Toxicité pulmonaire des médicaments Dr Sylvain MARCHAND-ADAM MCU-PH Service de Pneumologie Hôpital Bretonneau CHRU Tours (absence de conflit d’intérêt)
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Toxicité pulmonaire des médicaments
Dr Sylvain MARCHAND-ADAM MCU-PH Service de Pneumologie Hôpital Bretonneau CHRU Tours (absence de conflit d’intérêt)
généralités
De plus en plus de médicaments concernés
Fréquence varie en fonction des médicaments
Gravité variable: nécessité d’un diagnostic précoce +++
Evolution du nombre de Publications sur les pathologies thoraciques iatrogènes
(D’après une diapositive du Pr Camus)
diagnostic difficile
Mécanismes
Aggression oxydative par ingestion chronique
effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales des capillaires alvéolaires
accumulation de phospholipides intracellulaires
réaction de type immunologique
Auboyer Conférence d’actualisation 2002 409-424
Les voies aériennes supérieures Angioœdème
Les voies aériennes inférieures Toux Bronchospasme bronchiolite
Médiastin adénopathies
Cœur Péricardite, myocardite Neuromusculaire
Défaillance diaphragmatique Dyskinésie respiratoire
Plèvre Épanchement Pneumothorax Epaississement douleur
Vaisseaux Maladie thrombo-embolique Hypertension pulmonaire
Pneumopathie infiltrante diffuse (PID) PID cellulaire et fibrosante Hémorragie alvéolaire Œdème pulmonaire Dommage alvéolaire diffuse (70%)
Multiples tableaux
Diagnostic difficile car diagnostic d’élimination
Causes de complications respiratoires en oncologie
Imagerie +++
Résultats du LBA: hypercellularité++ Polynucléaire: œdème lésionnel, pneumopathie
fibrosante Éosinophile Alvéolite lymphocytaire, sous population CD8 Mais souvent alvéolite panachée
résultats histo-pathologiques
Biopsie trans bronchique (risques+) ou transpariétale ne sont pas indispensables au diagnostic granulomes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse,
amas lymphocytaires, fibrose diffuse..
Difficile car absence de test formel
Imputabilité intrinsèque
INTERROGATOIRE +++
Vérification de l’ordonnance
Médicaments délivrés sans ordonnance
Faisceaux d’arguments :
Signes cliniques compatibles
Signes évolutifs/chronologiques compatibles
IMPUTABILITÉ intrinsèque Selon Bégaud et al. Thérapie. 1985
Imputabilité extrinsèque
Données de la littérature (Pubmed) tableau clinique déjà décrit
fréquence de survenue
Questionner la pharmacovigilance
Aide par le site pneumotox.com:
Répertorier toutes les toxicités pulmonaires (thoraciques) publiées liées aux médicaments.
2011: 15000 références 63 tableaux 455 médicaments
Pneumotox.com: recherche par tableau clinique
Pneumotox.com: recherche par nom DCI de médicament
Algorithme de Naranjo « une probabilité diagnostique, à défaut d’une certitude absolue »
PnP. Med certaine =score > 9, probable = entre 5 et 8, possible = entre 1 et 4, improbable = 0
Bonniaud P. Rev Mal Respir 2007;24:1172-1175.
extrinsèques
Intrinsèques et évolutifs
Les PID médicamenteuses
Épidémiologie des PID médicamenteuses
Incidence??
Pathologie rare: 3-5% des pneumopathies infiltrantes diffuses
Sous estimée (ex: 900 000 prescription d’amiodarone; risque 1 à 8%)
>200 médicaments commercialisés peuvent induire une pneumopathie médicamenteuse
Classification selon l’aspect
anatomo-pathologique
Classification selon l’étiologie
PID
Causes connues PID idiopathique Granulomatose
(Sarcoïdose)
médicaments expositions connectivites FPI Autres que FPI
Pneumopathie
interstielle
desquamative
Pneumopathie
interstitielle
Non spécifique
RB-ILD
Pneumopathie
interstitielle
aigue
Pneumopathie
organisée
cryptogénique
Pneumopathie
Interstitielle
Lymphocytaire
Pneumopathie
d’hypersensibilité Pneumoconioses
autre
Maladie multikystique
pulmonaire Cancer OAP…
Radiation Pneumopathie
chimique
>200 maladies Souvent maladies rares
Classification des pneumopathies infiltrantes diffuses
Sarcoïdose
8%
professionnelle
11% hémorragie
alvéolaire
4%
connectivite
9%
autre
11%
PID idiopathique
52%
médicament
5%
prévalence des PID
Coultas AJRCCM 1994; 150:967
Devant une PID = Interrogatoire et examen clinique+++
Recherche d’une étiologie
Médicaments et thérapies
Expositions professionnelles (Curriculum
laboris)
Expositions environnementales et tabac
Symptômes/signes cliniques évocateurs de connectivite/ « maladie de système »
Exa complémentaires: TDM, Fibro Br+/-histo; biologie
Concertation pluridisciplinaire
Cliniciens
Radiologues
Anatomopathologistes
+/-pharmacoV, interniste..
Diagnostic de certitude Diagnostic probable Diagnostic incertain
Biopsie pulmonaire/médiastinoscopie/biopsie extra-thoracique
En RCP
Intérêt du TDM+++
Diagnostic de PID
Évaluation/localisation de l’atteinte
Sd interstitiel
Sd alvéolaire
Autres opacités…
Orientation étiologique /« pattern » radiologique proche du « pattern » histologique ≠ diagnostic étiologique
Schéma du lobule secondaire
Bronchiole centro-lobulaire
Bronchiole terminale
Artériole
Alvéole
Septum interlobulaire
Plèvre viscérale
Acinus
1,5-2,5 cm
Schéma du lobule secondaire avec représentation de l’interstitium
Interstitium interlobulaire
Interstitium péri-broncho-
vasculaire
Interstitium intralobulaire
Interstitium sous-pleural
Le compartiment interstitiel est la portion comprise entre l’épithélium et l’endothélium
Schéma simplifié
Veinule
Bronchiole et artère
centro-lobulaires
Septum interlobulaire
Strutures aériques
Lymphatique
Lésions de l’interstitiel et de l’alvéole Pn. interstitielle Diffuse = Pn. infiltrante Diffuse
Syndrome interstitiel
Opacités linéaires
Opacités micronodulaires
Lésions élémentaires/lignes
1.Interlobulaires
Régulières
Stase veineuse ou lymphatique
= œdème cardiaogénique
Lésions élémentaires/lignes
1. Interlobulaires
1. Régulières = oedème
2. Irrégulières = lymphangite
carcinomateuse
Lésions élémentaires/lignes
1. Interlobulaires
2. Intralobulaires
Souvent fibrose
MAIS non spécifique
Opacités linéaires Lignes intralobulaires Formant des réticulations
Signes de fibrose = Rayon de miel Bronchectasie de traction Distorsion des scissures
Micronodules: Distribution centrolobulaire
Distribution périlobulaire
Distribution ubiquitaire
SYNDROME ALVEOLAIRE
Comblement des alvéoles par :
- liquide
- cellules
- tissu anormal
Alvéole
Comblement complet = Condensation alvéolaire
Comblement incomplet = Verre dépoli
Lésions élémentaires/Sd alvéolaire
Opacités en verre dépoli
Condensation alvéolaire
Pattern TDM ou histologique des PID médicamenteuses
Pneumopathie organisée (BOOP)
PINS cellulaire et fibrosante
Pneumopathie interstitielle commune (PIC ou UIP)
PID
PIL
Hémorragie alvéolaire
Pneumopathie lipidique
Pneumopathie à Eosinophile
Dommage alvéolaire diffus
Granulomatose
Protéinose alvéolaire
Sd alvéolaire subaiguë et chronique
-Condensations alvéolaires multifocales
-Bronchogramme aérique
-Topographie périphérique et inférieure ou péri-bronchique
-Parfois migratrices : 25 à 50 % des cas (argument en faveur du diagnostic)
+/-verre depoli
+/- opacités linéaires hilo-périphériques
Pas de fibrose
« pattern » de PO (ancienne BOOP)
Architecture pulmonaire est préservée
Comblement de la lumière des espaces aériens distaux (alvéoles, canaux alvéolaires, bronchioles) par un tissu constitué de cellules inflammatoires, de fibroblastes et de myofibroblastes dans une matrice extracellulaire peu dense
Lésions de distribution spatiale hétérogène (patchy); et uniformité temporelle
Lésions endoluminales fibrose interstitielle
Pattern TDM Pattern histologique
Amiodarone, bétabloquants, nitrofurantoïne, carbamazépine, D-Pénicillamine, statines,
Homme 65ans
Suivi pour myélome
Hospitalisé en réanimation pour I resp Aigue
Pneumopathie organisée à lenalidomide
lenalidomide
« pattern » de PINS
La lésion principale
Hyperdensité en verre dépoli bilatérale et symétrique et à prédominance sous pleurale
+/- épaississement péri-broncho-vasculaire
+/-condensations alvéolaires basales
+/- opacités linéaires hilo-périphériques
+/-signe de fibrose
+/- bronchectasies par traction++
+/- opacités réticulées irrégulières++
+/- destructions en rayon de miel (rare)
La lésion principale Inflammation et fibrose en proportion variable et
UNIFORME de l’interstitiel Formes cellulaires (lymphocytes et
plasmocytes) absence de granulome, de membranes hyalines…
Formes fibrosantes (peu ou pas inflammatoires)
Pattern TDM Pattern histologique
cytotoxiques(chimiothérapie), amiodarone
Dyspnée chronique
Mr T… 82 ans présente une Dyspnée progressive sur 2 mois (stade III NYHA)
Crépitants bilatéraux non amélioré par diurétique; pas de signe ICG
LBA: alvéolite lymphocytaire
Diagnostic de pneumopathie chronique à la nicergoline prescrit depuis 15 ans pour trouble mnésique
Homme, découverte M de Hodgkin en mai 2006
HdM: dyspnée progressive au cours du traitement par ABVD (3ème cure)
Diagnostic de pneumopathie à la bléomycine
2006 2011
« pattern » d’UIP
Réticulations fines intra-lobulaires avec destructions en
« rayon de miel »
Topographie: périphérique et basale
+/-Bronchiectasies par traction
+/-verre dépoli<réticulations
Les lésions destructrices prédominent à la périphérie du lobule, sous la plèvre
Hétérogénéité temporelle: lésions jeunes et anciennes
Hétérogénéité géographique: fibrose et persistance de zones poumon subnormal
Pattern TDM Pattern histologique
Bléomycine, nitrofurantoïne, amiodarone, sels d’or
Remodelage architectural avec fibrose mutilante
(rayon de miel histologique)
Homme de 73 ans ATCD K vessie et hospitalisé pour bilan K pulmonaire
Découverte d’une fibrose pulmonaire
à la mitomycine C intravésicale
Mitomycine C intravesicale
« Pattern » de PHS
inflammation Interstitielle (lymphocyte, +/-neutrophile) centrée sur les bronchioles
Granulome sans caséum dans 2/3 des cas
Si chronique fibrose et bronchiolite oblitérante
Pattern TDM Pattern histologique
chimiothérapie, methotrexate, penicillamine, nitrofurantoine, AINS…
Micronodule centrolobulaire
Verre dépoli en mosaïque avec “trappage”
+/-condensations
Si chronique: signe de fibrose ou de bronchiolite oblitérante
Souvent intriquée avec BOOP ou avec PINS
Aiguë
Subaiguë
Chronique
Homme 82 ans
Arthrose du genou
Invalidante
Hospitalisation pour
I Resp aigue
Pneumopathie avec pattern de « PHS » secondaire à 7 jours de prise d’AINS
AINS
Hémorragies alvéolaires (HA)
Verre dépoli +++
+/- condensation alvéolaire
Pas de signe de fibrose
Pattern TDM histologique
Anticoagulants, Inhibiteurs GPIIB/IIIA (abciximab, clopidogrel, ticlopidine)
Diagnostic par le LBA: sidérophage; score de GOLDE
Histologie: hematies et sidérophages dans les alvéoles
Coloration de Pearls
Femme 28 ans
HdM: Dyspnée progressive, fièvre 40°C; douleur diffuse
Rx Th puis TDM Th
LBA: score de GOLDE >140
Présence d’ANCA anti MPO
Hémorragie alvéolaire secondaire à la prise de propyl thio uracile
Pneumopathie aigue ou chronique à éosinophiles
Condensations alvéolaires
périphériques sous pleurales,
bilatérales, asymétriques +++ Partie inférieure et moyenne
du parenchyme ++ Souvent associées à verre
dépoli ++, +/-nodules centrolobulaires et
épaississement septaux interlobulaires et épanchement pleural++
Eosinophilie sanguine parfois retardée
Diagnostic: LBA +++
AINS, Amiodarone, Méthotrexate, Nitrofurantoïne, bétaboquants, produits de contraste iodés, sels d’or
Aigue Chronique
Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales,
bilatérales, asymétriques +++ Partie supérieure et
moyenne du parenchyme ++
Souvent associées à verre dépoli ++
Eosinophilie sanguine (40%) Diagnostic : LBA +++
Mr F… 19 ans Tableau de SDRA NFS: 49000 leuco; 2% PNEo LBA: 350 000 cellules; 24% PNEo Pct pleural: exsudat 30% PNEo Bactério négative Évolution favorable avec arrêt du Venlafaxine institué pour le Sd dépressif + Corticothérapie Diagnostic de pneumopathie aigue à éosinophile secondaire au Venlafaxine
Dommage alvéolaire diffus
Condensations alvéolaires bilatérales diffuses ou verre
dépoli diffus plus marqué dans les zones déclives
Epaississements septaux parfois associés
Pattern TDM histologique
Agents cytotoxiques (bléomycine,interféron,interleukin 2, gemcitabine), produits de contraste iodés.
Secondaire à augmentation de la perméabilité capillaire avec extravasation responsable d’un œdème pulmonaire +/- inflammation dépot de fibrine + nécrose cellulaire = membrane hyaline +/- hyperplasie epith.
Patiente 65 ans suivi pour K sein métastastique
I resp aigue après 1ere cure de paclitaxel
paclitaxel
EN faite
Tableaux souvent intriqués
PINS, PO, PHS et DAD
Mvse concordance
TDM vs. anapath 9/20 (Cleverley et al. 2002)
Décision thérapeutique
Que faire du médicament en cause?
Bénéfice/risque
Alternative
Modalité de réintroduction…
Quel traitement pour l’épisode actuel
Corticothérapie??
…
Rôle du médecin
Devant tous tableaux pneumologiques (dont PID), rôle toxique des médicaments?
Utiliser pneumotox.com
Arrêter (si possible et selon le contexte) le(s) médicament(s) incriminé(s) +/- avis spécialisé (+/- réintroduction)
Avis auprès d’un pneumologue (téléphone ou consultation)
Déclaration au centre régional de pharmacovigilance (tel: 0247473737, www.pharmacovigilance-tours.fr)
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