Toxicidad en inmunoterapia ¿Podemos anticiparnos? Irene Torres Ramón Oncología Médica Hospital Clínico Universitario, Zaragoza
Toxicidad en inmunoterapia
¿Podemos anticiparnos?
Irene Torres Ramón
Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario, Zaragoza
Inhibidores de control inmune
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Nuevas indicaciones
N Engl J Med 2018; 378:158-168
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Efectos adversos por inmunoterapia
(irAEs)
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Fisiopatología de los irAEs. Hipótesis
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
En investigación
Factores genéticos:
En un estudio agrupado de 453 pacientes con melanoma tratados con
ipilimumab, no se encontró asociación entre un genotipo específico
(HLA-A) y el riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema
inmune. (1)
Microbioma:
Influencia de la flora comensal intestinal en el desarrollo de colitis
inmunomediada.
Menor incidencia con Bacterioides, mayor con Faecalibacterium genus
y otros Firmicutes. (2)
(1) Wolchok JD. Cancer Immun 2010;10
(2) Chaput N. Ann Oncol 2017;28
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• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
¿Es seguro usar inmunoterapia en portadores de
trasplantes de órgano sólido?
• Complejidad de las interacciones entre los inhibidores checkpoint,
los aloantígenos del injerto y los neoantígenos tumorales: Difícil
predecir la respuesta clínica.
• Criterio de exclusión en ensayos, datos de casos publicados.
• Más casos de rechazo con antiPD-1/ PD-L1 que con antiCTLA-4
Inmunosupresión crónica.
Trasplantes de órgano sólido
• La interacción PD-1: PD-L1 en el injerto favorece la inducción de
células T reguladoras FOXP3+ (evitan fenómenos de
autoinmunidad, minimizan la posibilidad de rechazo)
• Considerar las consecuencias eventuales de un rechazo: Fallo renal
por rechazo de injerto renal vs fallo cardiaco por rechazo de
trasplante cardiaco?
• En caso de decidirse por la inmunoterapia: monitorización estrecha
y en colaboración con los especialistas en trasplantes.
Caso clínico70 años.
2010: Insuficiencia renal terminal. Trasplante. Prednisona, tacrolimus y
micofenolato.
2015: ADC duodeno avanzado, MSI (+). No respuesta a tratamiento
estándar/ retirada de micofenolato. → Nivolumab.
N Engl J Med 2017;376:191-2
Enfermedades autoinmunes
Ann Intern Med 2018; 168: 121-130
123 pacientes, 49 publicaciones
92 pacientes (75%) presentaron efectos adversos:
✓ Exacerbación (41%)
✓ irAE (25%)
✓ Ambos (9%)
- Más exacerbaciones con antiPD-1/ PD-L1 (62% vs 36%), más irAEs
con antiCTLA-4 (42% vs 26%)
- Mayor tasa de respuesta en pacientes con irAEs o exacerbaciones
- No diferencias en aparición de irAEs entre autoinmunidad activa o
inactiva
- 17% retirada permanente por toxicidad o exacerbación intolerable.
- Uso de corticoides en 62%, con otro inmunosupresor en 16%.
JAMA Oncol 2016; 2: 234-240
30 pacientes, 43% con tratamiento sistémico
15 pacientes (50%) irAEs o exacerbaciones,
manejables con tratamiento estándar
Respuesta objetiva 20%
Mediana de supervivencia global 12.5 meses
52 pacientes con enfermedad
autoinmune previa
(28 ipilimumab previo)
67 con irAE grado 3-4 con
ipilimumab previo
29% enfermedad AI activa
43% tratamiento sistémico
Exacerbación 38%, irAEs 29%
18% retiradas de antiPD-1 (10%
exacerbación, 8% nuevos irAEs)
Tasa de respuesta 33%
3% exacerbación irAE previo
34% nuevo irAE
21% irAEs grado 3-4
12% retiradas antiPD-1
Tasa de respuesta 40%
Ann Oncol 2017; 28: 368-376
56 pacientes
18% con enfermedad autoinmune activa
20% con tratamiento inmunosupresor
Exacerbación 23%, nuevos irAEs 38% (11% grado 3-4)
14% retirada del antiPD-1 por toxicidad (no por exacerbación)
Tasa de respuesta global 22%
J Clin Oncol 2018; May 10 (Epub ahead of print)
Infecciones víricas crónicas:
Hepatitis B y C
• Las células T desarrolladas en un entorno de estímulo antigénico crónico pierden
progresivamente sus funciones, entre otras la producción de citoquinas y
proliferación, conllevando un déficit significativo en su capacidad antiviral.
• PD-1, CTLA-4 y otras (TIM-3, LAG-3, galectina 9) se expresan ampliamente en estas
células T “exhaustas” desarrolladas en el contexto de una infección crónica. Por lo
tanto, el bloqueo de PD-1/PD-L1 o CTLA-4 puede “revigorizar” la función de las
células T “exhaustas” y reducir la carga viral.
✓ EC fase II con tremelimumab en 21 pacientes con VHC y HCC no
operable
✓ 76% de tasa de control de enfermedad (18% respuestas parciales,
58% enfermedad estable)
✓ Descenso en la carga viral en la mayoría de los pacientes
✓ Sin irAEs graves ni requerimiento de uso de esteroides
J Hepatol 2013; 59: 81-88
Objetivo primario en la fase de escalada: Seguridad y tolerabilidad
En la fase de expansión, efectos adversos grado 3-4 en 19%.
Toxicidad comparable en pacientes sin/ con infección por VHB o VHC
Objetivo primario en la fase de expansión: Respuesta objetiva
✓ No actividad antiviral
Hepatitis C:
Ningún paciente alcanzó una respuesta virológica
sostenida superior a 24 semanas.
Reducciones transitorias de RNA de VHC en algún
paciente.
Hepatitis B:
Ningún paciente presentó reactivación del VHB
No se observaron seroconversiones anti-HBs
• 104 pacientes (26 VHC+, 21 VHB+)
• Respuestas objetivas en 17%. Control de enfermedad 62%
• IrAEs en 73%, grado 3 en 24 % (aumento de transaminasas),
graves en 15%
• No actividad antiviral ni reactivaciones de VHB – VHC
Conclusiones
• ¿Hay marcadores establecidos que nos ayuden a predecir la
toxicidad por inmunoterapia? En la actualidad, no.
• El mejor conocimiento de la fisiopatología puede ser una forma de
mejorar el tratamiento o predicción de los irAEs.
• La publicación de “datos de la vida real” en relación al uso de la
inmunoterapia y aparición de irAEs en poblaciones especiales nos
ayuda a conocer datos de seguridad y eficacia de estos fármacos
en estos pacientes infrarrepresentados en los ensayos clínicos.