani peritoneovenous (LeVeen)

shunts dan pada pasien acute fatty liver of pregnancy. Pasien dengan nekrosis

hepatik akut dan gagal hati dengan berbagai macam etilogi juga dapat

mengalami DIC akut ini.

Pada pasien penyakit hati dengan pintas peritoneovenous

(peritoneovenous / LeVeen shunt) , hasil laboratorium yang menunjukan

adanya DIC sangat bervariasi. Pada suatu penelitian didapatkan bahwa 10 dari

11 pasien sirosis hati mengalami DIC setelah dilakukan pemasangan pintas

peritoneovenous. Rubinstein melaporkan bahwa 14 dari 27 pasien mengalami

DIC setelah pemasangan pintas peritoneovenous, kejadian DIC ini lebih

cenderung terjadi pada pasien dengan sirosis hati dibandingan pasien dengan

penyakit peritoneal. Pada penelitian yang lain didapatkan pasien dengan

metastasis hepatik dan asites yang memerlukan pemasangan pintas, 4 dari 9

dari 9 pasien mengalami DIC. Kejadian DIC ini bermanifestasi sebagai

perdarahan yang berlebihan, sehingga mengindikasikan untuk ligasi pintas

peritoneovenous.

Setelah pemasangan pintas peritoneovenous, didapatkan umur

trombosit dan fibrinogen berkurang secara bermakna. Etiologi terjadinya DIC

29

setelah pemasangan pintas peritoneovenous masih belum pasti. Endotoksin,

tromboplastin dan kolagen yang mudah larut didapatkan pada cairan asites dan

mencapar sirkulasi melalui pintas peritoneovenous ini. Hal inilah yang diduga

menjadi faktor pencetus terjadinya DIC. Aspirin dapat digunakan untuk

mengembalikan umur trombosit dan fibrinogen, tetapi hal ini jelas tidak

mungkin diberikan untuk pencegahan terjadinya DIC pada pasien dengan

penyakit hati lanjut. Infus AT III telah dicoba diberikan pada pasien dengan

pintas peritoneovenous, tetapi hal ini ternyata tidak juga berhasil untuk

mencegah terjadinya DIC.

Pasien acute fatty liver of pregnancy dapat mengalami gangguan

perdarahan dan sulit dibedakan dengan adanya DIC akut pada pasien ini, yang

disertai dengan berbagai macam derajat defisiensi faktor-faktor pembekuan,

trombositopenia, hipofibrinogenemia dan pengkatan jumlah FDP. Gambaran

yang menyolok pada kelainan ini adalah kadar AT III yang sangat rendah,

bahkan bisa kadar AT III tidak terdeteksi. Abnormalitas fungsi hati dan

hemostasis pada pasien ini akan terus berlangsung sampai jangka waktu

tertentu setelah melahirkan. Terapi untuk gangguan perdarahan pada pasien ini

adalah dengan transfusi agresif dengan darah dan produk darah. Perbaikan

parameter laboratorium dan klinis dilaporkan pada pasien ini setelah

mendapatkan terapi konsentrat AT III.

Gagal hati berat ditandai dengan rendahnya produksi prokoagulan,

abnormalitas sintesis dan fungsi faktor-faktor pembekuan, peningkatan

fibrinolisis dan gangguan pembersihan faktor-faktor pembekuan yang aktif

dan FDP oleh hati. Abnormalitas parameter laboratorium pada defek

30

hemostasis pada keadaan ini meliputi beberapa parameter yang juga

digunakan untuk menegakan diagnosis DIC, yaitu : pemanjangan PT, aPTT,

dan TT, penurunan masa aktif fibrinogen, dan peningkatan FDP. Peningkatan

kadar faktor VIII:C pada penyakit hati akan membedakan keadaan dengan

adanya DIC fulminan. Memang merupakan hal yang sangat sulit untuk

menggunakan test standar klinis ini untuk membedakan keadaan gangguan

perdarahan yang diakibatkan oleh penyakit hati atau oleh karena adanya DIC.

Komplek trombin-antitrombin (TAT) merupakan suatu pemeriksaan yang

dapat mengetahui formasi trombin, peningkatan TAT pada pasien dengan

gagal hati fulminan menandakan adanya DIC yang menyertai pada pasien

dengan gagal hati fulminan ini.

.2 DIC kronik 8-13, 16-18

Karena didapatkan adanya persamaan abnormalitas parameter

laboratorium pada pasien dengan penyakit hati lanjut dan DIC kronik, hal ini

menjadikan sulit untuk membedakan pasien dengan hepatitis kronik aktif dan

sirosis hati yang disertai dengan DIC atau adanya gangguan koagulapoti yang

diinduksi oleh penyakit hati, yang hampir sama gangguan hemostasisnya

dengan DIC. Adanya DIC kronik pada pasien dengan penyakit hati lanjut,

ditandai dengan waktu paruh fibrinogen yang memendek, dan dapat dikoreksi

dengan pemberian heparin atau infus AT III, tetapi tidak dapat dikoreksi

dengan pemberian penghambat fibrinolisis. Fibrinopeptida A (FpA) dipecah

dari fibrinogen oleh trombin, dan FpA ini dapat digunakan sebagai indeks

untuk mengetahui aktifitas trombin. Peningkatan kadar FpA yang didapatkan

31

pada pasien sirosis hati, hepatitis kronik aktif, autoimun hepatitis kronik aktif

menandakan adanya aktifitas trombin yang berlebihan. Pemberian heparin

akan menurunkan kadar FpA menjadi normal pada pasien ini. FDP, produk-

produk penghancuran dari anyaman fibrin, dan D-dimer didapatkan meningkat

kadarnya didalam plasma pada pasien dengan penyakit hati kronik.

Peningkatan kadar komplek TAT dan FDP di dalam plasma diduga

meningkatkan aktifitas trombin bersamaan dengan hiperfibrinolisis. Pada

penelitian yang lain dilaporkan adanya peningkatan kadar komplek TAT pada

pasien dengan sirosis hati, dimana kadar fibrin yang mudah larut dan D-dimer

tidak meningkat, sepanjang kadar AT III masih dalam batas normal.

Peningkatan kadar komplek TAT pada pasien dengan penyakit hati tidaklah

menunjukkan adanya peningkatan produksi dari trombin, melainkan akibat

akibat menurunnya proses pembersihan oleh hati, dimana hati bertanggung

jawab membersihkan (clearence) lebih dari 80% TAT didalam sirkulasi.

Walaupun kenyataan menunjukkan adanya kejadian DIC kronik subklinik

pada pasien dengan penyakit hati lanjut, hal ini masih merupakan kontroversi.

Dari hasil autopsi pasien dengan penyakit hati kronik atau akut, didapatkan

gambaran histopatologi yang sesuai dengan DIC, yaitu ditemukannya

mikrotrombus pada lebih dari satu organ.

Pada pasien dengan penyakit hati lanjut, akan mempunyai komplikasi

gangguan hemostasis, termasuk gangguan sintesis dan pembersihan dari

faktor-faktor pembekuan, trombositopeni, defisiensi faktor penghambat proses

hemostasis, disfibrinogenemia dan proses fibrinolisis yang abnormal. Hasil

akhir dari gangguan koagulapati pada pasien dengan penyakit hati lanjut ini

32

akan sulit dibedakan dengan DIC kronik subklinik. Pasien dengan penyakit

hati lanjut akan sangat mudah untuk terjadi DIC akut bila disertai dengan

stress lainnya seperti pembedahan, infeksi, hipotensi dan prokoagolan yang

berlebihan yang berasal dari pintas cairan asites. Sehingga mekanisme

hemostasis pada pasien dengan penyakit hati lanjut dimana didapatkan

manifestasi laboratorium yang sesuai dengan DIC kronik terkompensasi atau

adanya produksi yang rendah dari prokoagulan akan sangat sulit untuk

mempertahankan keadaan seimbang antara perdarahan dan trombosis.

2.2.4 DEFEK TROMBOSIT PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

Defek kualitatif dan kuantitatif trombosit terjadi pada pasien dengan penyakit hati.

Secara umum, patofisiologi abnormalitas trombosit ini bersifat multifaktorial.

.1 Defek kuantitatif pada trombosit 8-13,19

Trombositopeni sering ditemukan pada pasien dengan penyakit hati

kronik maupun akut dan biasanya disebabkan oleh hipersplenisme dimana

terjadi pengumpulan trombosit pada lien (splenic pooling) dan destruksi

trombosit yang berlebihan. Pada individu normal, 20%-40% dari total

trombosit yang bersirkulasi berada di dalam lien, tetapi pada keadaan

splenomegali hampir 90% trombosit terkumpul di dalam lien. Pada pasien

dengan hepatitis virus akut, hampir 20% pasien terdapat splenomegali. Tetapi,

sampai saat ini belum dapat dirumuskan korelasi antara jumlah trombosit

dengan ukuran besarnya lien. Tetapi yang jelas dapat disimpulkan bahwa

splenomegali dapat menyebabkan trombositopeni.

33

Umur trombosit biasanya juga berkurang pada pasien dengan penyakit

hati, terutama pada pasien hepatitis C dan autoimun hepatitis, hal ini

dihubungkan dengan adanya IgG . Trombopoetin diproduksi oleh sel hati dan

konsentrasi yang rendah dari trombopoetin ini akan menyebabkan respon yang

tidak adekuat dari sumsum tulang terhadap trombositopeni.

Pasien dengan penyakit hati yang disebabkan oleh alkohol, mempunyai

mekanisme yang berbeda terhadap adanya trombositopeni, dimana akan

mengurangi produksi trombosit oleh megakariosit dan akan mempercepat

penghancuran trombosit. Defisiensi asam folat juga berkontribusi terhadap

gangguan trombopoesis. Hepatitis virus fulminant akan disertai dengan

penurunan jumlah trombosit yang sangat bermakna. Infeksi virus akan

menghambat megakariopoesis serta akan mempercepat destruksi trombosit

diperifer yang diperantarai oleh komplek imun atau kerusakan vaskuler.

Peningkatan penghancuran trombosit yang diperantarai konsumsi trombin

seperti DIC atau oleh karena mekanisme imun, merupakan hal yang patut

dipikirkan menjadi penyebab trombositopeni pada pasien dengan penyakit

hati. Trombosit yang diambil dari beberapa pasien dengan penyakit hati

dengan berbagai penyebab, termasuk hepatitis virus, hepatitis , hepatitis kronik

aktif, sirosis dan sirosis bilier primer menunjukan peningkatan jumlah ikatan

dengan imunoglobulin, yang berhubungan dengan kadar komplek imun yang

tinggi disirkulasi. Jumlah trombosit dalam hubungannya dengan ikatan

imunoglobulin, tidak didapatkan adanya korelasi dengan ukuran besarnya lien,

seperti halnya juga tidak didapatkan korelasi antara jumlah trombosit dengan

besarnya ukuran lien pada pasien dengan penyakiy hati. Peningkatan kadar

34

imunoglobulin tidak dapat digunakan sebagai prediktor untuk menentukan

keadaan trombositopeni, karena peningkatan kadar imunoglobulin kadangkala

juga disertai dengan kadar trombosit yang normal pada pasien dengan hepatitis

kronik aktif dan hepatitis kronik persisten.

Meskipun adanya penumpukan trombosit didalam lien atau adanya

imunoglobulin yang berhubungan dengan penghancuran trombosit, pada

beberapa pasien dengan penyakit hati lanjut, dapat disertai dengan jumlah

trombosit yang normal. Pada beberapa penelitian, dilaporkan bahwa 60% dari

pasien dengan sirosis terkompensasi, yang menunjukkan adanya punumpukan

trombosit di lien serta penghancuran oleh karena imunoglobulin, jumlah

trombosit didapatkan dalam batas normal, dengan kompensasi terjadinya

peningkatan produksi trombosit menjadi dua kali lipat. Tampaknya

trombositopeni terjadi jika sumsum tulang belakang tidak dapat lagi

mengkompensasi untuk meningkatkan produksi trombosit terhadap keadaan

dimana terjadi peningkatan penghancuran trombosit yang bersirkulasi. Adanya

infeksi, obat-obatan, toksin, dan gangguan nutrisi juga akan menekan aktifitas

sumsum tulang belakang untuk memproduksi tormbosit, dan pada akhirkan

akan memperburuk keadaan trombositopeni. Etanol dan defisiensi asam folat

merupakan penyebab utama terjadinya trombositopeni pada pasien dengan

hepatitis , karena terjadi penghambatan pematangan megakariosit dan

memperpendek umur trombosit yang bersirkulasi. Penghentian konsumsi

dapat menormalkan kembali jumlah trombosit dalam kurun waktu sekitar 3

minggu. Masa pemulihan ini, ditandai dengan didapatkannya megatrombosit,

35

yang merupakan trombosit yang belum matur, tetapi telah beredar di dalam

sirkulasi.

Trombositopeni berat sebagai akibat sekunder dari adanya anemia aplastik

terjadi pada 1 dari 500 kasus pada hepatitis akut, keadaan ini memiliki angka

kematian yang cukup tinggi, walaupun telah dilakukan terapi agresif dengan

transpalantasi sumsum tulang.

.2 Defek kualitatif pada trombosit 8-13,19

Abnormalitas fungsi trombosit didapatkan pada pasien penyakit hati

dengan berbagai macam etiologi, ditandai dengan memanjangnya waktu

perdarahan, gangguan aggregasi dan adhesi trombosit dan ultra struktur

trombosit yang abnormal. Waktu perdarahan ( bleeding time / BT ) sering

didapatkan memanjang pada pasien dengan penyakit hati berat dan

pemanjangan waktu perdarahan ini tidak hanya disebabkan oleh adanya

trombositopeni. Penyebab disfungsi dari trombosit ini belum dapat dijelaskan

dengan pasti, walaupun terjadi penurunan jumlah glikoprotein Ib pada

permukaan trombosit, sehingga terjadi gangguan pada adhesi dan aggregasi

trombosit pada beberapa pasien, tetapi hal ini tidak terjadi pada semua pasien.

Pada pasien dengan sirosis hati yang stabil, dilaporkan bahwa respon

aggregasi dan adhesi trombosit masih dalam batas normal.

Fungsi trombosit yang abnormal dapat disebabkan oleh adanya defek

intrinsik pada trombosit dan interaksi yang abnormal antara trombosit,

permukaan endotel dan faktor-faktor pembekuan. Defek intrinsik pada

trombosit berhubungan dengan gangguan mekanisme pada transmembran pada

36

trombosit, gangguan produksi tromboksan, perubahan struktur membran

trombosit, gangguan ikatan permukaan trombosit dengan faktor vWF dan

didapatkan defek akibat penumpukan trombosit didalam lien. Penyebab

disfungsi trombosit ini juga diduga akibat adanya trombosit inhibitor didalam

sirkulasi ( fibrin degradation products / FDP ) yang tidak dapat dibersihkan

dari sirkulasi secara adekuat karena adanya disfungsi hati. FDP akan

menyebabkan gangguan dalam aggregasi trombosit. Adanya disfibrinogenemia

juga akan menyebabkan gangguan pada proses aggregasi den adhesi

trombosit.

Gangguan fungsi trombosit pada pasien dengan penyakit hati atau pada

individu normal pada umumnya, disebabkan oleh obat-obatan yang

mengganggu fungsi trombosit, misalnya aspirin. Pada individu normal, aspirin

hanya akan menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan yang ringan, tetapi

pada pasien dengan penyakit hati, terjadi pemanjangan waktu perdarahan yang

berat. Pada pasien penyakit hati, yang telah mempunyai gangguan hemostasis

subklinik sebelumnya, gangguan fungsi trombosit yang diperberat oleh obat-

obatkan, akan mencetuskan terjadi gangguan perdarahan yang hebat.

37

MASALAH HEMOSTASIS PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI YANG

AKAN MENJALANI PROSEDUR INVASIF

.1 PEMBEDAHAN 8-13,19,20

Pasien dengan penyakit hati lanjut, mempunyai resiko tinggi untuk terjadinya

perdarahan jika menjalani pembedahan. Pemanjangan PT (protrombine time)

merupakan indikator utama untuk memperkirakan adanya masalah perdarahan selama

selama proses pembedahan dan setelah proses pembedahan.

Pembedahan saluran bilier pada pasien sirosis hati akan mempunyai resiko yang

sangat berat. Pada 55 pasien yang menjalani operasi kholesistektomi, dilaporkan 9%

mengalami kematian pada pasien dengan sirosis hati, dibandingkan hanya 1,1% yang

mengalami kematian pada pasien tanpa adanya sirosis hati. Angka kematian

didapatkan sekitar 83% pada pasien dengan sirosis hati dengan PT yang memanjang

2.5 kali dari kontrol yang menjalani operasi kholesistektomi, walaupun telah

dilakukan terapi profilaksis dengan memberikan produk darah sebelum menjalani

operasi. Perdarahan selama operasi menjadi penyebab utama kematian pada 60%

pasien.

Pemotongan sebagian dari lobus hati pada trauma atau keganasan juga akan

mempunyai resiko terjadinya perdarahan yang masif. Setelah operasi, biasanya

didapatkan penurunan kadar faktor-faktor pembekuan yang tergantung dengan

vitamin K. Adanya DIC dan keadaan hiperkoagulasi yang terjadi setelah hepatektomi

parsial juga merupakan komplikasi setelah proses pembedahan yang harus

diwaspadai.

38

.2 TRANSPLANTASI HATI 8-15,19,20

Pada pasien yang menjalani transplantasi hati, dapat terjadi gangguan hemostasis

yang berat, yang sangat memerlukan penatalaksanaan yang tepat. Berdasarkan

keadaan hemostasis, proses transplantasi hati dapat dibagi menjadi 3 fase, yaitu : fase

reseksi / pemotongan hati, fase anhepatik, fase pemulihan sirkulasi pada hati yang

baru. Selama proses pembedahan , perdarahan dapat terjadi pada setiap fase.

Kehilangan darah akan sangat banyak, sehingga persiapan produk darah sebelum

operasi sangatlah penting. Produk darah yang harus disediakan antara lain adalah

PRC, FFP, crioprecipitate, dan trombosit. Angka kematian akibat perdarahan pada

transplantasi hati selama proses pembedahan mencapai 20%, karena itu persiapan

produk darah untuk mengantisipasi perdarahan harus dipersiapkan sebaik mungkin.

Beberapa faktor berperan dalam menyebabkan perdarahan yang hebat pada proses

transplantasi hati. Perdarahan terutama terjadi pada saat pengangkatan hati pada

resipien, terutama pada pasien yang sebelumnya telah menjalani proses pembedahan

hepatobilier dan saat proses melakukan proses anastomose vaskular pada vena cava

inferior, vena porta, dan arteri hepatika resipien. Perdarahan dari pembuluh darah

kolateral dapat terjadi pada pasien yang sebelumnya telah mempunyai hipertensi

portal, dan keadaan ini akan lebih diperberat, karena biasanya pasien yang menjalani

transplantasi hati adalah pasien dengan penyakit hati stadium akhir, dimana telah

terjadi gangguan hemostasis sebelumnya. Pada saat fase anhepatik, gangguan

koagulasi akan semakin berat, sampai beberapa jam setelah proses transplantasi hati.

Gangguan proses hemostasis ini terus berlangsung sampai tercapainya perfusi yang

baik pada hati yang ditransplantasi, dan fungsi hati dapat berjalan dengan baik. Pada

beberapa pasien, gangguan koagulasi yang terjadi pada saat awal setelah proses

39

transplantasi hati dapat sangat berat dan perdarahan yang terjadi dapat mengancam

nyawa.

Mekanisme yang mendasari terjadinya gangguan hemostasis pada fase anhepatik

dan revaskularisasi hati sangat komplek, gangguan ini berupa kombinasi antara proses

fibrinolisis sistemik dan DIC. Fibrinolisis sistemik berat terjadi karena aktivitas yang

berlebihan dari tPA, menurunnya kadar 2-antiplasmin dan PAI-1, yang menyebabkan

penurunan kadar plasminogen, memperpendek euglobulin lysis time dan peningkatan

kadar FDP, yang terjadi pada fase anhepatik dan fase revakularisasi hati. DIC yang

terjadi pada transplantasi hati karena gangguan pembersihan faktor faktor

pembekuan yang aktif, material prokoagulan yang dilepaskan pada proses tranplastasi

hati, kerusakan sel endotel pada saat revaskularisasi hati. Trombositopeni berat juga

dapat terjadi karena proses DIC atau proses fagositosis oleh sel kuppfer hati, dan

keadaan ini akan memperberan gangguan hemostasis yang telah ada.

Penatalaksanaan perdarahan yang berhubungan dengan transplantasi hati juga

sangat tergantung pada penanganan perdarahan secara pembedahan dan pemberian

produk-produk darah. Pada keadaan dimana terjadi reaksi penolakan transplantasi

oleh resipien sehingga tidak terjadi revaskularisasi pada hati, maka gangguan

koagulasi akan sangat berat dan ini menandakan prognosis yang buruk bagi pasien.

Pada fase anhepatik, terjadi proses hiperfibrinolisis, pada saat ini dapat diberikan anti

fibrinolitik, jika terjadi perdarahan yang sangat hebat. Tidak ada laporan yang

menyatakan adanya komplikasi trombo emboli pada pemberian anti fibrinolitik ini.

Anti fibrinolitik mungkin tidak diperlukan bila proses revaskularisasi hati donor oleh

resipien berlangsung cepat. Beberapa peneliti juga merekomendasikan pemberian AT

III untuk menghambat pembentukan trombin, sebelum memberikan anti fibrinolitk.

40

Pemberian AT III ini diharapkan akan mengurangi komplikasi trombosis pada pasien

DIC yang diberikan anti fibrinolitik. Pemberian AT III selama proses pembedahan ini,

tidak akan mengurangi kebutuhan produk darah yang harus ditransfusikan.

Selama periode setelah proses pembedahan, dimana proses koagulasi dan aktifitas

fibrinolisis telah berjalan dengan normal, keadaan hiperkoagulasi dapat terjadi sebagai

akibat dari adanya trombosis hepatik dan pembuluh darah portal. Keadaan ini terjadi

diduga karena kembalinya faktor-faktor prokoagulan lebih cepat dibandingkan

kembalinya anti koagulan, AT III, protein C dan protein S. Heparin dosis rendah dan

pemberian transfusi FFP serta mempertahankan keadaan dengan hemotokrit yang

sedikit rendah, diperlukan untuk mengurangi komplikasi trombosis ini. Tampaknya,

AT III dan protein C sangat bermanfaat diberikan pada periode paska pembedahan.

.3 BIOPSI HATI 8-20

Biopsi hati kadang kala perlu dilakukan pada pasien dengan penyakit hati lanjut

yang telah mempunyai gangguan koagulapati. Biopsi dengan menggunakan jarum

perkutaneus pada pasien ini akan mempunyai resiko perdarahan yang cukup besar,

karena jarum biopsi dapat mengenai arteri atau sirkulasi portal yang telah mengalami

bendungan. Sehingga pada pasien dengan PT dan aPTT yang memanjang

trombositopeni dengan jumlah trombosit kurang dari 50.000/mm3, adanya asites dan

riwayat gangguan hemostasis sebelumnya, biopsi hati tidak direkomendasikan untuk

dilakukan.

Cara lain untuk melakukan biopsi hati adalah dengan tehnik biopsi hati

transvenous, untuk menghindari komplikasi perdarahan pada pasien dengan penyakit

hati lanjut yang disertai dengan gangguan hemostasis berat. Tehnik ini pada

41

prinsipnya menggunakan cara dengan menempatkan kateter melalui vena jugularis

menuju ke vena hepatika. Tehnik ini dilaporkan jauh lebih aman mengurangi resiko

perdarahan dari pada dengan tehnik biopsi perkutaneus.

Tehnik biopsi hati perkutaneus dengan menggunakan sumbat hemostatik sintetik

yang bisa diserap (Gelfoam), juga dapat menjadi pilihan tehnik untuk melakukan

biopsi hati, untuk mengurangi komplikasi perdarahan pada pasien dengan gangguan

hemostasis.

Untuk menghindari terjadinya perdarahan pada biospi hati, pasien dengan

pemanjangan PT lebih dari 3 kali kontrol dan jumlah trombosit yang kurang dari

80.000/mm3, pemberian transfusi FFP dan trombosit direkomendasikan, terutama

untuk tehnik biopsi hati perkutaneus.

.4 PROSEDUR INVASIF LAINNYA 8-20

Pasien dengan penyakit hati sering memerlukan tindakan invasif dalam

penatalaksanaannya, seperti pungsi lumbal, parasintesis, thorakosintesis, dan

pemasanan kateter vena sentral serta kateter arteri. Prosedur ini memang tidak

mempunyai angka morbiditas yang tinggi seperti tindakan pembedahan lainnya, tetapi

resiko terjadinya perdarahan pada pasien ini tetap harus menjadi bahan pertimbangan

sebelum melakukan tindakan. Sampai saat ini masih menjadi perdebatan, apakah

perlu memberikan transfusi produk darah sebelum melakukan tindakan. Yang paling

penting dipertimbangkan adalah seberapa invasifnya tindakan yang akan dilakukan

dan petugas yang melakukan tindakan hendaknya yang telah berpengalaman.

Perdarahan yang terjadi pada tindakan ini, dapat menjadi masalah yang cukup serius

bila perdarahan terjadi pada tempat yang membahayakan, misalnya pada sistem saraf

42

pusat. Penggunaan jarum yang paling kecil yang masih bisa digunakan untuk tindakan

fluoroskopi atau tindakan lainnya, dapat mengurangi komplikasi perdarahan.

Untuk melakukan tindakan invasif, tetap harus diperhatikan fungsi hemostatis

pada pasien dengan penyakit hati ini. Pemberian produk darah sebelum tindakan,

tampaknya memang belum diperlukan pada pasien dengan pemanjangan PT yang

tidak lebih 2,5 kali dari kontrol dan jumlah trombosit tidak kurang dari 100.000/mm3.

Tetapi pada pasien dengan pemanjangan PT lebih dari 3 kali kontrol dan jumlah

trombosit kurang dari 50.000/mm3, dapat diberikan FFP sebanyak 2 sampai 4 unit

dengan atau tanpa pemberian transfusi trombosit. Prosedur invasif ini dapat segera

dilakukan setelah transfusi tanpa menunggu hasil laboratorium.

43

TATA LAKSANA PERDARAHAN PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

Perdarahan yang berlebihan pada pasien dengan penyakit hati lanjut

dilaporkan frekuensinya cukup sering, yaitu sekitar 15%-30% pada pasien dengan

penyakit hati kronik, dan frekuensi yang cukup tinggi pula pada pasien hepatitis

fulminan dan sirosis dekompesata. Perdarahan abnormal ini dapat terjadi secara

spontan, tetapi juga dapat juga dicetuskan oleh tindakan operasi, gastritis dan ruptur

varises esofagus. Adanya kelainan anatomis juga turut berperan dalam terjadinya

perdarahan selain masalah gangguan sistem hemostasis pada pasien dengan dengan

penyakit hati. Hal ini didukung oleh data, didapatkan bahwa ternyata kejadian

perdarahan saluran pencernaan bagian atas, berkurang pada pasien hepatitis fulminan

yang mendapat terapi profilaksis dengan cimetidine. Terapi terhadap adanya

perdarahan pada pasien dengan paenyakit hati, hendaknya bila memungkinkan

dikoreksi juga lesi anatomik yang ada. Terapi suportif dengan produk darah juga

sangat diperlukan, terutama pada perdarahan yang lama dan berlebihan. Penggunaan

produk darah untuk profilaksis terutama ditujukan pada prosedur invasive yang akan

dilakukan pada pasien dengan penyakit hati. 8-13

Terapi spesifik pada gangguan perdarahan pada pasien dengan penyakit hati

sangat bervariasi, tergantung pada derajat gangguan hemostasis yang terjadi dan efek

terhadap perdarahan yang terjadi. Terapi suportif dengan produk darah sangat bersifat

individual. Terapi terhadap gangguan hemostasis merupakan tujuan utama terhadap

defisiensi multipel faktor-faktor pembekuan dan penghambat faktor pembekuan

dengan memberikan terapi vitamin K dan memberikan beberapa produk darah.

44

4.1 FFP (FRESH FROZEN PLASMA) 8-20

FFP mengandung banyak prokoagulan dan penghambatnya yang secara

normal ditemukan di dalam darah dan digunakan untuk terapi gangguan yang

melibatkan defisiensi multiple berbagai faktor pembekuan. Pasien dengan perdarahan

dan disertai dengan pemanjangan PT, dapat dikoreksi dengan pemberian FFP 12 20

ml/kgBB. Pemberian FFP dalam jumlah besar, juga dibatasi oleh volum intravaskuler,

terutama pada pasien dengan gagal ginjal. Beberapa peneliti, menmganjurkan

pemakaian plasmapheresis sebelum memakai FFP untuk membatasi volume plasma.

Efektifitas infus FFP dibatasi oleh waktu paruh berbagai faktor koagulasi, terutama

faktor VII. Setelah 24 jam pemberian FFP, maka konsentrasi dari berbagai

prokoagulan akan kembali ke nilai normal, Jika konsumsi prokoagulan berlebihan

berlebihan, seperti pada keadaan DIC atau perdarahan, lama kerja FFP juga akan

menurun.

Pendekatan rasional pada pasien yang mengalami perdarahan dengan

pemanjangan PT adalah dengan memberikan FFP sebanyak 2 sampai 6 unit ( 12 20

ml/kgBB). Jika memungkinkan, PT dimonitor pada saat pemberian FFP untuk

mendapatkan nilai PT yang diinginkan dan penambahan FFP dapat diberikan sesuai

kebutuhan untuk mengoreksi PT sepanjang perdarahan yang masih berlangsung. Bila

koreksi PT tidak didapatkan setelah pemberian FFP, perlu dipikirkan adanya inhibitor

prokoagulan atau FDP yang berlebihan di dalam sirkulasi dan adanya disfibrinogen.

Walaupun koreksi PT tidak didapatkan, pemberian FFP secara kontinyu dengan

interval 6 12 jam, tetap direkomendasikan, jika perdarahan yang mengancam nyawa

masih terus berlangsung.

45

4.2 VITAMIN K 8-14, 16-18,21

Pasien dengan penyakit hati dan koagulopati, biasanya didapatkan

pemanjangan PT, dan hal ini tidak dapat dibedakan dengan kelainan akibat defisiensi

vitamin K. Pada keadaan dimana tidak didapatkan obstruksi bilier, maka tidak

mungkin kelaianan hemostasis akan memberikan respon yang baik terhadap

pemberian vitamin K, tetapi karena pemberian vitamin K tidak membahayakan, maka

beberapa peneliti tetap merekomendasikan pemberian vitamin K pada keadaan

dimana terjadi perdarahan atau sebelum prosedur invasif yang mungkin akan

menyebabkan terjadinya perdarahan.

Pada kasus dengan perdarahan masif maka pemberian FFP merupakan terapi

inisial, vitamin K1 merupakan terapi pilihan untuk defisiensi vitamin K. Masih

manjadi kontroversi mengenai dosis dan rute pemberian vitamin K, apakah

intramuskuler, subkutan atau intravena. Oleh karena ada resiko hematom pada

pemberian intramuskular, dan absorbsi yang tidak dapat diprediksi pada pemberian

subkutan, maka pemberian intravena menjadi pilihan terbaik. Tetapi harus

diperhatikan, pada pemberian vitamin K1 secara intravena, harus diberikan secara

perlahan-lahan untuk mencegah terjadinya hipotensi. Dosis sebanyak 15 mg

direkomendasikan untuk pemberian secara intravena. Efek terhadap terapi vitamin K

akan terlihat dalam 12 jam pemberian. Pasien dengan obstruktive jaundice atau pasien

yang mendapat terapi antibiotik memerlukan dosis pemeliharaan.

4.3 CRYOPRECIPITATE 8-20

Cryoprecipitate merupakan suatu endapan FFP yang diencerkan pada suhu 4

C, yang kaya akan faktor VIII, vWF dan fibrinogen. Jumlah protein yang terkandung

46

dari tiap-tiap unit berbeda, tetapi rata-rata sekitar 200 250 mg per unit.

Cryoprecipitate biasanya digunakan untuk terapi episode perdarahan pada pasien

dengan hipofibronogenia, baik itu kelainan kongenital ataupun yang didapat. Selama

episode perdarahan, pasien dengan kadar fibrinogen kurang dari 100 ml/dl,

cryoprecipitate dapat diberikan 1 4 unit per 10 kgBB untuk mempertahankan kadar

fibrinogen diatas 100 ml/dl.

4.4 KOMPLEK PROTROMBIN 8,10,19,20

Komplek protrombin (PTC) merupakan suatu konsentrat faktor II, VII, IX dan

X, yang didapat dari plasma 1000 3000 donor. Keuntungan dari komplek

protrombin ini adalah bahwa konsentrat mengandung faktor pembekuan II, VII, IX

dan X yang sangat tinggi dengan volume plasma yang relatif lebih kecil. Konsentrat

ini sangat berguna untuk terapi defisiensi faktor II, VII, IX dan X pada pasien yang

tidak dapat mentoleransi transfusi FFP dalam volume yang banyak.

Karena pasien yang mendapat transfusi komplek protrombin ini akan terpapar

oleh produk darah yang berasal dari banyak donor, maka pemberian transfusi komplek

protrombin sangat dibatasi, dan dengan indikasi yang benar-benar tepat, untuk

menghindari terjadinya penularan infeksi yang berhubungan dengan transfusi

(hepatitis, HIV), reaksi anafilaksis, trombosis dan DIC. Trombosis dapat terjadi pada

pasien dengan penyakit hati, yang terjadi setelah pemberian komplek protrombin ini

terjadi karena adanya peningkatan kadar faktor II, VII, IX dan X akibat aktifitas

pembersihan faktor-faktor pembekuan oleh hati yang menurun dan kadar AT III yang

rendah. Akibat banyak efek yang tidak menguntungkan dari pemberian komplek

protrombin ini, maka pemberiannya sangat dibatasi pada pasien dengan penyakit hati

47

lanjut yang telah mempunyai gangguan hemostasis. Pemberian komplek protrombin

ini lebih diindikasikan pada pasien yang mengalami perdarahan yang bersifat

mengancam nyawa, yang tidak dapat diatasi dengan pemberian produk darah yang

lainnya.

4.5 TROMBOSIT 8,10,16-20

Transfusi trombosit diindikasikan pada pasien dengan trombositopeni yang

mengalami perdarahan aktif. Respon normal transfusi trombosit akan meningkatkan

jumlah trombosit sebanyak 10.000/mm3 setiap pemberian satu unit transfusi. Pada

pasien dengan penyakit hati, karena adanya penumpukan trombosit di dalam lien

(splenic pooling) dan peningkatan konsumsi trombosit yang berlebihan karena adanya

perdarahan, maka pada pasien ini respon peningkatan trombosit setelah transfusi

trombosit tidak seperti yang diharapkan. Pemberian transfusi trombosit diteruskan

sampai perdarahan sudah dapt diatasi, dan kadar trombosit telah mencapai 100.000/

mm3. Pada pasien trombositopeni yang akan menjalani tindakan pembedahan,

transfusi trombosit sebelum operasi dapat dipertimbangkan, terutama pada pasien

dengan kadar trombosit kurang dari 100.000/mm3. Tranfusi trombosit masih harus

diteruskan sampai periode setelah tindakan pembedahan untuk mempertahan kadar

trombosit lebih dari 100.000/mm3. Pada pasien trombositopeni yang akan menjalani

tindakan invasif ringan seperti parasintesis dan thorakosintesis, tindakan dapat

dilakukan dengan aman tanpa transfusi trombosit walaupun kadar trombosit 50.000/

mm3. Tetapi tindakan ini harus dilakukan oleh operator yang berpengalaman.

48

4.6 HEPARIN DAN AT III 8,10,16-18,21

Telah dijelaskan sebelumnya, bahwa pasien dengan penyakit hati lanjut akan

didapatkan keadaan dengan peningkatan aktifitas trombin yang berlebihan yang sulit

dibedakan dengan DIC. Pemberian terapi heparin dan AT III dimaksudkan untuk

membatasi aktifitas trombin, menurunkan konsumsi prokoagulan dan

mempertahankan parameter hemostasis dalam batas normal. Walaupun beberap kasus

dilaporkan adanya manfaat pemberian terapi heparin dan AT III pada pasien dengan

penyakit hati ini untuk memperbaiki parameter laboratorium hemostasis, namun

belum ada penelitian yang pasti untuk menjamin keamanan pamakaian heparin dan

AT III secara rutin pada pasien dengan penyakit hati. Pada kasus pasien dengan gagal

hati akut yang disebabkan oleh intoksikasi parasetamol, pemberian heparin dosis

penuh, ternyata tidak memberikan hasil klinis yang memuaskan.

4.7 DDAVP 8,10,16-18,21

Penggunaan peptide 1-deamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) pada pasien

dengan sirosis hati dapat memperpendek waktu perdarahan (bleeding time) dan

meningkatan kadar vWF di dalam plasma. Beberapa kasus dilaporkan, juga

didapatkan peningkatan kadar faktor VII, VIII, IX, XI dan XII yang disertai dengan

pemendekan PT dan aPTT pada pasien dengan penyakit hati lanjut, tetapi hal ini

belum dikonfirmasi dengan penelitian yang akurat. Pada kebanyakan pasien dengan

penyakit hati, biasanya didapatkan kadar faktor vWF dan faktor VIII yang sudah

meningkat, sehingga penggunaan DDAVP pada pasien dengan penyakit hati ini masih

belum pasti. Tetapi karena sampai saat ini penggunaan DDAVP pada pasien dengan

penyakit hati belum ada laporan mengenai efek samping penggunaannya, maka pada

49

pasien dengan penyakit hati yang mengalami perdarahan yang tidak dapat diatasi

dengan cara lain, maka pemberian DDAVP dapat dipertimbangkan.

4.8 ANTI FIBRINOLITIK 8,10,21

Asam traneksamat dan -aminocaproic dapat menghambat proses fibrinolisis.

Obat ini telah banyak digunakan untuk terapi hiperfibrinolisis primer atau sekunder,

termasuk pasien dengan penyakit hati yang disertai dengan hiperfibrinolisis.

Pemberian antifibrinolitik ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan DIC, karena

akan menyebabkan trombosis. Oleh karena diagnosis DIC sangat sulit ditegakkan

pada pasien dengan penyakit hati, maka penggunaan antifibrinolitk ini sangat dibatasi.

50

KESIMPULAN

Mekanisme sistem hemostasis normal sangat berhubungan dengan fungsi hati.

Paremkin sel yang normal akan mensisntesis berbagai macam faktor dan penghambat

dari sistem pembekuan dan fibrinolisis, serta yang juga memegang peranan penting

adalah sistem retikulo endothelial (RES) pada hati yang merupakan tempat utama

untuk pembersihan ( clearance ) berbagai faktor aktif dan faktor penghambat yang

aktif yang berperan dalam proses hemostasis ( pembekuan dan fibrinolisis ).

Gangguan hemostasis pada pasien dengan penyakit sangat tergantung dengan derajat

penyakit hati yang diderita.

Defek hemostasis yang ditemukan pada pasien dengan sirosis hati sangat luas

variasi klinis yang didapatkan, tergantung pada beratnya gangguan sintesis berbagai

faktor dan penghambat dalam proses pembekuan dan fibrinolisis. Berbagai faktor dan

penghambat yang berperan dalam proses hemostasis biasanya menurun kadarnya pada

pasien dengan penyakit hati, terutama faktor-faktor pembekuan yang tergantung

dengan vitamin K. Pasien dengan sirosis hati, biasanya disertai dengan keadaan

hiperfibrinolisis dan DIC, serta trombositpeni dan trombositopathi.

Pada penyakit hepatoseluler akut dan kronik akan didapatkan kadar faktor

pembekuan yang tergantung dengan vitamin K, terutama faktor VII dan protein C,

sedangkan faktor- faktor pembekuan yang lain masih didapatkan dalam batas normal.

Tetapi jika penyakit hati berlanjut menjadi gagal hati yang berat, maka akan

didapatkan gangguan hemostasis seperti yang terdapat pada pada pasien dengan

sirosis hati.

51

Defisiensi vitamin K akan menyebabkan gangguan produksi faktor pembekuan

yang tergantung dengan vitamin K, sedangkan parameter hemostasis lainnya masih

didapatkan dalam batas normal.

Pada pasien dengan penyakti hati yang akan menjalani tindakan pembedahan

ataupun prosedur invasif lainnya, harus menilai secara cermat adanya gangguan

hemostasis pada pasien tersebut, untuk mengantisipasi komplikasi perdarahan yang

mungkin terjadi selama pembedahan maupun setelah pembedahan. Pada pasien yang

menjalani pintas peritoneovenous (Le Veen) dapat mencetuskan terjadinya DIC,

pasien yang menjalani pemotongan (reseksi) hati, dapat terjadi komplikasi perdarahan

yang harus diatasi dengan tindakan pembedahan ataupun dengan memberikan

transifusi produk-produk darah. Pada tindakan transplantasi hati, perdarahan yang

hebat harus sudah diantisipasi sebelumnya, sehingga tindakan transplantasi ini dapat

berhasil dengan baik, dengan komplikasi perdarahan yang dapat diatasi. Perdarahan

pada proses transplantasi hati lebih banyak dipengaruhi oleh aktifasi dari sistem

fibrinolisis, hal ini dapat terjadi pada fase anhepatik dan selama fase re-perfusi.

Hiperfibrinolisis dipicu oleh pelepasan t-PA yang berlebihan. Obat antifibrinolitik

harus diberikan sesuai indikasi yang tepat, karena pemberian obat antifibrinolitik yang

tepat dapat mengurangi kebutuhan transfusi darah dan produk darah lainnya. Pada

pasien dengan penyakit hati, pemberian obat antifibrinolitik yang tidak tepat, dapat

menyebabkan terjadinya trombosis, yang akan membahayakan pasien.

Beberapa prinsip yang dapat digunakan sebagai acuan untuk tatalaksana

perdarahan pada pasien dengan penyakit hati adalah sebagai berikut :11

1. Pemberian trombosit untuk mempertahankan jumlah trombosit > 50.000/mm3

2. Pemberian DDAVP ( 0,3 gr/kgBB i.v) untuk meningkatkan fungsi trombosit

52

3. Pemberian FFP untuk mengganti faktor-faktor pembekuan, dan/atau

pemberian faktor VIIa untuk mencegah volume yang berlebihan pada

pemberian FFP.

4. Pertahankan kadar fibrinogen > 150 mg/dL

53

DAFTAR PUSTAKA

1. Stoelting. MD. Hemostasis and Blood Coagulation. In : Pharmacology and

Physiology in Anesthethic Practice, 3rd ed. Philadelphia : Lippincott-Raven,

1999 : 762-5.

2. Martini FH. Blood . In: Fundamental of Anatomy & Physiology, 7th ed. San

Fransisco : Pearson Education Inc, 2006: 660 8.

3. Colman MD. Overview of Hemostasis. In : Hemostasis and Thrombosis, 4th

ed. Philadelphia : Lippincott William and Wilkins, 2001 : 3 18.

4. Collins.VJ. Coagulation Mechanism : Hemostasis and Thrombosis. In:

Physiology and Pharmacologic Bases of Anesthesia. Pennsylvania : William

and Wilkins, 1996 : 214 32.

5. Barash PG, Cullen BF, Stoelting K. Hemotherapy and Hemostasis. In: Clinical

Anesthesia, 5th ed. Philadelphia : Lippinncott william & wilkins, 2006: 208-40

6. Sherwood L. Darah : Trombosit dan Hemostasis. Dalam : Fisiologi manusia

dari sel ke sistem, edisi 2. Jakarta : EGC, 2001 : 356-63.

7. Spiess BD, Spence RK, Shander A. Physiology of Hemostasis. In :

Perioperatif Transfusion Medicine, 2nd ed. Philadelphia :Lippinncott william

& wilkins, 2006: 77-92

8. Goodnight SH, Hathaway WE. Liver Diseases. In: Disorder of Hemostasis and

Trombosis, 2nd ed. New York : The McGraw-Hill Campanies, 2001 : 226-36.

9. Bick Rodger. Coagulation Defects in Liver Diseases. In : The Medical Clinic

of North America : Common Bleeding and Clotting Disorder for the Internist,

54

volume 78, Number 3, May 1994. Philadelphia : WB Saunders Company,

1994 : 545-54

10. Zakim D, Boyer TD. Hemostasis