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Los TRK en el sistema nervioso Por: QFB Alejandra Sánchez
González
EL T O X I Q U I T O
H ace algunos años la
inves‐tigadora italiana Rita Levi‐Moltacini
observó y describió
la existencia de una sustancia
que regula la sobrevivencia y
maduración de las neuronas en
desarrollo en el sistema
nervioso periférico, el factor
de crecimiento
nervioso (NGF)[1]. A partir de
este hallaz‐go se encontraron sus‐
tancias parecidas al NGF en el
sistema nervioso
central a las que se les denominó
Primavera 2010. Volúmen no. 18 BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA
DE PUEBLA Facultad de Ciencias Químicas Departamento de
Farmacia
Laboratorio de Neurofarmacología EDITOR: Dr. I. Daniel Limón
Pérez de León Jefe del Laboratorio de Neurofarmacología
AAVISOS
• Examen de Maestría en Bioquímica y Biología Molecular por QFB.
Lau-ra Ortega Hernández
Ver página. 12
• Examen de Licenciatura pQFB Eleazar Ramírez Hernández
Ver página. 12
una taza de café). La cafeína
se encuentra en muchos
productos de consumo
cotidiano como el café, el té, be‐bidas de cola y algunos fármacos
empleados para el dolor...
Sigue pág.5
L
a cafeína es la dro‐ga psicoactiva más popular
del mundo. Esta droga es
tolerada legal y culturalmente en
todas las
La cafeína Por: QFB Carolina Serrano García
sociedades. Una perso‐na consume
al día un promedio de 70 mg
de cafeína (equivalente a
neurotrofinas.
Pero… ¿Cómo es que
las neurotrofinas son reco‐nocidas por
nuestras células nerviosas?
y más interesante aún ¿Cómo es
que éstas sustancias son capaces
de
comuni‐car el mensaje de vida o muerte para cada una de ellas?...
Sigue pág. 3
CONTENIDO
Los TRK en el siste-ma nervioso 1
La cafeína 1
Modelos experimen-tales para evaluar el aprendizaje y la
me-moria
2
¿Y la memoria? 2
El ajo como antioxi-dante 3
MPP+: Herramienta experimental en el estudio de la enfer-medad
de Alzheimer
10
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 2
¿Y la memoria? Por: QFB Gumaro Galindo Paredes
E l hombre primitivo como el
actual, se han preocupado por
dejar un testimonio material
de sus vivencias ya sea en pin‐turas
rupestres,
jeroglífi‐cos, escrituras, etc.. Así en cualquier época y cultura el humano maneja
algún vo‐cablo genérico para referir‐se
al proceso de intentar evocar
mentalmente
un acontecimiento pasado.
En el México Prehispánico se dice que existía el aparato ad‐ministrativo de Moctezuma conocido como
los mensajeros parlantes o “repetidores de palabras” capaces de memorizar largos
mensajes que podían recitar íntegros,
siempre
y cuando no se les interrumpiera en cuyo caso debían comen‐zar nuevamente su recitación. Y si nos preguntamos que es lo que hacía que estas personas recordaran toda esa infor ‐
mación? Es decir, ¿Qué es
la memoria? Ahora gracias a diversos
estudios podemos decir que
la memoria es un sistema de
almacenamiento y recuperación de la
infor‐mación útil para la sobre vivencia. El primer estudio sobre la memoria lo realizo T. Ribot, sin embargo fue hasta principios del siglo XX, cuando se rea‐lizaron
los primeros estudios experimentales
que
res‐pondían esta pregunta. GE Muller y A Pilzecker analiza‐ron
experimentalmente la memoria, posteriormente
en 1949 Hebb presenta su teoría acerca de
los procesos ce‐rebrales que sirven de sustrato a las funciones cognitivas, incluida
la memoria. Así durante
los últimos 100 años se han
realizado muchísimos estudios para
comprender este procesos, pues
existe gran polémica entre los
con‐ceptos conexionistas, deterministas y localizacionistas de la memoria, por una parte y los antilocalizacionistas de la memoria por otra parte. Recientemente todos
los estudios apoyan la
idea de que existe una multiplicidad de
sistemas, y con la
ayuda de registros electrofisiológicos y magnetológicos podremos hallar más respuestas a tantas interrogantes...
Sigue pág. 9
“Modelos experimentales para evaluar el aprendizaje y la
memoria”
Por: QFB Patricia de la Cruz Vázquez
“La memoria no es una sensación, ni un juicio, sino un estado o
afección de uno de los dos cuando ha pasado un tiempo. No hay
memoria del ahora en un ahora, como ya se ha dicho,
sino que de lo presente hay sensación, de lo venidero,
expectativa, y de lo ocurrido recuerdo. Por ello, todo recuerdo
implica un lapso de tiempo, de forma que los animales que perciben
el tiempo
son los únicos que también recuerdan y lo hacen con aquello que
perciben en el tiempo”. (Aristóteles)
La memoria y el aprendizaje son proce‐sos que si bien no actúan por separado, si son diferentes ya que
el aprendizaje es el proceso
por el cual nosotros
y otros animales adquirimos conocimien‐to sobre el mundo, mientras que la me‐moria
es la retención o el
almacena‐miento de dicho conocimiento. Cuando se adquiere un tipo de informa‐ción y se considera de interés es reteni‐da y transferida a
la memoria de corto plazo en
la cual se retiene durante
un periodo de tiempo mayor que va de 20 a 30 segundos
y si esta es valorada de acuerdo
a su interés e importancia
es transferida a la memoria de largo plazo y
tal información de acuerdo a su
rele‐vancia se conserva por horas, días, me‐ses o toda la vida...
Sigue pág. 6
-
EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 3
S eguramente has escuchado
al ajo entre los remedios
caseros de la abuela, como parte
de algún producto naturista, o
simplemente como ingrediente en la comida, pero ¿De verdad
tiene utilidad
terapéu‐tica? El ajo cuyo nombre
científi‐co es Allium sati‐vum
es una de las plantas más
antiguamente cultivadas y se
le atribuyen diferentes
propiedades entre las que
se encuentran las si‐guientes:
♦ Antimicrobiano ♦ Antibiótico ♦
Hipolipémico ♦ Antiartrítico ♦
Hipoglucemiante ♦ Antitumoral ♦
Antioxidante
Se sabe que el ajo contiene una gran cantidad
de compuestos
organosul‐furados entre ellos los sulfoxidos de S‐alquil‐L‐cisteína,
γ‐glutamil‐S‐alquil‐L‐cisteínas, otros como
γ‐glutamil‐metionína y
γ‐glutamil‐S‐alilmercaptocisteína responsables de los
beneficios antes
mencionados, entre los que destacan su poder anti‐oxidante...
Sigue
pág. 8
del organismo, pero en el sistema nervioso encontramos principalmente
tres tipos que tienen especificidad
por neurotrofinas diferentes (Figura 1): Trk A que reconoce al factor de crecimiento neuronal (NGF), Trk B receptor para el factor de crecimiento derivado del cerebro (BNDF) y la neurotrofina 4/5 (NT‐4/5) y el Trk C que reconoce a la neu‐rotrofina 3 (NT‐3). La NT‐3 también es reconocida por el Trk A y el Trk B [3]. MECANISMO DE ACTIVACION DE LOS TRK Para que los Trk se activen y promueva la sobrevivencia y maduración de
las neuronas es necesario que sigan el si‐guiente mecanismo:
• Unión de dos neurotrofinas
a los dominios extracelu‐
lares de dos monómero Trk. •
Dimerización: Los monómeros de Trk
forman un
dímero cuando las neurotrofinas se han unido a su do‐minio extracelular. Esta fase permite
la activación del dominio cinasa del receptor.
• Auto‐fosforilación: uno de
los dominio tirosina cinasa de dímero formado fosforila
los resíduos de tirosina y treonina
ubicados en el otro dominio
intracelular y viceversa. (Figura 2)
Este último fenómeno es crucial para la activación por
Las neurotrofinas son reconocidas por
la fracción extrace‐lular de monóneros transmembranales con un dominio tiro‐sina cinasa citosólico. Este dominio intracelular tiene la ca‐pacidad de catalizar la trasferencia de un grupo fosfato del ATP a grupos hidroxilo de los aminoácidos tirosina o treo‐nina,
ubicados en otro dominio citosólico
o en proteínas cercanas a este
receptor. Debido a esta
capacidad, estas proteínas se conocen como receptores tirosina cinasa o Trk [2].
La actividad tirosina cinasa del receptor es importante por‐que
promueve la formación de nuevas
células; el
creci‐miento y diferenciación de estas, además de procesos de sobrevivencia o muerte celular programada. Todo esto con la finalidad de mantener a nuestro organismo ¡vivo!
Existen receptores tirosina cinasa en los distintos sistemas
Viene de pág. 1… Los TRK en el sistema nervioso
Figura 1: Tipos de Trk en sistema nerviosos y la interac‐ción con las neurotrofinas
¡El ajo como antioxidante! Por: QFB Olga Lidia Hernández
López
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fosforilación de diferentes proteínas implicadas en las cas‐cadas de señalización hacia el
interior de
la célula que de‐penden del tipo de Trk activado y de la neurotrofina que lo activó.
La activación de las diferentes
cascadas de
señalización resultará en la expresión de genes implicados en el control de
la sobrevivencia, diferenciación y
crecimiento
celular, en los que la familia de los Trk juega un papel clave (Fig. 3)
EFECTOS TÓXICOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS TRK La activación de los Trk desencadenan cascadas de señali‐zación
tan imprescindibles para las células
que, cuando estos receptores
sufren una
sobre‐estimulación por parte de
las neurotrofinas, se desarrollan alteraciones muy gra‐ves sobre la expresión de genes. De manera que la forma‐ción y crecimiento de nuevas células se acelera, propician‐
Figura 2: Mecanismo de activación de los Trk.
Figura 3: Los receptores Trk A, Trk B y Trk C activan al menos tres cascadas de señalización diferentes: PI3K/Akt promueve la sobrevi‐vencia celular; Ras/MAPK participa en la diferenciación celular y
PLCγ/PKC implicada en procesos de plasticidad neuronal.
do que se agreguen y se formen tumores. Como conse‐cuencia,
se generan cuadros de cáncer,
neoplasias
o neuroblastomas [4]. En contraste, la deficiencia de neurotrofinas que estimu‐len a los Trk en el sistema nervioso durante el desarrollo o en un cerebro adulto, ocasiona que las neuronas mue‐ran debido a la falta de un soporte trófico adecuado que las mantenga funcionales. Es entonces cuando en el sis‐tema nervioso se genera un proceso de neurodegenera‐ción [3]. PAPEL DE LOS TRK EN EL TRATAMIENTO DE ENFER‐MEDADES NEURODEGENERATIVAS El
conocimiento sobre los Trk ha
sido de gran utilidad para el tratamiento de enfermedades neurodegenerati‐vas como el Parkinson y Alzheimer, ya que existen trata‐mientos farmacológicos que consisten en la administra‐ción de neurotrofinas en áreas involucradas con la perdi‐da de la actividad motora y la memoria en estos padeci‐mientos. Sin
embargo, estas
sustancias presentan una baja biodisponibilidad para cruzar la barrera hematoen‐cefálica. Además, debido a su naturaleza polipeptídica, la degradación proteolítica de las neurotrofinas les con‐fiere un
tiempo de vida media muy corto por
lo que es necesaria su administración continua
[2, 4]. Esto repre‐senta una
desventaja que limita la utilización
de
este tratamiento. Actualmente, las nuevas propuestas terap‐éuticas van dirigidas a
la evaluación de sustancias simi‐lares a las neurotrofinas que sean capaces de interactuar con
los
receptores Trk y desencadenar cascadas de se‐ñalización
para la sobrevivencia celular.
También
se busca que tengan un tiempo de vida media prolongada y que pueda ser administrado de manera segura, de tal forma que este pueda encontrarse en SNC
sin necesi‐dad de recurrir a cirugías costosas y de alto riesgo.
EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 4
REFERENCIAS 1.- Levi-Moltacini R. y Angeletti PU. 1968. Nerve
growth fac-tor. Physiol Rev. 48(3):534-69. 2.- Costoya JA. 2006.
Receptores tirosina quinasa. En VM. Arce et col. (Ed)
Endocrinología (pp. 44-48) Santiago de Compostela. 3.- Purves D.
2004. Costruction of Neural Circuits. En D. Pur-ves et cols (Ed)
Neuroscience (pp. 527-555) Massachusetts, U.S.A. 4.- Fiszman ML.
2003. Neuroprotección y factores neurotrófi-cos. Revista Neurología
Argentina. 28:6-10
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 5
Las leyendas señalan que el descubrimiento del café se dio en
convento de Arabia. Los pastores
describían que
las cabras que habían comido los frutos de la planta se excita‐ban y retozaban toda la noche en vez de dormir. El prior al reflexionar
los largos periodos de oración
que debía en‐frentar pidió a
los pastores que recogieran
los frutos para preparar una bebida.
El consumo de la cafeína contenida en dos tazas promedio de café puede producir efectos suaves como un aumento en el grado del estado de alerta, aumento de
la tempera‐tura corporal y la fuerza de contracción cardiaca, así como en
la producción de orina y en
la segregación de
ácidos gástricos.
La cafeína es un alcaloide que pertenece al grupo de las n‐metilxantinas, estas
son drogas estimulantes del
sistema nervioso central, provocan un incremento en la alerta y en la vigilia, un
flujo de pensamiento más
rápido y claro, in‐crementa
la atención y mejora de
la coordinación corpo‐ral.
MECANISMO DE ACCIÓN
La cafeína puede cruzar fácilmente
la barrera hematoen‐cefálica, una vez en el cerebro actúa como un antagonista no
selectivo del receptor de Adenosina
aumentando
las concentraciones de AMPc y GMPc.
La cafeína actúa antagonizando el receptor de Adenosina incrementando así las concentraciones de AMPc
La Adenosina se encuentra en
casi cualquier parte
del cuerpo, debido a que desempeña un papel fundamental
Viene de pág. 1 … La cafeína
en el metabolismo energético relacionado al ATP, pero en el cerebro
la Adenosina desempeña funciones espe‐ciales. Varias clases de receptores de Adenosina han sido des‐critos, cada una con ubicaciones anatómicas diferentes. Los
receptores A1 están ampliamente
distribuidos
y actúan inhibiendo la absorción de calcio. Los receptores A2A
están densamente concentrados en los
ganglios basales, un área que desempeña un papel crítico en el control
del movimiento. Hay evidencia de
que los re‐ceptores A 2A
interactúan con el sistema dopaminérgi‐co, el cual está
involucrado en el estado de vigilia y re‐compensa. Se sabe que
la cafeína tiene la capacidad de
inhibir las fosfodiesterasas de
nucleótidos cíclicos (PDE).
Estas enzimas catalizan
la degradación de AMP y GMP cícli‐cos
hasta las formas de 5’‐AMP y
5’‐GMP
respectiva‐mente. La inhibición de las fosfodiesterasas hace que se acumulen AMPc
y GMPc y con ello se
intensifique
la transducción de señales a
través de las vías en
las que intervienen, lo que da como resultado una mayor activi‐dad celular.
Metabolismo del AMPc y GMPc y sus fosfodiesterasas
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 6
CAFEÍNA
COMO TERAPÉUTICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
En años recientes ha
resurgido el interés por
la cafeína, metilxantinas naturales y
sus derivados sintéticos
en aplicaciones terapéuticas.
The Byrd Alzheimer's Center
and Research Institute de Florida
señalan que una dosis de
cafeína equivalente
a cinco tazas diarias logró mejoras en la memoria en la en‐fermedad de Alzheimer.
En el estudio realizado por este
Instituto
fueron utiliza‐dos 55 ratones Swiss‐Webster alterados genéticamente para desarrollar en la vejez problemas de memoria como los que se presentan en
la enfermedad de Alzheimer. A la mitad de los ratones se les suministró durante 2 meses 1.5 mg de cafeína diarios, el equivalente a 500 mg para un ser humano. Los cerebros de los ratones que tomaron cafeína experimentaron una reducción de cerca del 50% en los niveles de Beta‐amiloide, una sustancia que forma las
placas características de la
enfermedad de Alzhei‐mer.
Se cree que hay mayores esperanzas de combatir el Alz‐heimer si se trata en una fase temprana, por lo que la ca‐feína debería administrarse preferentemente en
las eta‐pas iniciales de la enfermedad. Debemos
seguir investigando respecto al tema,
vale
la pena continuar con las aportaciones y descubrimientos en torno a esto, mientras tanto los amantes del café pueden tener una nueva excusa para tomarse una tacita extra.
REFERENCIAS
1. Goodman Gilman, Alfred. Las bases farmacológicas de la
terapéutica. Vol. I. Décima Edición. Editorial Mc Graw Hill. Mexico
2001.
2.
2. J. Mycek, Mary. Farmacología. Segunda Edición. Editorial Mc
Graw Hill. Mexico 2004
3. G. W. Arendash et al. /Caffeine protects Alzheimer’s mice
against cognitive impairment and reduces brain b-amyloid
production/ Neuroscience 142 (2006) 941–952.
estudio de los depósitos del Aβ presentes en las placas neuríticas
de los tejidos cerebrales,
para ello se
han diseñado diversos estudios en animales principalmente en roedores en los cuales se reproduce el modelo de la EA y se trata de revertir el daño causado por el Aβ
o bien evaluar el daño producido en
la EA y así conocer su mecanismo de patogenicidad.
Para esto se han utilizado
modelos
experimentales que sirven para evaluar
los procesos cognitivos tal co‐mo el modelo de
campo abierto, el test de
reconoci‐miento de objetos y el test de reconocimiento social, el laberinto acuático de Morris, el
laberinto en Y, y otros tipos de laberintos que a continuación se mencionan. Estos son unos de
los modelos empleados para
la eva‐luación de la memoria
los cuales son una herramienta eficaz para el estudio del daño en el aprendizaje y la
Viene de la pág. 2...“Modelos experimentales para evaluar el
aprendizaje y la memoria ”
El déficit de
la memoria en el ser humano es de gran
impor‐tancia, por ejemplo en la
en‐fermedad del Alzheimer
(EA) en donde se presentan conse‐cuencias
dramáticas para el paciente y
su entorno, ya que los pacientes con
la EA sufren de una perdida
progresiva
de la cognición y de otras capaci‐dades mentales que
los llevan a la incapacidad de
realizar las actividades diarias de
la vida, alteración en el estado de ánimo y de conducta ge‐nerando
pérdida en la memoria que
culmina con la
de‐mencia total. De ahí el interés de conocer los mecanismos por los cuales afecta tan severamente la EA.
Hasta nuestros días lo más relevante de la EA ha sido el
-
EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 7
El laberinto acuático de Mo‐rris
fue diseñado para eva‐luar el
aprendizaje y
la me‐moria espacial
El radial de brazos
puede tener 8, 12 ó 16 brazos y es utilizado
para evaluar la memoria de corto
y largo plazo.
Este test de
reconoci‐miento de objetos es uti‐lizado para evaluar la me‐moria de corto plazo.
El test de reconocimiento social es utilizado para eva‐luar la memoria de corto plazo.
memoria, además de que nos permiten conocer cuáles son las bases bioquímicas de la EA o si hay algún otro meca‐nismo por el cual se pueda restaurar ese deterioro en la memoria que se da con tal severidad y por tanto también pro‐poner nuevas terapias para revertir, frenar o bien minimizar el daño causado.
REFRENCIAS
1.- Kandel E. et al. Neurociencia y conducta. Ed. Prentice Hall
2000; 2.- Ortega L. 2007. Efecto de la fracción 25-35 de la
amiloide –b sobre los niveles de oxido nítrico, la memoria espacial
y las pro-teínas de choque térmico en el hipocampo de rata. Tesis
de licenciatura, Facultad de Ciencias Químicas Buap. 3.- Duo Jin.
Nature Publishing Group.CD38 is critical for social behaviour 2007.
4.- Buckley F, Sacks B. Drug treatment improves memory in mice,
Down Syndrome Research and Practice. 2007; 5. Jürgen Götz and Lars
M. Ittner. Animal models of Alzheimer’s disease and frontotemporal
dementia . Nature Publising Group 2008.
El laberinto en Y es similar
al laberinto en T pero con
la di‐ferencia de que el laberinto en Y tiene los tres brazos iguales, es
utilizado para evaluar
el aprendizaje y la memoria.
El
laberinto clásico es utiliza‐do para evaluar que tan rápido aprenden
las ratas y asi cono‐cer como
va disminuyendo el numero de
errores
conforme transcurre el tiempo.
El laberinto múltiple en T
es una combinación de
varios laberintos en T de tal manera que
lo hace mas complejo, es utilizado
para evaluar el aprendizaje y
la memoria es‐pacial.
El laberinto elevado en
cruz es ampliamente utilizado
en estudios de ansiedad, y
se evalúa el tiempo y las
veces que la
rata permanece en ca‐da brazo.
El modelo de campo
abierto es utilizado para medir activi‐dad motora y también es fre‐cuentemente
utilizado
para medir procesos ansiolíticos.
El laberinto Barnes fue di‐señado
por Carol
Barnes para evaluar el aprendizaje y memoria espacial en roe‐dores.
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 8
Actualmente hablar de antioxidantes
se ha vuelto algo común, se
sabe que en un desequilibrio entre
las espe‐cies reactivas de oxigeno y
las antioxidantes (estrés oxi‐dativo) tiene como
manifestación el
daño y muerte ce‐lular. Por ello se recomienda el consumo de antioxidan‐tes
como el extracto de ajo ya que
ayuda
a evitar el estrés oxidativo. La S‐alilcisteína (SAC) compuesto en mayor cantidad
Se han reportado también estudios
que muestran un restablecimiento en
las concentraciones de glutatión (GSH)
y enzimas antioxidantes como
la superoxido dis‐mutasa (SOD),
catalasa (CAT), glutatión
peroxidasa (GPx) y glutatión reductasa (GR),
ante un daño como lo es
exposición a agentes tóxicos, previniendo así
la
lipo‐peroxidacidación, oxidación proteica y nitración en dife‐rentes
órganos como hígado, riñones,
pulmones, co‐razón y cerebro, es
decir el órganos con alta
actividad biológica.
A nivel de sistema nervioso
central, su
intervención como antioxidante previne la atrofia causada por perdi‐da neuronal incrementando la supervivencia y plastici‐
en el extracto añejo de ajo es un potente antioxidante , este compuesto se absorbe por vía gastrointestinal con un tiempo de vida media de 10 horas. Se ha encontra‐do en estudios
tanto in vitro como
in vivo que
en un daño generado por estrés oxidativo la SAC actúa atra‐pando
a las especies reactivas de
oxígeno como son: O2
‐ ,OH‐,
H2O2 y OONO‐, de esta forma estaría contri‐
buyendo al mantenimiento del equilibrio redox.
dad neuronal en hipocampo
(un área del cerebro aso‐ciada con el aprendizaje y memoria)
de rata, lo que si‐guiere que su papel no se
limita a
la de poderoso anti‐oxidante, sino
también como un agente
neurotrófico, por ello se esta estudiando como una posible terapéuti‐ca para la enfermedad de Alzheimer.
La SAC también a sido estudiada
sobre modelos em‐pleados para la
enfermedad de Parkinson,
específica‐mente con 6‐OHDA encontrándose en estos una dismi‐nución en
la asimetría motora dependiente de la dosis y una disminución en
la
lipoperoxidación y daño mito‐condrial.
Viene de la pág. 3 ...¡El ajo como antioxidante!
Fig. 2 En condiciones normales la producción de especies reactivas de oxigeno es equilibrado por las especias antioxidantes
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EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 9
Hay mucho que estudiar aún sobre este y otros compues‐tos del ajo, mientras tanto te invitamos a que si no inclu‐yes en
tu dieta al ajo
lo hagas ya que ahora conoces
los múltiples beneficios entre muchos otros que este propor‐ciona.
REFERENCIA
1. Garlic Consumption and Health Editores. Mihail Pacurar and
Gavril Kerejci
El aprendizaje es un proceso de adquisición de la informa‐ción y la memoria es la consecuencia. Si pensamos en el concepto de
“recordar” sabemos que
primero debemos adquirir,
retener y almacenar diversos
tipos de
informa‐ción y que estos se pueden almacenar de diversas mane‐ras, así también podemos recuperar esta información de varios modos, por lo que en los últimos 20 años se ha cla‐sificado a la memoria en varios tipos, de acuerdo a su du‐ración. Memoria
sensorial aquella que se da
cuando
se percibe un estimulo a través de los sentidos. La memoria a corto plazo la cual nos permite recordar un número te‐lefónico unos segundos después de haber
recibido la in‐formación. Memoria de
trabajo, cuando repetimos
un procedimiento después de muchas
veces. Por
último mencionaremos la memoria a largo plazo la cual requiere un
gran estímulo o de un
entrenamiento para
perdurar esta información por mucho tiempo. La memoria es un evento muy complejo que se lleva aca‐bo en zonas específicas del cerebro, de tal forma que
los investigadores en el área
empezaron a plantearse
pre‐guntas de cómo los humanos somos capaces de recordar un hecho pasado,
las preguntas comunes hasta hoy son ¿Cómo se
lleva acabo, el almacenamiento de
la informa‐ción?, ¿Dónde se
lleva acabo?, ¿Qué moléculas están
in‐volucradas?, ¿Cómo podemos evocar
la información?,... etc.
El aprendizaje y
la memoria son
los pilares para co‐nocer el funcionamiento del cerebro. Se dice que sin me‐moria no podríamos vivir, ya que sin ella,
los órganos de los sentidos solo percibirían estímulos, pero estos pasa‐ rían sin dejar huella en nosotros.
Viene de la pág. 2 ...¿Y la memoria? De
la memoria se desconoce el mecanismo que
justifique las áreas donde se
lleva acabo el procesamiento de la
in‐formación, sin embargo se sabe que involucra a diferentes áreas, en particular a zonas del sistema límbico, se postula que siga el siguiente curso: Hipocampo, amígdala, corteza entorrinal, corteza cerebral, esto es sabido gracias a
la
in‐vestigación realizada con animales de experimentación.
Fig.2 El esquema muestra reacciones necesarias para la memoria. (VGCC) canales de calcio dep‐voltaje. (PLC) Fosfolipasa C, (m GluR) receptores a glutamato, NMDA y AMPA receptores a glutamato.
De forma complementaria también se
estudian los
cam‐bios neuroquímicos en sistemas de transducción de las se‐ñales en distintos pasos de
la adquisición, consolidación y almacenamiento de la memoria, por tal razón se postula
Fig. 2 Mecanismos antioxidantes de la SAC
-
que la neuroquímica de la memoria se procese; inicialmente en la amígdala, septum medial e hipocampo por receptores glutamatérgicos
AMPA y NMDA, activándose en este
or‐den. Los receptores colinérgicos
muscarínicos y α Y
ß noradrenérgicos
juegan un rol modulatorio. Los receptores GABA‐A modulado
por benzodiacepinas endógenas
cere‐brales, inhiben estos procesos. (Bernabeu, 1996). FÁRMACOS QUE MEJORAN LA MEMORIA
Actualmente
los científicos están buscando sustancias para mejorar
las habilidades mentales. Estas
sustancias se les han
llamado “smart drugs” o
“Nootropics”,
los cuales podr‐ían mejorar el
aprendizaje, la memoria, la atención
o pla‐neación. Estos
fármacos se han empleando en desordenes mentales, tal como en la enfermedad de Alzheimer, aunque la propuesta es que estos también se
prescriban en perso‐nas sanas.
En el laboratorio de Neurofarmacología, de nuestra facultad estamos estudiando el efecto del Atipamezole, un antago‐nista noradrenergico‐α2, el cual ha mostrado mejorar apren‐
EL TOXIQUITO. Vol. No. 18 Página 10
dizaje espacial en ratas
lesionadas con DSP‐4, una neurotóxina
de tipo noradrenérgica.
Recientemente hemos encontrado que esta sustancia mejora
la me‐moria y el aprendizaje.
MPP +: Herramienta experimental en el estudio
de la enfermedad deParkinson Por: QFB Daniel Juárez Torres
L os modelos animales en la
investigación científica son una
herramienta ampliamente utilizada y
con excelentes resultados. El estudio de estos sujetos ha dado pauta
y avances importantes en la
vida de
cada uno de nosotros, desde la implementación de vacunas, fármacos e incluso objetos en nuestra vida diaria como los artículos de belleza o de limpieza. Además, es importante recalcar que la investigación en animales, trata de poder asemejar algunas
patologías para de esta manera
buscar
nuevas terapéuticas así como herramientas farmacológicas, ayu‐dando a comprender o en el mejor de
los casos dar una cura a estos padecimientos. En este
texto nos enfocare‐mos al uso de un modelo tóxico, para reproducir un mo‐delo parkinsoniano y algunas herramientas
farmacológi‐cas que utilizamos en el
Laboratorio
de Neurofarmaco‐logía para la Enfermedad de Parkinson.
En la década de
los 70’s y 80’s se
reportaron casos de personas adictas a la mepiridina (MPPP), un opiáceo de elaboración
casera, que presentaban síntomas
carac‐terísticos de la Enfermedad de
Parkinson (EP).
Estos pacientes mejoraban al ser medicados con L‐DOPA res‐tableciéndose
sus capacidades motoras. Estudios post‐mortem de los cerebros de estos pacientes mostraba un daño en
la sustancia nigra y el fluido cerebroespinal re‐velaba un detrimento en el metabolismo de la dopamina (DA).Estas evidencias llevaron a la búsqueda, de qué era en
realidad lo que causaba la
sintomatología parkinso‐niana.
Se descubrió que existía una sustancia derivada del MPPP. En cuestión, era el MPTP (1‐metil‐4‐fenil‐1, 2, 3,6‐tetrahidropiridina), esta
toxina ha sido ampliamente utilizada
en modelos de parkinsonismo en
distintos mamíferos (Galvan, 1987).
REFERENCIA 1. KANDEL E. R., SCHWARTZ J. H., JESSELL T. M.
NEUROCIENCIA Y CONDCUTA. PRIMERA EDICION. EDITORIAL PRENTICE HALL.
ESPAÑA, 1997.
-
El MPTP se administra sistémicamente ya que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, este es oxida‐do
por
medio de la MAO metabolizándose a MPP+. En ratas y cobayos el MPTP no causa ningún efecto (Chang y Ramírez, 1986), debido principalente a que la MAO en estos animales no oxida al MPTP por
lo cual no se pro‐duce MPP+.
En el Laboratorio
de Neurofarmacología, utilizamos
al MPP+ en ratas para poder asemejar cuadros de hemipar‐kinsonismo.
Los resultados con este modelo,
han sido favorables, ya que al
estudiar a los sujetos de
experi‐mentación
se observa una clara deficiencia en
las con‐ductas motoras y en pruebas bioquímicas realizadas en los cerebros de estos animales.
Se han realizado estudios en modelos conductuales co‐mo
el de la Escalera, el Ajuste
de Pasos y el
Cilindro (pruebas que evalúan habilidades motoras en roedores) en conjunto con el estudio del Fragmento C‐Terminal de la Toxina Tetánica que nos ha dado evidencias de repa‐rar el daño producido ante la lesión con MPP+. Con esto, en el laboratorio el asemejar cuadros parkin‐
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sonianos es de interés por
buscar nuevas terapéuticas
y entender un poco más sobre la EP que a casi dos siglos de su descripción
sigue sin tener cura y poco
sobre
los por‐qués en su fisiopatología.
Mecanismo de acción del MPP+
El MPTP (1‐metil‐4‐fenil‐1, 2,
3,6‐tetrahidropiridina) es una pretoxina
que al oxidarse genera MPP+
(1‐metil‐4‐fenilpiridina), metabolito activo. Éste, a través de la proteí‐na de recaptura de DA (dopamina) a nivel de la membrana, ingresa en la neurona y actúa a nivel de la mitocondria ge‐nerando
inhibición del Complejo
I Mitocondrial, este pro‐ceso genera un incremento de las ROS (especies reactivas de oxígeno) con
llevando a estrés oxidativo
lo que conse‐cuentemente genera muerte neuronal. Todo este proceso disminuye
las concentraciones de DA y se ve
reflejado en un déficit motor en animales como la rata. En el laborato‐rio de Neurofarmacología de
la BUAP utilizamos al MPP+ como un modelo tóxico para la reproducibilidad de un mo‐delo hemiparkinsoniano en búsqueda de nuevas terapéuti‐cas en la Enfermedad de Parkinson.
Modelo del Cilindro. En el modelo del cilindro evalúa la asimetría motora, en el caso de la lesión con MPP+, se observa una dismi‐nución en el uso de
la pata
lesionada contralateralmente. Es un modelo que nos da evidencia de déficit motor y si hay mejoría al utilizar fármacos en contra del daño dopaminérgico.
REFERENCIAS
1. Chang G, Ramírez V. The Mechanism of Action of MPTP and MPP+
on Endogenous Dopamine Release fromthe Rat Corpus Striatum
Superfused In Vitro. Brain Res 368 (1986): 134-140.
2. Galvan M, Kupsch A, Bruggencate G, Actions of MPTP and MPP+
on Synaptic Transmission in Guinea-Pig Hippo-campal Slices. Exp.
Neurology 1987; 96: 289-298.
-
EL TOXIQUITO es el órgano de difusión del Laboratorio de
Neurofar-macología de la BUAP. Agradeceremos tus comentarios y
sugerencias.
Atentamente El Toxiquito
DIRECTORIO: Directora de
la Facultad de Ciencias Químicas: M.C. Bertha Alvarado H. Comité editorial: Dr. Daniel Limón Pérez de León. Profesor
investigador Depto. De Farmacia
([email protected]) y M.C. Liliana Mendieta
([email protected]). Tel/Fax 2 29 55 00 ext. 7528.
Consulta nuestra página www.buap.mx/investigación/neurofarma.html
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POSGRADO EN CIENCIAS QUÍMICAS
LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGÍA
EXAMEN DE MAESTRIA EN BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
Evaluación de los cambios en la memoria , la expresión de las
proteínas de choque térmico y caspasa-3 en ratas con inyección de
Aβ 25-35 en el hipocampo
Se analizaron los efectos producidos por la fracción Aβ25-35,
que forma parte de la secuencia aminoacídica que se encuentra
agregada en cerebros de pacientes con la enfermedad de Alz-heimer.
Los resultados obtenidos indican una activación del sistema de
protección celular en respuesta a la exposición del fragmento Aβ,
sin embargo, a largo plazo, generó una disminu-ción en el
aprendizaje y la memoria, además de incrementar l a generación de
especies reacti-vas de oxígeno y la lipoperoxidación, todos estos
evaluados en ratas macho.
Presenta:
QFB Laura Ortega Hernández
Director de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León
Lab de Neurofarmacología FCQ-BUAP Dr. Jorge Guevara Fonseca
Facultad de Medicina -UNAM
Lugar: SUM FCQ-BUAP FECHA: 14-MAYO-2010
HORA: 11:00 HRS.
BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
LABORATORIO DE NEUROFARMACOLOGIA
EXAMEN DE LICENCIATURA
Efecto de la inyección del Aβ25-35 en el hipocampo de rata sobre
el cambio en los patrones de sialilación y el daño en la memoria
espacial
Evaluamos el efecto de la inyección del péptido Aβ25-35 en la
región CA1 del hipocampo sobre los cambios en los patrones de
sialilación. Se encontró que la administración del pépti-do Aβ25-35
modifica la expresión de ácidos siálicos y genera un déficit en la
memoria de tipo espacial. La modificación se asocia con un proceso
de protección celular, ya que el acido siálico participa en el
desarrollo neuronal.
Presenta:
pQFB Eleazar Ramírez Hernández
Directores de tesis: Dr. I. Daniel Limón Pérez de León
Lab. De Neurofarmacología FCQ-BUAP Asesor:
Dr. Miguel Ángel Mayoral Chávez Facultad de Medicina y Cirugía
–UABJO
Lugar: SUM FCQ-BUAP
FECHA: 20-MAYO-2010
HORA: 16:00 HRS.