Cuore e comorbidità Tossicità cardiaca da farmaci e veleni Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica Università di Pavia Ospedale - Fondazione Maugeri I.R.C.C.S. SERVIZIO DI TOSSICOLOGIA CENTRO NAZIONALE DI INFORMAZIONE TOSSICOLOGICA CENTRO RICERCHE Tossicologia Clinica Servizio di Informazione e Consulenza Esperta Farmacovigilanza Tossicovigilanza Attività in ambito SET (Servizio Emergenza Trasporti) Toxi-Care Centro Antiveleni 0382-24444 [email protected]Incidenti Chimici Emergenza Tossicologica Industria - Trasporti Ministero della Salute www.cavpavia.it - tossicità cardiaca - esempi di cardiotossicità - farmaci - veleni - riflessioni conclusive Carlo Locatelli Servizio di Tossicologia Centro Antiveleni - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica IRCCS Fondazione Maugeri e Università degli Studi, Pavia Tigullio Cardiologia 2012 – Santa Margherita Ligure, 16 febbraio 2012 Presidenza del Consiglio dei Ministri Dipartimento Politiche Antidroga Scorta Nazionale Antidoti Ministero della Salute Difesa Civile Centro di Competenza Presidenza del Consiglio dei Ministri Dipartimento della Protezione Civile
53
Embed
Tossicità cardiaca da farmaci e veleni - Tigullio Cardio · 2015-07-28 · MIOCARDIOCITA Ca++ Ca++ Ca++ ATP Omeostasi ionica Omeostasi metabolico-energetica - canali ionici Na+,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Cuore e comorbidità
Tossicità cardiaca da farmaci e veleni
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
Università di Pavia Ospedale - Fondazione Maugeri I.R.C.C.S.
SERVIZIO DI TOSSICOLOGIA
CENTRO NAZIONALE DI INFORMAZIONE TOSSICOLOGICA
CENTRO RICERCHE
Tossicologia Clinica Servizio di Informazionee Consulenza Esperta
FarmacovigilanzaTossicovigilanza
Attività in ambito SET(Servizio Emergenza Trasporti)
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
Fab antidigossinaeffetti avversi
• reazioni da ipersensibilità e da siero
• degradazione del complesso nel paziente ininsufficienza renale
• esacerbazione della preesistente insufficienza cardiaca
• sviluppo di risposta ventricolare accelerata in pazienti con preesistente FA
• riattivazione della pompa Na+-K+ ipoK
Antidepressivi triciclici
• Inibizione reuptake presinaptico di noradrenalina e/o serotonina
• Antagonismo competitivo sui recettori muscarinici M1• Antagonismo recettori periferici adrenergici• Interazione con recettore per il GABA• Interazione/blocco canali cardiaci del Na+ (effetto
stabilizzante di membrana) rallentamento depolarizzazione > QRS
effetto adrenalina-like su preparati di cuore di cane e di coniglio e di intestino di diversi mammiferi
Farah A, Tuttle R. Studies on the pharmacology of glucagon. J Pharm Exp Ther 1960; 129:49-55
effetto inotropo positivo in cani e gatti non contrastato dal propanololoefficacia nel trattamento dell’insufficienza cardiaca da beta bloccanti come il propanololoGlick G et al. Glucagon: its enhancement of cardiac performance in the cat and dog and persistence of its action despite beta-receptor blockade
with propanolol. Circ Research 1968; 22: 789-799
utilizzo nel trattamento della depressione miocardica da overdose di BB
Kosinski EJ et al. Glucagon and propanolol (inderal) toxicity. New Engl J Med 1971; 285: 1325
utilizzo nelle overdose da CCBsCrump BJ et al. Lack of response to intravenous calcium in severe verapamil poisoning. Lancet 1982; 2: 939-940
Beta-bloccanti e GLUCAGONE: razionale
Miniglucagone
The Annals of Pharmacotherapy 2005 May, Volume 39
Intossicazione da COSangue• legame con l’emoglobina (COHb) deficit di trasporto di O2
• effetto Haldane deficit di cessione di O2
Tessuti• legame con la mioglobina (COMb) ipossia tissutale• legame con il citocromo a-a3 deficit di utilizzo di O2
• legame con il citocromo P450 blocco del metabolismo• legame con guanilato-ciclasi vasodilatazione• effetti mediati da NO (piastrine) vasodilat., stress ossidativo• ischemia - riperfusione (leucociti) danno da radicali liberi
CO
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
Persistenza delle alterazioni del metabolismo cellulare indotte da CO
0
1000
2000
3000
4000
sham acuto 96 ore
nmol
/min
/mg
prot
.
Cytochrome c oxidase
0
100
200
300
400
sham acuto 96 ore
nmol
/min
/mg
prot
.
Fructose-6-phosphate kinase
0
250
500
750
1000
1250
1500
sham acuto 96 ore
nmol
/min
/mg
prot
.
Pyruvate kinase
Coccini et al. Toxicology Letters, 1999
Myocardial Dysfunction and Potential Cardiac Hypoxia in Rats Induced by Carbon Monoxide Inhalation
High-resolution respirometry analysis indicated that myocardial permeabilized fiberrespiration was reduced in 250-ppm-CO–exposed rats with complex IV inhibition (in pmol· s1 · mg1: 3,250 250 in control animals and 2,000 120 [p 0.05 vs. controls], 2,150200 [p 0.05 vs. controls], 2,250 190 [p 0.05 vs. controls], 3,000 280, 3,500 155 after3, 24, 48,and 96 h after CO exposure, respectively; n 6 in each group).
… myocardial dysfunction from CO exposure results from tissue hypoxia as well asdamage at the cellular level. In vitro, CO binds to cytochrome-c oxidase of the electrontransport chain, resulting in asphyxiation at the cellular level (1–3). Moreover, hearttoxicity of CO, which can occur at extremely low levels of hemoglobin binding, has beenattributed to cellular deleterious effects, including cytochrome interactions andgeneration of oxygen and nitrogen reactive species (3, 35, 36). Consistent withnumerous studies, our results suggest that CO promotes partial and reversibleinhibition of mitochondrial respiration, which lasted after 48 h ofreoxygenation in air.
Conclusions:...The present study shows that CO promotes major abnormalities incoronary vascular relaxation, myocardial contractility, and mitochondrial respiration. Ourresults further suggest that CO exposure may induce heart hypoxia through mechanismsincluding increased heart oxygen demand, reduced coronary blood flow reserve, andheart cell respiration inhibition.
Favory R et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 320–325.
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
Iheagwara KN, Thom SR, et al. Biochim Biophys Acta. 2007 September ; 1772(9): 1112–1116.
Myocardial Cytochrome Oxidase Activity is Decreased Following Carbon Monoxide Exposure
• In this work we demonstrated that inhaled CO significantly decreased the activity of myocardial CcOX, the terminal enzyme in the respiratory chain. This impairment was associated with significantly decreased CcOX I protein and heme aa3 content. Because there was no change in the turnover number of CcOX, it is likely that CO-dependent reduction of CcOX activity occurred on the basis of decreased enzyme and heme content. These changes occurred at moderate COHb levels in the absence of tissue hypoxia. These results are important because they suggest a previously unexplored cellular effect of CO inhalation: CO-induced loss of CcOX activity due to decreased heme aa3 and CcOX enzyme content. Although the mechanisms of reduced heme and enzyme content are unknown it is reasonable to postulate that the resultant decrease in CcOX activity could reduce aerobic ATP synthesis and contribute to or cause cellular and organ dysfunction. With respect to the heart, the effect would be altered cardiac contractility and relaxation. While no functional data are presented, these findings suggest that the effects of CO on cardiac function may be multifactorial and not exclusively due to the formation of COHb or resultant myocardial hypoxia.
Cardiovascular manifestations of moderate to severe CO poisoning
... results demonstrate that myocardial injury from moderate to severe
CO poisoning is common, with 37% of patients (pts) having myocardial
injury assessed by ecg or biomarkers…
…Two clinical patterns of myocardial injury were apparent… One group
younger with few cardiac risk factors …these pts have global left
ventricular dysfunction by echocardiogram…consistent with stunned
myocardium as a result of CO poisoning…A second group…older with
a high frequency of cardiac risk factors…in these pts CO poisoning
appears to unmask underlyng CAD…
…A baseline EKG should performed and serial biomarkers should be
followed in all pts. Pts with abnormal cardiac biomarkers should have an
echocardiogram… Satran D. et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1513-1516.
…24% of the patients (with CO poisoning) died in a relative young, health cohortat a median follow‐up of 7.6 years, which was a mortality rate 3 times higherthan expected……37% of patients with CO poisoning had myocardial injury and 38% died at amedian follow‐up (versus 15% without myocardial injury)…While the precisemechanism for the increase in mortality is not clear, cardiovascular death wasmuch more common ( 44% vs 18% ) among patients who initially sustainedmyocardial injury…..….patients with exposure to CO should be screened for myocardial injury , andfurther cardiovascular risk stratification should be considered in all patients withconfirmed myocardial injury…
Henry CR et al. JAMA 2006; 295:398-402
Myocardial Injury and Long-termMortality Following Moderate to
Severe Carbon MonoxidePoisoning
Mortality of patients with and without Myocardial Injury
Myocardial Fibrosis From Severe Carbon Monoxide Poisoning Detected by Cardiac Magnetic Resonance Imaging
Left ventricular outflow tract and short-axis MRI views with a double inversion-recovery turbo flash sequence after gadolinium. Arrows show hyperenhancement in the inferolateral midventricular wall.
Henry TD et al. Circulation 2008;118;792
Lancet Infect Dis 2007; 7: 549-58
Tossicità cardiacaMECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
Tossicità cardiacaMECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
Choloroquine and Hydroxychloroquine
- 55 ys woman- 1 year therapy hydroxychloroquine (PLAQUENIL®)400 mg/die for SLE and prednisone
- CHF with 15% EF- exitus
Human Pathology (2007) 38, 1858-1863
Circulation August 22, 2006
- 67 ys woman- 20 years therapy chloroquine 250 mg/die for RA- dyspnea on exertion, fatigue, dizziness- Concentric left ventricular hypertrophy, mild left diastolic left ventricular impairment
extensive cytoplasmic vacuolization
‘pseudomyeloid bodies’mega mitochondria
light microscopy transmission electronmicroscopy
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
AMINE SIMPATICOMIMETICHE
Release e inibizione del reuptake NE e dopamina di NE e/o dopamina
Inibizione del reuptake di serotonina e NE
Nature Clinical Practice 2005; (2): 2
Release dopamina
1
2
3
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE
1959 FENTERMINA (Adipex®, Fastin®) per trattamento a breve termine dell’obesità
1973 FENFLURAMINA (Pondimin®) e DEXFENFLURAMINA (Redux®) come anoressizzanti
1992 Weintraub et al: efficacia associazione FEN-PHEN
1997 Connolly et al: 24 casi di valvulopatia cardiaca (AR/MR) in associazione all’utilizzo di Fen-Phen (11±7 mesi di trp)
1997 Ritiro fenfluramina e dexfenfluramina dal mercato (prevalenza di patologia valvolare in assuntori di anoressizzanti 30-38% vs 1-4% della popolazione generale)
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE
Placche proliferative di miofibroblasti
Meccanismo serotoninergico (lesioni indistinguibili da quelle riscontrate nella sindrome carcinoide)
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
SIBUTRAMINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
2001 Autorizzazione al commercio come medicinale (cps da 10 e 15 mg) e preparazioni magistrali
2002 Sospensione autorizzazione in commercio a causa di possibile rischio CV Deitel M. Sibutramine warning: hypertension and cardiac arrhythmiasreported (editorial). Obes Surg 2002; 12:422
2002 Riammissione al commercio del solo medicinale con limitazioni alla prescrizione + richiesta studio multicentrico di valutazione efficacia e sicurezza in pz a rischio
2007 Studio SCOUT (rischio di IMA non fatale, stroke non fatale, necessità rianimazione dopo ACC e morte da causa CV aumentato del 16% in pz sovrappeso o obesi con patologie CV note o DM rispetto ai controlli) N Engl J Med 2010;363:905-17
2010 Ritiro sibutramina disposto dall’EMA
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica