8/18/2019 Tổng hợp dẫn xuất Aryl Methyl Ketone bằng phản ứng Acyl hóa Friedel-Crafts http://slidepdf.com/reader/full/tong-hop-dan-xuat-aryl-methyl-ketone-bang-phan-ung-acyl-hoa 1/69 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA ĐẶNG HOÀNG THÁI TỔNG HỢ P DẪN XUẤT ARYL METHYL KETONE BẰNG PHẢN Ứ NG ACYL HÓA FRIEDEL-CRAFTS LUẬN VĂN ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA DƯỢ C Mã số: TN393 WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM óng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú
69
Embed
Tổng hợp dẫn xuất Aryl Methyl Ketone bằng phản ứng Acyl hóa Friedel-Crafts
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
8/18/2019 Tổng hợp dẫn xuất Aryl Methyl Ketone bằng phản ứng Acyl hóa Friedel-Crafts
Với tiêu chí: “Học luôn đi đôi với hành”, các quý Thầy, Cô trong bộ
môn Hóa đã tạo điều kiện cho chúng em đượ c làm luận văn tốt nghiệ p. Quađó đã em học hỏi đượ c nhiều kiến thức, kinh nghiệm và những k ỹ năng thực tế r ất bổ ích từ những kiến thức trên lớ p. Để hoàn thành tốt luận văn này là nhờ sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, gia đình và bạn bè. Em xin gửi lờ i cảm ơnchân thành đến:
Cô Bùi Thị Bử u Huê. Vớ i sự quan tâm tận tình, lòng thương mến sinh
viên, Cô đã luôn động viên tinh thần và giúp đỡ em về khoa học trong suốt
quá trình thực hiện luận văn này.
Tất cả quý thầy cô trong khoa Khoa học tự nhiên đã truyền đạt cho em
những kiến thức vô cùng bổ ích trong học tậ p và nghiên cứu.Gia đình đã luôn ủng hộ, động viên và chăm lo cho con về vật chất lẫn
tinh
thần.
Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn các bạn lớ p Hóa Dược K36. Đặc biệt là các bạn phòng Hóa Sinh 2 và các anh chị cao học đã luôn bên cạnh,
động viên và giúp đỡ em trong suốt thờ i gian làm luận văn cũng như học tậ ptại trườ ng.
The quinoline-chalcone derivatives are known that have a lot of
bioactivities such as anti-cancer, anti-HIV,…These derivatives can besynthesised by using aldol condensation reaction between a ketone and aquinolinecarbaldehyde. In this research, ketone 1-( p-tolyl)ethan-1-one was
synthesised from the beginning reactant which is toluene by using Friedel-
Crafts acylation method with acetyl chloride acylation-agent in the
presentation of AlCl3 anhydrous catalysis. The efficiency of this reaction is
35,97 percent. The structure of this compound were fully confirmed by 1H-
NMR, 13C-NMR spectra. Meanwhile, the acylation of 8-hydroxyquinoline
reactant in the same conditions, which is acylation of toluene conditions, only
gave one product that is the acylation of hydroxy group (-OH). The results
showed that the hydroxy group should be protected before implementing theacylation reaction. To synthesis the quinoline-chalcone structure, 1-( p-
tolyl)ethan-1-one product was reacted with 3-pyridinecarbaldehyde using
NaOH catalysis in ethanol. However, at the end of this reaction, there is onlythe product of Cannizzaro reaction that is (pyridin-3-yl)methanol with the
efficiency is 31,19 percent. The reserch has being executed that finds out the
succesful conditions of aldon condensation and acylation which is used to
apply in synthesis these quinoline-chalcone derivatives that have some
Các dẫn xuất quinoline-chalcone đượ c biết có nhiều hoạt tính sinh họcnhư kháng ung thư, kháng HIV,…Các dẫn xuất này có thể điều chế bằng phản
ứng ngưng tụ aldol giữa một ketone và một quinolinecarbaldehyde. Trong
nghiên cứu này, ketone 1-( p-tolyl)ethan-1-one đã đượ c tổng hợ p thành công từ
tác chất ban đầu là toluene bằng phương pháp acyl hóa Friedel-Crafts sử dụng
tác nhân acyl hoá là acetyl chloride trong sự có mặt của chất xúc tác là AlCl3
khan. Hiệu suất tổng hợp đạt 35,97%. Cấu trúc của sản phẩm đã được xác định
dựa trên dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR . Trong khi đó, khi acyl hoá tácchất ban đầu là 8-hydroxyquinoline trong cùng điều kiện vớ i toluene chỉ thu
đượ c sản phẩm ứng vớ i sự acyl hoá xảy ra trên nhóm hydroxy (-OH) của tác
chất ban đầu. K ết quả này cho thấy nhóm hydroxy cần phải đượ c bảo vệ trướ ckhi thực hiện quá trình acyl hóa. Để tổng hợ p cấu trúc quinoline-chalcone, sản
phẩm 1-( p-tolyl)ethan-1-one đượ c cho phản ứng vớ i 3-pyridinecarbaldehydesử dụng xúc tác là dung dịch NaOH trong ethanol. Tuy nhiên, sau phản ứng
chỉ thu đượ c sản phẩm của loại phản ứng Cannizaro là (pyridin-3-yl)methanol
vớ i hiệu suất đạt 31,19%. Nghiên cứu đang tiế p tục đượ c thực hiện nhằm tìm
điều kiện thực hiện thành công phản ứng aldol hóa cũng như acyl hóa ứng
dụng trong tổng hợ p các dẫn xuất chứa khung quinoline-chalcone có tiềm
năng về hoạt tính sinh học.
Từ khóa: Friedel-Crafts acylation, quinoline-chalcone, 8-
3.2.1 Thiết bị và dụng cụ........................................................................... 22
3.2.2 Hóa chất ........................................................................................... 23
3.3 Tổng hợp các chất .................................................................................. 24
3.3.1 Tổng hợp 1-(8-hydroxyquinolin-5-yl)ethan-1-one (4a) .................. 243.3.2 Tổng hợp 1-(o-tolyl)ethan-1-one (4b) và 1-( p-tolyl)ethan-1-one (4c)
Hình 1.1 Tổng hợp dẫn xuất quinoline-chalcone .............................................. 1
Hình 1.2 Tổng hợp ketone ứng dụng trong dẫn xuất quinoline-chalcone ......... 3
Hình 2.1. Quinoline ........................................................................................... 3
Hình 2.2 Cấu trúc 8-hydroxyquinoline .............................................................. 4
Hình 2.3 Các dẫn xuất quinoline ....................................................................... 5
Hình 2.4 Tạo ligand cho phức chất có hoạt tính kháng nấm ............................. 9
Hình 2.5 Phản ứng ngưng tụ aldol tạo khung chalcone ................................... 12
Hình 2.6 Phản ứng acyl hóa Friedel-Craftss .................................................... 14
Hình 2.7 Cơ chế phản ứng acyl hóa bằng acid halide ..................................... 15
Hình 2.8 Phản ứng phụ trong phản ứng acyl hóa bằng acid halide ................. 16
Hình 2.9 Phản ứng acyl hóa bằng acid anhydride ........................................... 16
Hình 2.10 Quá trình tạo phức oxoni trong phản ứng acyl hóa bằng acid halide.......................................................................................................................... 17
Hình 2.11 Phản ứng ngưng tụ hai ketone ....................................................... 17
Hình 2.12 Điều chế Diazepam có dử dụng phản ứng acyl hóa ....................... 19
Hình 2.13 Điều chế L-adrenaline có dử dụng phản ứng acyl hóa ................... 20
Hình 2.14 Phản ứng ngưng tụ aldol ................................................................. 21
Hình 2.15 Phản ứng aldol sử dụng xúc tác base .............................................. 21
Hình 2.16 Phản ứng aldol sử dụng xúc tác acid .............................................. 22
Hình 4.1 Tổng hợp 1-(8-hydroxyquinolin-5-yl)ethan-1-one ........................... 27
Hình 4.2 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (4a) (PE:Ea = 2:1) ................................. 28
Hình 4.3 Sản phẩm (4a) ................................................................................... 28
Hình 4.4 Cấu trúc quinolin-8-yl acetate .......................................................... 30
Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tạo ester quinoli-8-yl acetate ................................ 30
Hình 4.6 Bảo vệ nhóm OH bằng Me2SO4 ....................................................... 31
Hình 4.7 Phản ứng tổng hợp 1-(o-tolyl)ethan-1-one (4b) và 1-( p-tolyl)ethan-1-
one (4c) ............................................................................................................ 31
Hình 4.8 Sắc ký bản mỏng hỗn hợp sau phản ứng acyl hóa toluene (PE:Ea =50:1) ................................................................................................................. 32
Hình 4.9 Sắc ký bản mỏng sản phẩm có R f = 0,43 sau khi tinh chế bằng sắc kýcột của phản ứng acyl hóa toluene (PE:Ea = 50:1) .......................................... 32
Ngày nay, con ngườ i dần tự làm bẩn môi trườ ng sống của mình bở i sự
phát triển quá mức của nền công nghiệp. Kèm theo đó là thói quen ăn uống sinh
hoạt không đúng khoa học. Hệ lụy tất yếu là sự xuất hiện hàng loạt các căn bệnhlạ, ngày càng nguy hiểm và khó khăn trong việc phòng tr ị: HIV, cúm, SARS,…đe dọa sự sống của con người cũng như toàn nhân loại. Do đó, chỉ dựa vào
nguồn dượ c liệu có sẵn trong tự nhiên sẽ không đảm bảo đượ c việc phòng và tr ị bệnh cho con người. Để đáp ứng nhu cầu đó, các nhà hóa học, dược sĩ,…khôngngừng tìm kiếm các hoạt chất mớ i có trong tự nhiên và bằng con đườ ng tổng
hợp để làm thuốc chữa bệnh cho con ngườ i. Xuất phát từ sự cấp bách đó, ngành
Hóa Học nói chung cũng như Hóa Dượ c nói riêng phải đi đầu trong việc nghiêncứu, tổng hợ p các dẫn xuất mớ i có hoạt tính trên các căn bệnh vừa nêu trên.
Thực tế trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh
học của các dẫn xuất từ các khung cấu trúc căn bản trong đó có quinoline. Tất
cả k ết quả đều đã khẳng định chúng có một số hoạt tính sinh học như kháng sốt
rét, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư và đặc biệt là kháng HIV. Bên
cạnh đó, các hợ p chất chứa khung chalcone và các dẫn xuất của nó cũng đã đượ ccông nhận là có các hoạt tính sinh học như: kháng sinh, kháng ung thư, khángkhuẩn, kháng sốt rét, diệt nấm. Chính vì vậy, việc tổng hợ p các dẫn xuất mớ i có
đặc điểm cấu trúc k ết hợ p giữa quinoline và chalcone hứa hẹn tạo ra nhiều dẫn
xuất có tiềm năng về hoạt tính sinh học r ất lớ n. Các dẫn xuất quinoline-chalconecó thể tổng hợ p bằng nhiều phương pháp trong đó có phản ứng ngưng tụ aldol
giữa một quinolinecarbaldehyde [1] và một ketone.
Hình 1.1 Tổng hợ p dẫn xuất quinoline-chalcone
Nhằm thực hiện một phần nghiên cứu theo xu hướ ng trên, đề tài: “Tổng
hợ p dẫn xuất aryl methyl ketone bằng phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts” đãđượ c thực hiện.
Quinoline là một hợ p chất hữu cơ dị vòng thơm có chứa nitơ, công thức
phân tử là C9H7 N. Quinoline là một chất lỏng nhớ t, không màu và có màu vàng
hoặc màu nâu sẫm khi tiế p xúc với ánh sáng, mùi đặc trưng, ít tan trong nướ clạnh, tan nhiều trong nướ c nóng và tan trong một số dung môi hữu cơ nhưethanol, benzene, diethyl ether. Quinoline chủ yếu đượ c chiết xuất từ nhựa than
đá vào năm 1834 do Friedlieb Ferdinand Runge đề xuất.
Quinoline đượ c tìm thấy r ất nhiều trong tự nhiên, chủ yếu là trong các loại
thực vật chứa các chất thuộc họ alkaloid (dướ i dạng các dẫn xuất).
Quinoline đượ c sử dụng trong sản xuất thuốc nhuộm và là nguyên liệu đầu
để tổng hợ p hydroxyquinoline sulfate, niacin, 8-hydroxyquinoline, atophan,
enteroxepton, thuốc tr ừ sâu. Ngoài ra, quinoline đượ c sử dụng làm dung môi
cho nhựa và terpene.
Hình 2.1. Quinoline
2.1.1.2 Giớ i thiệu 8-hydroxyquinoline [3]
Hợ p chất 8-hydroxyquinoline là một hợ p chất hữa cơ có công thức
C9H7 NO. Là một dẫn xuất của quinoline bằng cách thay thế một H bằng OH ở carbon số 8. Hợ p chất 8-hydroxyquinoline là một nguyên liệu quan tr ọng trong
việc tổng hợ p thuốc kháng khuẩn, thuốc tr ừ sâu, chất ức chế quá trình phiên
mã,…Dung dịch 8-hydroxyquinoline trong alcohol dùng tẩm trong các băngdán sát trùng. Bên cạnh đó, nó còn là một chất khở i nguồn quan tr ọng cho việc
tổng hợ p các chất có hoạt tính kháng ung thư.
Hợ p chất 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó đượ c cho phản ứngvớ i aluminum để tạo ra các chất tris(8-hydroxyquinolinato)aluminium dùng
trong các diot phát quang. Khả năng phát quang của chúng tùy theo loại nhómthế gắn trên 8-hydroxyquinoline.
Hình 2.2 Cấu trúc 8-hydroxyquinoline
Ngoài ra, nó còn đượ c sử dụng nhiều trong các ngành sản xuất khác nhưnhuộm, mỹ phẩm và các sản phẩm từ thuốc lá.
2.1.2 Dẫn xuất của quinoline, 8-hydroxyquinoline và ứ ng dụng
2.1.2.1 Dẫn xuất của quinoline và ứ ng dụng [4]
Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớ p chính của các hợ p chất dị vòng và
một số dẫn xuất đã đượ c biết đến từ cuối những năm 1800. Hệ thống vòng
quinoline hiện diện trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trongcác alkaloid. Khung sườn quinoline thường đượ c sử dụng để thiết k ế tổng hợ pnhiều hợ p chất vớ i nhiều tính chất dượ c lý khác nhau [5].
Năm 1820, quinine (8) đượ c cô lậ p từ vỏ cây Cinchona được xem như một
chất có hoạt tính để điều tr ị bệnh sốt rét [6]. Mặc dù hiệu quả tương đối thấ pnhưng quinine vẫn giữ vai trò quan tr ọng trong điều tr ị bệnh này. Trong hóa học
hữu cơ, quinine có vai trò là một phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng
hợ p toàn bộ [7] và gần đây là các quá trình tổng hợ p toàn bộ, chọn lọc lậ p thể
[8] và chọn lọc đồng phân quang học [9]. Một vài quinoline đơn giản (8-11) nhưcác alkaloid chimanine đượ c cô lậ p từ vỏ Galipea longiflora thuộc họ Rutaceae
[10-12], có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp. Đây là tác nhân gây bệnh Leishmaniasis, một căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đớ icủa Nam Mỹ, đặc biệt là r ừng Amazon. Hợ p chất
2-(2-methylquinolin-4-ylamino)- N -phenylacetamide (12) có nhiều hoạt tính
kháng leishmania mạnh hơn so vớ i chuẩn thuốc sodium antimony gluconate.
2.1.2.2 Dẫn xuất của 8-hydroxyquinoline và ứ ng dụng
Hợ p chất 8-hydroxyquinoline đượ c sử dụng làm chất khở i nguồn cho việc
tổng hợ p các dẫn xuất có hoạt tính sinh học quan tr ọng như: kháng nấm, kháng
khuẩn, và điều tr ị một số căn bệnh của con ngườ i. Bên cạnh đó, một số dẫn
xuất của nó còn đượ c dùng trong các diot phát quang. Một vài dẫn xuất của nóđược dùng như một ligand liên k ết vớ i các cation một số kim loại để tạo thành
các phức chất có khả năng kháng nấm. Nghiên cứu này đã đượ c K. B. Patel và
các cộng sự thực hiện [31]. Qui trình tổng hợp ligand đượ c thể hiện trong Hình
2.4.
Hợ p chất methyl-8-hydroxyquinoline đượ c biết đến vớ i hoạt tính như một
kháng sinh. Các dẫn xuất của nó có khả năng chống lại ung thư ruột ở ngườ i.Một số nghiên cứu in vitro do Ju-Hyun Jeon và các cộng sự cho thấy: 8-
hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó có khả năng kháng các chủng vi khuẩn,
trong đó có tác dụng mạnh trên C. Difficile, C. Perfringens, E. Coli,…ở cácnồng độ khác nhau [32].
Hình 2.4 Tạo ligand cho phức chất có hoạt tính kháng nấm
Quinoline-chalcone là một loại hợ p chất hữu cơ chứa một nhóm quinoline
đượ c gắn vớ i một nhóm chalcone.
Chalcone là tên gọi của một loại hợ p chất hữu cơ có cấu trúc bao gồm mộtnhóm ketone thơm và một enone. Đây là một đặc điểm cấu trúc thường đượ ctìm thấy trong một loạt các hợ p chất có hoạt tính sinh học quan tr ọng [16, 27,
28]. Chalcone có tên gốc là benzylideneacetophenone và các tên khác như phenyl styryl ketone, benzalacetophenone, β -phenylacrylophenone, γ-diphenyl-
α-propylene và α-phenyl- β -benzoylethylene.
Chalcone có hai dãy hấ p phụ cực đại ở 280 nm và 340 nm.
Chalcone thường đượ c tổng hợ p bởi phương pháp ngưng tụ aldol giữamột benzaldehyde và một acetophenone vớ i chất xúc tác là sodium hydroxide.
2.2 Tổng hợp ketone thơm bằng phản ứ ng acyl hóa Friedel – Crafts[35]
2.2.1 Giớ i thiệu phản ứ ng acyl hóa Friedel – Crafts
Là phản ứng của một hợ p chất thơm vớ i acid halide loại ra một phân tử hydrogen halide trong sự có mặt của aluminum (III) chloride để tạo thành dẫn
xuất ketone thơm (Hình 2.6).
Trong đó: X thườ ng là Cl hoặc Br.
Hình 2.6 Phản ứng acyl hóa Friedel-Craftss
Phản ứng Friedel-Crafts cổ điển là phản ứng acyl hóa hợ p chất nhân thơm bằng acid halide vớ i sự có mặt của xúc tác là muối chloride kim loại. Tuy nhiên,
ngày nay phản ứng Friedel-Crafts mở r ộng bao gồm việc acyl hóa các hợ p chất
nhân thơm bằng acid anhydride sử dụng xúc tác acid Lewis (AlCl3, ZnCl2) vàacid Bronsted như H2SO4. Cơ chế phản ứng diễn ra như sau (Hình 2.7).
Trướ c hết aluminum chloride liên k ết vào nguyên tử oxi của acetyl
chloride (theo tỉ lệ 1:1) và k ết quả là phức oxoni (15) đượ c tạo ra. Do aluminumchloride kéo điện tử của nguyên tử oxi trong phân tử acetyl chloride về phía nólàm cho nguyên tử carbon bên cạnh tích điện dương. Dướ i tác dụng của phân tử
AlCl3 thứ hai, ion acylium (16) đượ c tạo thành. Ion này như một tác nhân thân
điện tử tấn công vào nhân thơm của benzene theo cơ chế thế thân điện tử (SE).
Hình 2.8 Phản ứng phụ trong phản ứng acyl hóa bằng acid halide
Vậy trong phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts sử dụng tác nhân acyl hóa làdẫn xuất acid halide và xúc tác AlCl3, lượ ng AlCl3 sử dụng ít nhất bằng hệ số tỉ lượ ng, bở i không phải chỉ tạo liên k ết vớ i ketone mớ i tạo ra mà còn để không
tiêu thụ mất ion acylium mớ i tạo ra trong phản ứng.
Khác vớ i phản ứng alkyl hóa, trong loại phản ứng này muốn thực hiện
đượ c phải dùng tới 1,05 đến 1,1 mol AlCl3 cho 1 mol acid halide.
Acid anhydride cũng có thể đượ c sử dụng làm tác nhân acyl hóa trong
phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts. Trong trườ ng hợ p này dướ i tác dụng của một
phân tử AlCl3, anhydride bị đứt ra tạo thành acetyl chloride và muối aluminum
chloride (Hình 2.9).
Hình 2.9 Phản ứng acyl hóa bằng acid anhydride
Như trên đã thấy, muốn acyl hóa nhân thơm bằng acid halide cần ít nhất 1
mol AlCl3 cho 1 mol acid halide. Vậy trong phản ứng này cần ít nhất 2 mol
AlCl3 để đưa 1 nhóm acyl của anhydride vào 1 mol nhân thơm. Muối aluminum
chloride của acid carboxylic tác dụng vớ i aluminum chloride lại sinh ra phức
oxoni và từ đây chỉ cần một lượ ng nhỏ xúc tác AlCl3 thì ion acylium đượ c tạora (Hình 2.10).
Hình 2.10 Quá trình tạo phức oxoni trong phản ứng acyl hóa bằng acidhalide
Vì thế, nếu muốn đưa cả hai nhóm acyl của anhydride vào phản ứng acyl
hóa thì ít nhất phải sử dụng tớ i 3 mol AlCl3.
2.2.2 Các phản ứ ng phụ
Phản ứng phụ của phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts trướ c hết là phản ứngngưng tụ của sản phẩm ketone vừa tạo thành. Ví dụ từ hai mol acetophenone và
một mol AlCl3, thì 1,3-diphenylbut-2-en-1-one đượ c tạo thành vớ i hiệu suất
70% (Hình 2.11) [33].
Hình 2.11 Phản ứng ngưng tụ hai ketone
Khác vớ i phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts, sản phẩm acyl hóa là dẫn xuất
ketone, nhóm acyl đưa vào làm giảm khả năng phản ứng (thế thân điện tử) của
nhân thơm, do đó r ất ít khả năng tạo thành của các dẫn xuất di- hoặc tri-acyl.
Tuy vậy, trong r ất ít trườ ng hợp cũng không loại tr ừ khả năng tạo thành dẫn
xuất diacyl.
2.2.3 Xúc tác
Chất xúc tác phổ biến của phản ứng Friedel-Crafts k ể cả alkyl hóa và acyl
hóa là AlCl3. Bên cạnh đó còn có một số muối chloride của một số kim loại
khác như: FeCl3, ZnCl2, SnCl2, TiCl4, BiCl3, SbCl3,… Ngoài ra, một số trườ ng
hợ p còn dùng xúc tác là acid H2SO4 đặc.
2.2.4 Dung môi
Một loại dung môi thường đượ c sử dụng trong loại phản ứng acyl hóa
Friedel-Crafts là CS2. Dung môi này thực tế không làm giảm hoạt lực của AlCl3,nhưng một điểm bất lợ i là phức tạo thành giữa sản phẩm ketone tạo thành vớ i
AlCl3 không tan trong dung môi này, khó khuấy, khó thao tác. Ngoài ra, CS2 làchất có nhiệt độ sôi thấ p (46,3°C), dễ cháy và r ất độc (ở 100°C đã tự bùng cháy).
Benzene, nitrobenzene và một số dẫn xuất halogen của hydrocarbon
(dichloroethane, tri hoặc tetrachloroethylene) cũng là những dung môi đượ c sử
dụng cho phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts. Nhưng một điểm bất lợ i là các dungmôi là dẫn xuất halogen của hydrocarbon chỉ đượ c dùng cho các phản ứng ở nhiệt độ dướ i 50°C, vì trên nhiệt độ này, các chất này cũng thực hiện phản ứng
acyl hóa. Trong nhiều trườ ng hợ p, nitrobenzene có thể đượ c dùng làm dung môikhá tốt vì nó hòa tan đượ c phức tạo ra vớ i aluminum chloride và trong quá trình
phản ứng giải phóng ra đều đặn lượ ng AlCl3 cần thiết, như vậy phản ứng xảy ra
êm diụ hơn. Mặt khác, nhiệt độ sôi của nitrobezene lại cao (210,9°C).
2.2.5 Một số ví dụ về ứ ng dụng phản ứ ng acyl hóa Friedel-Craftstrong tổng hợp hóa dượ c [35]
Trong việc sản xuất thuốc an thần gây ngủ Diazepam (có biệt dượ cSeduxen) đã sử dụng đến phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts để điều chế hợ p chất
trung gian phenyl-2-amino-5-chlorophenyl ketone (17), (Hình 2.12).
Tổng hợ p thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm adrenaline (có biệt dượ cSuprarenin), người ta cũng sử dụng phản ứng Friedel-Crafts acyl hóa (Hình2.13). Xuất phát từ pirocatechin (18) vớ i chloroacetyl chloride sử dụng xúc tác
ZnCl2 hoặc vớ i acid monochloroacetic trong PCl3 sẽ tạo thành chloroacetyl
Nếu phản ứng dừng lại ở giai đoạn 1 thì gọi là phản ứng cộng aldol và sản phẩm gọi là sản phẩm cộng aldol; còn nếu phản ứng tiế p tục ở giai đoạn 2
(dehydrate hóa) thì gọi chung cả quá trình hai giai đoạn này là phản ứng ngưngtụ aldol và sản phẩm dehydrate hóa này gọi là sản phẩm ngưng tụ aldol.
Phản ứng có thể sử dụng cả hai loại xúc tác là acid hoặc base. Cơ chế từngquá trình phản ứng theo xúc tác là acid (Hình 2.15) hoặc base (Hình 2.16) nhưsau:
3.3.1 Tổng hợ p 1-(8-hydroxyquinolin-5-yl)ethan-1-one (4a)
Cân AlCl3 (khan) (0,56 g – 4,2 mmol) cho vào bình phản ứng hai cổ 50
ml. Đặt bình cầu vào chậu đá, phía trên nối hệ thống sinh hàn kín có môi trườ ngtrơ bằng khí nitrogen, đầu nhỏ của bình đậy kín bằng septum. K ế đó dùngsyringe (10 ml) rút lấy 5 ml dichloromethane cho vào bình phản ứng theo đườ ngcổ nhỏ. Khuấy nhẹ, sau đó dùng một syringe khác (3 ml) rút lấy 0,15 ml (1
mmol) acetyl chloride, nhỏ từ từ vào bình phản ứng theo đườ ng cổ nhỏ, vừa nhỏ
vừa khuấy và duy trì nhiệt độ 0°C trong khoảng 5 phút. Lưu ý, các thao tác phải
tiến hành nhanh chóng tránh hơi ẩm lọt vào bình phản ứng. Cân 8-
hydroxyquinoline (0,29 g - 2 mmol) cho vào một bình cầu có nắp đậy kín. Dùng
syringe (3 ml) hút lấy 2 ml dichloromethane cho vào bình cầu, lắc đều cho tác
chất tan hết. Dùng bóng khí nitrogen sục vào đuổi hết hơi ẩm (trong khoảng 5
phút). Dùng syringe (3 ml) rút lấy tác chất 8-hydroxyquiinoline vừa chuẩn bị,nhỏ từ từ vào bình phản ứng cho đến hết, vừa nhỏ vừa khuấy, vừa duy trì nhiệtđộ 0°C bằng chậu đá. Duy trì khuấy 1 phút. Sau đó lấy chậu đá ra và nâng nhiệt
độ phản ứng lên 50°C. Duy trì phản ứng cho đến khi k ết thúc (khoảng 4h). Sau
khi phản ứng k ết thúc, lấy bình cầu ra, rót vào 20 ml đá vụn, dùng đũa thủy tinhkhuấy đều. Hỗn hợp tách ra hai pha nướ c và hữu cơ, tách lấy pha nướ c chiết vớ idiethyl ether 3 lần (mỗi lần vớ i 10ml), gom lại chung vớ i pha hữu cơ ban đầu.
Trung hòa vớ i NaOH 2% và r ửa lại với nướ c cất. Tiến hành làm khan vớ i Na2SO4, lọc, quay cô đuổi dung môi, thu lấy 0,346 g sản phẩm thô (hiệu suấtđạt 92,34%). R f = 0,27 (PE:EA = 2:1).
3.3.2 Tổng hợ p 1-(o -tolyl)ethan-1-one (4b) và 1-(p -tolyl)ethan-1-one(4c)
Cân AlCl3 (khan) (0,625 g - 10 mmol) cho vào bình phản ứng hai cổ 50
ml. Lắ p bình cầu vào chậu đá, phía trên nối hệ thống sinh hàn kín có môi trườ ngtrơ bằng khí nitrogen, đầu nhỏ của bình đậy kín bằng septum. K ế đó dùngsyringe (10 ml) rút lấy 3 ml dichloromethane cho vào bình phản ứng theo đườ ng
cổ nhỏ. Khuấy nhẹ, sau đó dùng một syringe khác (3 ml) rút lấy 0,35 ml (5
mmol) acetyl chloride, nhỏ từ từ vào bình phản ứng theo đườ ng cổ nhỏ, vừa nhỏ
vừa khuấy và duy trì nhiệt độ 0°
C trong khoảng 5 phút. Lưu ý, các thao tác phảitiến hành nhanh chóng tránh hơi ẩm lọt vào bình phản ứng.
Dùng syringe (3 ml) rút lấy 0,529 ml (5 mmol) tác chất toluene, nhỏ từ từ
vào bình phản ứng cho đến hết, vừa nhỏ vừa khuấy, vừa duy trì nhiệt độ 0°C
bằng chậu đá. Duy trì khuấy 1 phút. Sau đó lấy chậu đá ra và thực hiện phản
ứng ở nhiệt độ phòng. Duy trì phản ứng cho đến khi k ết thúc (khoảng 2h). Sau
khi phản ứng k ết thúc, lấy bình cầu ra, rót vào 20 ml đá vụn, dùng đũa thủy tinh
khuấy đều. Hỗn hợ p tách ra hai pha nướ c và hữu cơ, tách lấy pha nướ c chiết vớ idiethyl ether 3 lần (mỗi lần vớ i 20 ml), gom lại chung vớ i pha hữu cơ ban đầu.
Trung hòa vớ i dung dịch NaOH 2% và r ửa lại với nướ c cất. Tiến hành làm khan
vớ i Na2SO4, lọc, quay cô đuổi dung môi, thu lấy 0,411 g sản phẩm thô dạngdầu. R f = 0,314, R f = 0,429 (PE:EA = 50:1). Tiến hành sắc ký cột (PE), thu
3.3.3 Tổng hợ p (E )-3-(pyridin-3-yl)-1-(p -tolyl)prop-2-en-1-one (6)
Cho 3ml NaOH 10% vào bình cầu 10 ml. Sau đó cho 1 ml ethanol. Khuấy
đều khoảng 1 phút. Tiếp đó, cho từ từ 0,134 g (1 mmol) 1-( p-tolyl)ethan-1-one
vào, khuấy đều khoảng 3 phút. Cuối cùng cho từ từ cho đến hết 0,107 g (1 mmol)
3-pyridinecarboxaldehyde. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, đậy kín bình
bằng septum, có môi trườ ng khí nitrogen cho đến khi hết tác chất 1-( p-
tolyl)ethan-1-one. Sau khi phản ứng k ết thúc, trung hòa hỗn hợ p bằng acid acetic
băng. Chiết vớ i ethyl acetate 3 lần, mỗi lần vớ i 20 ml. Gom dịch chiết, r ửa lạivới nướ c cất, làm khan vớ i Na2SO4. Cô quay thu hồi dung môi, thu lấy sản phẩm
thô là chất lỏng gồm hỗn hợ p nhiều sản phẩm. Tiến hành tác cột, thu lấy 0,034g sản phẩm tinh khiết dạng lỏng, không màu, R f = 0,33 (EA) (hiệu suất đạt
Sau khi phản ứng thực hiện 4 giờ thu đượ c 0,346 g sản phẩm thô (hiệu
suất 92,34%), tiến hành chấm sắc ký trên bản mỏng, giải ly trong hệ: PE:Ea =2:1, hiện hình bằng thuốc tím KMnO4 (Hình 4.2), thấy xuất hiện vết mớ i (R f =
0,27):
- Vết 1: Tác chất 8-hydroxyquinoline, R f = 0,43.
- Vết 2: R f = 0,27. Tiến hành cô lậ p chất này bằng bản mỏng silical gel
(PE:Ea = 2:1), sản phẩm tinh khiết là chất r ắn màu nâu nhạt (Hình 4.3). Xác
Sản phẩm trên kém bền trong dung dịch NaOH 12%. Khi phản ứng vớ idung dịch NaOH 12% thu đượ c chất có R f bằng tác chất 8-hydroxyquinoline
ban đầu do nhóm ester đã bị thủy phân. Như vậy, ta có thể k ết luận chưa có sản
phẩm acyl hóa như mong muốn. Thay vào đó, tác nhân acyl hóa đã phản ứngvớ i nhóm OH của 8-hydroxyquinoline để tạo thành ester quinoli-8-yl acetate
(Hình 4.5).
Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tạo ester quinoli-8-yl acetate
Có thể 8-hydroxyquinoline là cấu trúc dị vòng có chứa nitơ làm giảm hoạt
vòng thơm, nên để acyl hóa vào vòng thơm thì cần thực hiện phản ứng ở nhiệt
độ cao hơn 50°C. Do vậy, đề tài đã tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao hơn (60,70°C). Nhưng hỗn hợ p sau phản ứng chỉ thấy xuất hiện vết sản phẩm không
mong muốn. Mọi cố gắng thay đổi điều kiện phản ứng như tỉ lệ mol tác chất,
thờ i gian phản ứng,…đều không thu đượ c sản phẩm ứng vớ i sự acyl hóa xảy ra
trong nhân thơm. Chỉ có sản phẩm ứng vớ i sự acyl hóa nhóm OH đượ c tạo
thành. Điều này có thể đượ c lý giải do sự giảm hoạt của nguyên tử N gây ra đốivới nhân thơm.
Do đó, đề tài cũng đã tiến hành bảo vệ nhóm OH của 8-hydroxyquinolinedưới dạng nhóm methoxy bằng cách cho 8-hydroxyquinoline phản ứng vớidimethyl sulfate [37] để tránh việc acyl vào nhóm OH tạo ester như trên, nhưngtiến hành bảo vệ chưa thành công.
Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợ p chất vừa cô lậ p (sản phẩm 1, R f = 0,31)được cho như sau (Bảng 4.3):
Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 1
H-NMR của sản phẩm 1, R f = 0,31Số proton, loại δppm Mũi, J (Hz)3H, CH 3 2,41 S
3H, CH 3 2,58 S
2H, CH -C-CH3 7,26 d, J = 8 Hz
2H, CH -C-CO 7,86 d, J = 8 Hz
Theo cấu trúc dữ liệu phổ trên, có thể khẳng định đượ c cấu trúc của vếtsản phẩm có R f = 0,31 là 1-( p-tolyl)ethan-1-one (4c) bởi tín hiệu đặt trưng củanhóm CH3 ở vị trí 2,58 ppm.
Do phản ứng acyl hóa toluene có thể không sử dụng dung môi cho phảnứng, nhưng qua các lần tiến hành thí nghiệm nhận thấy rằng việc sử dụng mộtít dung môi CH2Cl2 sẽ giúp cho phản ứng xảy ra dễ dàng và ít tạp chất tronghỗn hợp sản phẩm thô.
Dữ liệu phổ của sản phẩm 2 (R f = 0,43) có tín hiệu acyl hóa, nhưng không
phù hợp về số proton ở vùng nhân thơm (5 proton) và có tín hiệu của tạp chất(mũi ở vị trí 6,15 ppm). Do vậy, chưa có thể khẳng định vết 2 là sản phẩm cònlại (4b) (phụ lục 10, 11).
4.3 Tổng hợ p (E )-3-(pyridin-3-yl)-1-(p -tolyl)prop-2-en-1-one (6)
Sau khi đã tổng hợ p thành công sản phẩm (4c), đề tài đã tiến hành thực
hiện phản ứng aldol hóa sử dụng mô hình aldehyde thơm dị vòng là 3-
pyridinecarboxaldehyde (24). Phương trình phản ứng như sau:
Hình 4.11 Tổng hợ p 1-(8-hydroxyquinolin-5-yl)ethan-1-one
Trong phản ứng này, các tác chất chính (4c và 24) đượ c sử dụng vớ i tỉ lệ mol là 1:1. Thực hiện phản ứng vớ i xúc tác là NaOH 12% trong EtOH ở nhiệt
độ thườ ng. Sau khi phản ứng k ết thúc (12h), sản phẩm thô đượ c chấm sắc ký
trên bản mỏng, giải ly trong EA, hiện hình bằng thuốc tím KMnO4, nhận thấyr ằng có nhiều sản phẩm đượ c tạo thành, trong đó có vết chiếm ưu thế nên tiến
hành cô lập để thu sản phẩm tinh khiết (bằng sắc ký cột) và đo phổ của hợ p chấtđể xác định cấu trúc. Sản phẩm tinh khiết là chất lỏng không màu (0,034 g, hiệu
suất đạt 31,19%) (Hình 4.12).
Hình 4.12 Sắc ký bản mỏng phản ứng tổng hợ p (6) (EA)
on Different Activity of Quinolone Derivatives, UPRD.
24. MA Rahman, (2011), Chalcone: A Valuable Insight into the Recent
Advances and Potential Pharmacological Activities, Chemical Sciences
Journal.
25. Vijay Kotra, S Ganapaty and Srinivas R A Adapa, (8/2010), Synthesis of anew series of quinolinyl chalcones as anticancer and anti-inflammatory agents,
Vol.49B, 1109-1116.
26. Leon E J, Alcaraz MJ, Dominguez JN, Charris J, Terencio MC, (2003), 1-(2,3,4-trimethoxy phenyl)-3-(3-(2-chloroquinoline))-2-propen-1-one, a
chalcone derivative with analgesic, anti-inflammatory and immunomodulatory
propertie. Inflamm. Res, 52: 246.
27. Mohammed Ouali, Cyril Laboulais, Hervé Leh, David Gill, Emil Xhuvani,
Fatima Zouhiri, Didier Desmaële, Jean d'Angelo, Christian Auclair, Jean-
François Mouscadet and Marc Le Bret, (1/2000), Tautomers of styrylquinoline
derivativescontaining a methoxysubstituent: computation of their population in
aqueous solution and their interaction with RSV integrase catylytic core.
28. Muhammal Azad, Munawar Ali Munawar and Hamid Latif Siddiqui,
(2007), Antimicrobial Activity and Synthesis of Quinolie-Based Chalcone,
Journal of Applied Sciences 7 (17): 2485-2489.
29. Robert Musiol, Josef Jampilek, Katarina Kralova, Dominik Tabak Barbara
Podeszwa, Jacek Finster, Jaroslaw Polanski, (11/2006), Subsituted Amides of
Quinoline Derivatives: Preparation and Their Photosynthesis-inhibiting
Activity, ECSOC-10.
30. He-Ping Zeng, (2006) 8-hydroxyquinoline derivatives induce the
proliferation of rat meshenchymal stem cell , Bioorganic and medicinal
chemistry 145446-5450.31. K. B. Patel1, 2011 , Synthesis, biological aspects and spectroscopic studies
of 8-hydroxyquinoline based mixed ligand complexes, Asian Journal of
Biochemical and Pharmaceutical Research Issue 3 (Vol. 1).
32. J. Korean Soc. Appl. Biol. Chem. 52(2), 202-205 (2009), Antimicrobial Activities of 2-Methyl-8-Hydroxyquinoline and Its Derivatives against Human
Intestinal Bacteria.
33. Alet Pritorius, 2011, A preliminary investigation of the potential anticancer properties of 8-hydroxyquinoline derivatives, june, pg 7.
34. J. Chil, 2012, Synthesis of 8-hydroxyquinoline chalcones: transconfiguration, intramolecular hydrogen bonds, bromination, and antifungal
activity, J. Chil. Chem. Soc. vol.57 no.3 Concepción.
35. Phan Đình Châu, 7/2003, Các Quá Trình Cơ Bản T ổ ng H ợp Hóa Dượ c H ữ uCơ , Nhà xuất bản Khoa Học và K ỹ Thuật, Nhà in KH & CN, trang 39 – 53.
36. Phan Đình Châu, Các Quá Trình Cơ Bản T ổ ng H ợp Hóa Dượ c H ữu Cơ ,7/2003, Nhà xuất bản Khoa Học và K ỹ Thuật, Nhà in KH & CN, trang 102 – 111.37. Phạm Việt Nhẫn Hòa, 2012, Luận văn thạc sĩ Hóa Học: Nghiên cứ u t ổ ng
hợ p và thử hoạt tính sinh học d ẫ n xuấ t dimethoxynaphthalene, Đại học Cần