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FARMACOLOGA DE LA HEMATOPOYESIS
CAPTULO 2: FARMACOLOGA DE LAS ANEMIAS CARENCIALES 1. ANEMIA POR
DEFICIENCIA DE HIERRO: Anemias ferroprivas o ferropnicas. 2.
ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y CIDO FLICO: Anemias
megaloblst i-cas.
Malgor- Valsecia
Anemia puede definirse como una disminu-cin del nmero normal de
glbulos rojos circulantes y de la concentracin de hemo-globina en
la sangre, que produce un estado de hipoxia tisular. El estado
anmico puede tener varias etiologas siendo las mas impor-tantes las
siguientes: Anemias aplsticas o hipoplsticas: pue-den ser congnitas
o adquiridas y se carac-terizan por un dficit o detencin de la
proli-feracin y maduracin de los progenitores celulares
hematopoyticos. Las anemias adquiridas de este tipo se relacionan
fre-cuentemente con sustancias qumicas o frmacos (cloramfenicol,
AINES, hipogluce-miantes orales, fenitoina, y otros) que
des-arrollan la anemia como un grave efecto ad-verso. Anemias
hemolticas, por destruccin excesiva de glbulos rojos: estas
ane-mias ocurren por anormalidades constitutivas del glbulo rojo,
alteraciones primarias o secundarias de la membrana eritroctica, a
veces determinadas genticamente, como en la deficiencia congnita de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sickle cell anemia, esferocitosis
o eliptocitosis hereditaria, la hemoglobinuria paroxstica nocturna
o mi-croangioptica. Las anemias hemolt icas tambin pueden ser
producidas por la accin adversa de frmacos, o de origen
autoinmu-ne, por enzimopatas o hemoglobinopatas. Anemias por prdida
de sangre: hemorra-gias agudas o crnicas. Anemias por dficit o
produccin inade-cuada de eritropoyetina: en este grupo de anemias
se incluyen la anemia de la insufi-ciencia renal crnica, anemias de
enferme-
dades crnicas (cncer, graves infecciones crnicas, artritis
reumatoidea, malnutricin del SIDA, y otras), anemia de
endocrinopat-as como el hipotiroidismo). Son anemias de tipo
hipoproliferativo, normocrmicas, normo-cticas por insuficiente
produccin de eritro-poyetina en la insuficiencia renal crnica.
Anemias secundarias a Quimioterapia Antineoplsica o anti-SIDA: La
quimiotera-pia antineoplsica de distintos protocolos o el
tratamiento del SIDA con agentes como el AZT (azidotimidina),
produce una anemia de tipo hipoplsica o aplstica por bloqueo de la
proliferacin de los progenitores eritroides, que frecuentemente
limita la dosificacin y el tratamiento de los mencionados
padecimien-tos. Anemias por enfermedades crnicas: o por produccin
anormal de citoquinas inhibi-torias de la eritropoyesis como el
Factor de Necrosis Tumoral alfa, la Interleukina 1, el Interfern
gamma. Anemias carenciales (ferropnicas y me-galoblsticas): Ocurren
por dficit de consti-tuyentes esenciales para la formacin del
glbulo rojo, como el hierro, la vitamina B12 y el cido flico. Las
anemias que sern consideradas son las ms frecuentes, relacionadas
con un dficit de hierro o de componentes esencia-les en el proceso
de la produccin de gl bu-los rojos como la vitamina B12 y el cido
flico.
ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO
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El hierro (Fe) cumple importantes funciones en numerosos proceso
celulares y sistmic-cos vitales relacionados con: a)Transporte y
liberacin de O2 a los tejidos como componente esencial de la
hemoglobina del eritrocito. b) Sntesis de otras hemoprotenas, como
mioglobina molecular relacionadas con funciones especficas de
depsitos c) Regulacin de la sntesis mito-condrial del hem . d)
Utilizacin celular de O2: Como componente de citocromos y oxidasas
mi-tocondriales como el citocromo P450, cito-cromo-oxidasa,
catalasas, peroxidasas. e) Regulacin de funciones metab-licas
diversas formando parte de flavoprote-nas con hierro no hem, como
oxidasas, des-hidrogenasas, glicerofosfato deshidrogenasa, NADH
deshidrogenasa y otras). O como componente de la ribonuclotido
reductasa que explica la importancia que tiene el Fe en la sntesis
de cidos nucleicos. La deficiencia de Fe, si es severa, afecta en
primer lugar a la produccin de glbulos rojos, con la aparicin de
anemia de caracte-rsticas propias: la anemia ferropnica. En el
primer escaln de esta patologa carencial que determina la
instauracin de la terapia frrica y la correccin de la misma. Si la
anemia inicial no es corregida y la prdida de Fe es sostenida en el
tiempo se interfiere progresivamente con las dems funciones
celulares enzimticas y metabli-cas del metal y entonces el impacto
sobre la salud llega a ser mucho ms grave que la anemia. La
carencia crnica de hierro afecta el metabolismo del msculo,
independiente-mente de la hipoxia tisular por la anemia, e induce
alteraciones importantes del SNC. Si la carencia de Fe ocurre en
nios puede desarrollarse con el tiempo una disminucin de la
capacidad cognoscitiva, trastornos del aprendizaje, disminucin de
la memoria y problemas de conducta y comportamiento; tambin sntomas
neurolgicos como cefa-leas, irritabilidad y otros como alteraciones
en el metabolismo de las catecolaminas y de funciones dopaminrgicas
en el SN. Otras funciones alteradas por la deficiencia crnica de
Fe, involucran al tejido epitelial con produccin de koiloniquia,
estomatitis angular y atrofia papilar de la lengua, entre otros
sntomas.
En la deficiencia profunda de Fe tambin se afecta la regulacin
de la temperatura corpo-ral y la produccin de calor, posiblemente
por trastorno del metabolismo de las hormo-nas tiroideas, en
especial la triiodotironina. La capacidad de trabajo disminuye
acompa-ada de debilidad y fatiga fcil. Estos lt i-mos signos se han
relacionado con enzimas mitocondriales dependientes de Fe, como
algunas deshidrogenasas y otras que afec-tan funciones
mitocondriales tambin Fe-dependientes. Importancia del hierro en el
funciona-miento normal del organismo La concentracin de hiero
normal en el orga-nismo humano es de 50 mg/kg en el hombre y 38
mg/kg en la mujer. Podemos distinguir al hierro en: Hierro
esencial: (ligado a compuestos hem como mioglobina o hemoglobina,
enzimas con complejos Fe-sulfuro y otras) Hierro no esencial: (o de
almacenamiento) que se encuentra unido a la ferritina o
hemosiderina (este Fe-no esencial es mayor en el hombre (26%) que
en la mujer (13%). En diversos estudios se ha estimado que
aproximadamente 500 millones de personas en el mundo poseen
depsitos frricos dis-minuidos y que aproximadamente el 20% de
mujeres en edad frtil presentan dficit de hierro. Se ha relacionado
la disminucin de depsitos frricos en mujeres grvidas con una mayor
incidencia de prematuridad y de recin nacidos de bajo peso y como
vimos, los nios deficientes de hierro presentan menor desarrollo
psicomotor y capacidad cognoscitiva muchas veces no reversibles
completamente. Depsitos y biotransformacin del hierro En el
organismo existen aproximadamente 3500-4000 mg de Fe, el 66% del
total, es decir, 2200 mg se encuentran en los glbu-los rojos,
formando parte de la hemoglobina. Un 30% (aproximadamente 1000 mg)
es Fe de depsito, localizado en el sistema retcu-lo endotelial
(SRE) y en los hepatocitos, el resto, es decir un 4% (450 mg)
corresponde al hierro tisular, formando parte de enzimas,
cofactores, Fe mitocondrial y otras hemopro-tenas.
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El hombre normal pierde fisiolgicamente 0.6 a 1 mg de Fe por da,
principalmente por va intestinal (66%), en forma de pequeas
pr-didas de eritrocitos extravas ados, en la bilis y exfoliacin
mucosa y por la piel (33%), en la perspiracin, descamacin de clulas
epiteliales y prdida de pelos. En la mujer en edad frtil, las
prdidas se incrementan a 1.2-1.6 mg/da. El Fe se ahorra muy
eficientemente. En condiciones normales ingresa la misma can-tidad
de Fe que se pierde y el balance se mantiene, este delicado
equilibrio se rompe en la carencia o dficit de Fe. Depsitos de Fe:
Los sitios ms importan-tes de depsitos de Fe son el hgado y el SRE.
Se almacena como ferritina . La pro-tena precursora es la
apoferritina que tiene un peso molecular de 450.000 daltons y
contiene 24 subunidades polipeptdicas deri-vadas de la expresin de
2 genes diferentes. La apoferritina forma un complejo soluble con
4500 tomos de Fe por molc ula. El Fe se combina como un agregado
polinuclear de fosfato de xido frrico hidratado. La ferritina tiene
una vida media de unos pocos das por lo que el hierro de los
depsitos sufre un continuo proceso de incorporacin y libera-cin
para formar nuevas molculas de ferriti-na. Reacciones de oxidacin y
reduccin son necesarias para la captacin y liberacin del hierro de
la ferritina. El hierro ferroso se une a la apoferritina, es
oxidado y pasa al estado frrico. Inversamente la liberacin del Fe
de la ferritina implica la reduccin al es-tado ferroso. La
hemosiderina , que constituye un tercio de la reserva normal de Fe,
es la otra forma de depsito. En este caso el Fe se libera mucho ms
dificultosamente. La hemoside-rina es ferritina en forma de
agregados con acmulos de Fe, formando un complejo inso-luble.
Posiblemente la hemosiderina se for-ma por degradacin proteoltica
de la ferritina en lisosomas secundarios. La determinacin de la
ferritina plasmtica es un proceso indicador del estado de los deps
itos de Fe en el organismo . De la misma manera la medicin de la
saturacin de la transferrina plasmtica y de la misma manera la
medi-cin de la protoporfirina de los glbulos rojos es una indicacin
del estado de la eri-tropoyesis sobre todo en la deficiencia de Fe.
En el hombre los depsitos de Fe y el balance frrico alcanzan un
equilibrio estable
recin despus de los 25-30 aos, a partir de esta edad y con una
dieta normal, los reque-rimientos de Fe son de 0.9 a 1 mg/da., un
cantidad similar se pierde diariamente. En estas condiciones los
depsitos cuentan con aproximadamente 100 mg de Fe y la ferritina
plasmtica alcanza 100 ug/L. Se estima que cada 1 ug/L de ferritina
en plasma equivale a 8-10 mg de Fe en los depsitos. En el hombre en
crecimiento y en la adoles-cencia y en la mujer menstruante, los
reque-rimientos se incrementan a 1.5-1.6 mg/Fe/da, un requerimiento
incrementado similar es necesario en un adulto donador de sangre (1
U de 500ml al ao). La donacin de sangre en esas condiciones provoca
una prdida extraordinaria de Fe y una disminu-cin progresiva de los
depsitos, que recin retorna a los valores normales luego de va-rios
as de la supresin de la donacin de sangre. En la mujer el balance
de hierro se estabiliza despus de la menopausia, lo requerimientos
disminuyen y los depsitos se normalizan, aunque a un nivel inferior
que el hombre. Los depsitos de hierro pueden disminuir rpidamente
pero su recuperacin es muy lenta si se cuenta nicamente con el Fe
de una dieta normal. A fin de ejemplificar este fenmeno se
realizaron experimentos en hombres adultos normales, en los cuales
se agotaron totalmente los depsitos de Fe por flebotomas repetidas.
Despus de un ao con una alimentacin normal, con con-tenido de Fe
normal, los depsitos solo al-canzaron a 200 mg de Fe, es decir que
el balance frrico fue positivo en aproximada-mente 0.5 mg/da y se
estima que el mxi-mo de recuperacin diaria no excede 1 mg/da,
siempre con una dieta normal. Por supuesto la recuperacin de los
depsitos es mucho ms rpida con la administracin teraputica de Fe,
pero an as , con dosis habituales por va oral, la recuperacin de
los depsitos requiere 6 o ms meses de trata-miento. El mismo
depsito de Fe acta como un primer regulador de la cintica frrica.
Si el depsito de Fe es normal, es decir alcanza a1000 mg
aproximadamente, la absorcin frrica se reduce aunque la dieta sea
muy rica en Fe. La ferritina plasmtica no sufre cambios ni los
depsitos se incrementan aunque la situacin persista en el tiempo y
an en el caso que se administre Fe en for-ma teraputica. Si los
depsitos se incre-mentan obligadamente encima de los niveles
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normales, merced a la administracin paren-teral de 1500 mg de Fe
dextran por ejemplo, la absorcin se reduce marcadamente y persiste
reducida durante mucho tiempo (por lo menos 600 das en dicho
experimento). El segundo regulador de la cintica frrica es la
eritropoyesis. En casos de anemia por deficiencia de Fe la absorcin
se incrementa significativamente y persiste aumentada mientras
exista anemia. Cuando la anemia se corrige la absorcin de Fe se
reduce y vuelve a los niveles normales recin cuando los depsitos se
normalizan. La hormona eritropoyetina juega un rol trascendente en
el incremento de la absorcin de Fe. La adm i-nistracin de
eritropoyetina a individuos no anmicos con depsitos de Fe normales
produce un incremento similar en la absor-cin frrica.
Farmacocintica El aporte de hierro se relaciona con la inges-ta
calrica siendo de unos 7 mg/1000 kcal., en un adulto normal se
absorben 5-10% y en un ferropnico aproximadamente un 25%, la mayor
absorcin ocurre en duodeno y prim e-ra porcin del yeyuno. Absorcin
La absorcin depende de la forma que se administre el hierro. El Fe
hem (hierro ligado a porfirinas, en carnes principalmente) se
absorbe en un 20-40% y el Fe no hem (constituyente de alimentos
vegetales) en un 5%. El Fe-no hem se absorbe mejor en for-ma
ferrosa y en presencia de cido ascrbi-co y lactoferrina y a pH
gstrico cido. La absorcin de hierro se ve disminuida por anticidos,
fosfatos, tanatos, fitatos (de la leche de soja) y la fibra de la
dieta. La absorcin del Fe hem es ms rpida, sobre todo en presencia
de comidas en el aparato digestivo , sin embargo el Fe no hem
representa la mayor cantidad del Fe de la dieta. El Fe que llega
con los alimentos ge-neralmente se encuentra en estado frrico,
trivalente, poco soluble y poco absorbible por su tendencia a
formar xidos, hidrxidos o sales de tamao molecular elevado con
aniones orgnicos o inorgnicos como fosfa-tos, carbonatos, oxalatos,
fitatos y fibras vegetales. Para absorberse mejor debe reducirse al
estado ferroso, bivalente, accin que se ve
facilitada por el cido ascrbico, cido gs-trico, lactoferrina o
alimentos carneos. En la dieta habitual existen aproximadamen-te 12
a 20 mg de hierro de los cuales se absorbe aproximadamente el 10%,
en un paciente con deficiencia se absorbe aproxi-madamente un 25%,
es decir 3-4 mg, que es el mximo que puede absorber
fisiolgica-mente el ser humano. Si diariamente se pierde ms que esa
cantidad, se hace nega-tivo el balance frrico y disminuyen los
de-psitos. El mecanismo exacto de absrocin no est todava aclarado,
pero se sabe que la muco-sa intestinal juega un importante papel
regu-lador de la absorcin del Fe que est en el intestino. El Fe
ferroso es del intestino se une a la transferrina mucosa y se
transforma por medio de enzimas oxidasas en frrico y se une a la
ferritina de la mucosa intestinal. El Fe es absorbido de acuerdo a
las nec e-sidades, es transportado directamente al plasma sanguneo
para su distribucin o se combina en la mucosa duodenal o yeyunal
con apoferritina y se almacena como ferrit i-na. Si existe un
exceso de Fe en el orga-nismo ocurre un bloqueo parcial de la
ab-sorcin de Fe por saturacin de apoferritina de la mucosa, de este
modo no solo no se absorbe Fe sino que se excreta el Fe al
desacamarse las clulas de la mucosa di-gestiva. Este bloqueo solo
opera con el Fe de las comidas. En casos de intoxicacin, las
grandes cantidades de Fe superan el bloqueo fisiolgico y se absorbe
masivamen-te por difusin pasiva aparentemente. Transporte plasmtico
del Fe El Fe es transportado en sangre por la trans-ferrina,
glucoprotena beta 1, de un PM de 76.000 que posee dos sitios de
unin para el Fe frrico. Es sintetizada en los hepatocitos y es
esencial para una efectiva entrega del Fe a los progenitores
eritroides. Normalmen-te solo el 30-35% de la transferrina se halla
saturada con Fe. Su determinacin analtica constituye un elemento
importante para el conocimiento del estado funcional de Fe. El Fe
plasmtico total es de 100 a 150 ug/100ml. Normalmente el SRE es el
principal suminis-trador del Fe a la transferrrina y los
progeni-tores eritroides medulares su principal utili-zador. Se ha
determinado la presencia de
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receptores especficos para transferrina en la membrana celular.
Una vez unido al receptor, el complejo receptor transferrina-Fe es
inter-nalizado por un proceso de endocitosis y el Fe se disocia en
los endosomas y el recep-tor y la apotransferrina retornan a la
mem-brana celular, donde la transferrina es libera-da al plasma
para iniciar un nuevo ciclo de transporte. La sntesis de receptores
de transferrina y la ferritina intracelular son regulados por la
concentracin de Fe. Cuando el Fe es abun-dante la expresin de los
receptores de trasnferrina disminuye y al mismo tiempo se
incrementa la sntesis de ferritina intracelu-lar. Inversamente en
la deficiencia de Fe, las clulas aumentan la sntesis de los
recepto-res para trasnferrina y la captacin de Fe y se reduce la
concentracin de ferritina. El Fe se destina principalmente a la
produccin de hemoglobina en las clulas eritroides y se reduce o
evita su desvo a los depsitos. Actualmente se han aislado los genes
de-terminantes de los receptores de trasnferrina y de la ferritina
humana y se demostr la accin del Fe para controlar la traduccin de
los RNAm que codifican a la ferritina y a los receptores de
trasnferrina. Una caracterstica importante del metabo-lismo frrico
es la reutilizacin efectiva del metal. Como ya se mencionara solo
se pier-de alrededor de 1 mg de Fe diariamente, el 80% del Fe
plasmtico se utiliza en la eritro-poyesis, los glbulos rojos tiene
una vida de aproximadamente 120 das y luego son ca-tabolizados por
el SRE. El Fe de los eritroci-tos destrudos vuelve a la circulacin
y es efectivamente reutilizado. Solamente el Fe de los depsitos o
el Fe circulante ligado a la transferrina y no el de las enzimas y
co-factores es utilizado en la eritropoyesis. El rol esencial de la
transferrina en el metabo-lismo del Fe resulta claramente
evidenciado en la atransferrinemia congnita. En esta patologa la
ausencia de transferrina produce una anemia por deficiencia de Fe
caracteri-zada adems por falta de depsitos de Fe en el SR y
sobrecarga de Fe en los hepatoci-tos. Este raro tipo de anemia no
se corrige con Fe, sino con la administracin de trans-ferrina i.v.
. Tambin se han descripto raros casos de anemia por la produccin de
anti-cuerpos anti-transferrina y antireceptores de transferrina.
Rol del Fe intracelular
En el medio intracelular el Fe al estado fe-rroso es liberado de
la transferrina y forma complejos unindose con protenas de bajo PM
o aminocidos, nucletidos, algunos azcares o grupos sulfhidrilos. La
reincorpo-racin del Fe a la circulacin requiere una reoxidacin. En
el proceso intervienen 2 enzimas llamadas ferroxidasas 1 y 2, que
contienen cobre. Por eso la deficiencia de cobre produce entre
otros efectos, una dis-minucin de Fe plasmtico y anemia por
deficiencia de Fe. El Hem grupo prosttico de muchas pro-tenas que
contienen Fe, se sintetiza en las mitocondrias a partir del Fe
ferroso y la protoporfirina IX. El Fe de la ferritina puede ser
tambin utilizado en la sntesis del Hem. La disponibilidad de Fe ,
regula la sntesis mitocondrial del Hem y de las hemoprote-nas.
Estas son necesarias para el transporte y depsito de O2 como en la
hemoglobina y mioglobina., el transporte de electrones
(ci-tocromos) y numerosas reacciones de oxi-dacin
(citocromo-oxidasas, citocromo P450, peroxidasas, catalasas,
aldehido oxidasas, etc.) Excrecin de Fe Como ya mencionaramos, la
capacidad del organismo para excretar Fe es muy limitada, la mayor
excrecin se realiza por descam a-cin de clulas que contienen Fe en
la mu-cosa digestiva y la epidermis. Una situacin especial existe
en el embarazo, donde la madre cede al feto y a los tejidos
placenta-rios el Fe necesario para el des arrollo de la gestacin.
Tambin existe una prdida im-portante en la hemorragia del parto y
con la leche durante la lactancia. Se estima que el feto necesita
300 mg durante los nueve me-ses, la placenta, el cordn umbil ical
100 mg, con la sangre en el parto se pierden otros 100 mg y durante
6 meses de lactancia otros 100 mg ms de Fe, todo suma un total de
600 mg, como un costo de Fe del emba-razo que requiere un
tratamiento especfico para no generar una deficiencia frrica.
Contenido de Fe en los alimentos Los alimentos con contenido
elevado de Fe (5 mg de Fe /100g) son en general los de origen
animal, como el hgado, corazn, vsceras, carnes, yema de huevo,
ostras. Tambin algunos alimentos vegetales como
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las habas, legumbres, frutas secas, germen de trigo y levadura
de cerveza. Tienen conte-nido de Fe moderado (entre 1-5 mg/100g)
los pescados, las aves, los vegetales verdes en general y los
cereales. Encambio alimentos deficientes en Fe, menos de 1
mg/100mg, son la leche, derivados lcteos y los vegeta-les no
verdes. Fisiopatologa de la anemia por caren-cia de Fe La anemia
por carencia de Fe tiene numero-sas causas etiolgicas. Su
intensidad es generaalmente moderada a leve. Sin embar-go existe en
el nordeste argentino una etio-loga que adquiere importancia
sanitaria especial por sus consecuencias no solo mdico-patolgicas
sino taambin por su trascendencia social. Nos referimos a la anemia
ferropnica parasitaria, por necato-riasis o anquilostomiasis. Esta
parasitosis existe en otros pases latinoamericanos (Brasil,
Paraguay, Venezuela, Colombia, entre otros) y afecta a gran nmero
de per-sonas. Dada la importancia de esta paras i-tosis en nuestro
pas nos referiremos a su fisiopatologa, tomandola como un ejemplo
comparable e otras etiologas. Las causas ms importantes de anemias
por deficiencia de Fe estn especificadas en la siguiente tabla:
Etiologas de la anemia por deficiencia de Fe I. Incremento de la
prdida de Fe a. Hemorragia gastrointestinal: gastritis hemorrgica
(frmacos tipo aspirina), lcera pptica, neoplasias, malformaciones
arterio-venosas. b. Necatoriasis o anquilostomiasis c. Hemorragia
menstrual incrementada d. Hemorragias urinarias e. Hemlisis
intravascular: Prtesis va lvu-lar artica, hemoglobinuria paroxstica
noctu-ra, anemia hemoltica autoinmune, sickle cell anemia. II.
Incremento de los requerimientos de Fe
a. Rpido creimiento: infancia, adolescen-cia b.Embarazo c.
Eritropoyesis inefectiva III. Dficit de la utilizacin del Fe a.
Dficit funcional de la transferrina: -atransferrinemia hereditaria
-atransferrinemia adquirida: anticuer-pos anti-transferrina,
anticuerpos antirrecep-tor de transferrina. b. Dficit de la
liberacin del Fe delos depsitos del SRE: Inflamacin, deficiencia de
cobre. IV. Dficit de la absorcin del Fe a. Enfermedades gstricas:
gastritis atr-fica, bloqueadores de los receptores H2, gastrectoma.
b. Enfermedades intestinales: enfermedad celaca, sprue, enteritis
regional, reseccin quirrgica. c. Por frmacos: anticidos, quelantes
o formadores de complejos: colestiramina, tetraciclinas y otros. d.
Algunas dietas vegetarianas pobres en Fe
FISIOPATOLOGA DE LA ANEMIA POR NECATORIASIS
El Necator Americano es un helminto de 8-10 mm de largo que
posee una cpsula bu-cal con dientes rudimentarios y lminas
cortantes. Las hembras de 15 mm aprox i-madamente tienen el extremo
posterior agu-zado; los machos en cambio terminan con el extremo
ensanchado por la bolsa copulatriz. El Necator tiene una
configuracin externa con dos curvaturas (cuerpo arqueado en S
itlica) mientras que el Anquilostoma Duo-denalis posee una sola
curvatura (cuerpo arqueado en C) En nuestro pas predomina la
infeccin por Necator Americano. La localizacin en el hombre es el
intestino delgado principalmente el duodeno.
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Evolucin: a partir del husped inicial se eliminan los huevos
juntamente con las materias fecales, los huevos son de forma
elptica recubiertos por una membrana transparente, conteniendo de 2
a 4 blast-meras. En contacto con la tierra que debe tener una
determinada porosidad, grado de humedad y oxigenacin, pH adecuado y
temperatura entre 25 y 30o C, se forma el embrin que atraviesa la
membrana y pasa a la tierra con caracteres de larva rahbiditoi-des
(no infectante). Luego de la formacin de los rganos genitales da
origen a la larva estrongiloides (560 micras de largo
aproxi-madamente) y a la larva estrongiloide enquistada que ya es
infectante. Cuando se pone en contacto con la piel del hombre la
atraviesa activamente dejando su vaina , y por la va hemtica venosa
llega al corazn derecho y los pulmones. Atravesando los capilares
alveolares llega a la luz bronquial y arrastrada por las
secreciones bronquiales llega a la trquea, de all, la larva pasa al
esfago y por ste desciende hasta el es-tmago y duodeno donde se
fija y alcanza el estado adulto. Se estima que el tiempo total que
requiere el parsito para llegar al estado adulto, desde que
atraviesa la piel es de 30 das. Al atravesar la piel pueden
aparecer manifestaciones como prurito, erupciones papulosas y de
urticaria. A nivel pulmonar pueden observarse bronquitis y signos
irrita-tivos. La necatoriasis es una enfermedad de la pobreza y
bajo nivel de vida. El parsito puede atravesar la piel si
previamente el husped infectado ha defecado en el suelo y si el
mismo u otro ser humano camina des-calzo en ese mismo suelo. Es
decir que la falta de un bao adecuado y la carencia de calzados,
constituyen causales necesarias para la difusin de la parasitosis.
Accin patgena. Anemia por prdida de hierro En la mucosa intestinal
el parsito ejerce accin exfoliativa provocando pequeas y continuas
hemorragias por succin y expul-sando pequeas cantidades de sangre a
la luz intestinal. Una parte importante de la sangre pasa al
intestino del parsito, siendo luego expulsada por su extremo distal
y parte se vierte por los lados de insercin de la cabeza en la
mucosa intestinal. Este es el principal mecanismo de la anemia que
oca-sionan crnicamente. Los glbulos rojos que caen a la luz
intestinal se lisan, 30-
40%del hem es reabsorbido recuperandose as parte del hierro
perdido. Una parte impor-tante (60-70%) sigue su curso en la luz
in-testinal y se excreta con las heces. Por este mecanismo y
dependiendo del nmero de parsitos adultos presentes en el duodeno e
intestino delgado dela paciente, se va produ-ciendo una prdida
crnica de Fe , Tienen menor importancia en la gnesis dela ane-mia,
las toxinas hemolt icas que poseen los parsitos adultos. La prdida
de Fe se in-crementa en casos de superinfeccin y rein-feccin. Roche
y colaboradores, en Vene-zuela, han demostrado que la prdida de
sangre que puede causar cada Anquilosto-ma o Necator es
aproximadamente es de 0,001 a 0,04 ml diarios. Layrisse y col.
cal-cularon la prdida de sangre en relacin al nmero de huevos del
parsito por gramo de materia fecal, determinando que por cada 1000
huevos/por gramo de materia fecal, se pierden diari amente 2,15 ml
de sangre. Los mismos investigadores demostraron que en pacientes
fuertemente parasitados existe adems un exceso de hemlisis que
agrava an ms el cuadro de prdida sangunea. Cuando la prdida excede
los 7 a 8 ml de sangre diarios (3000-4000 huevos/gr de materia
fecal) que equivalen a 3-4 mg de hierro, la situacin del paciente
se vuelve crtica, porque con una dieta normal esa ser la cantidad
mxima de Fe absorbida. En el nordeste argentino pueden encontrarse
parasitados con 10.000 a 20.000 huevos /gr de materia fecal con lo
que la prdida san-gunea puede estimarse en 25-45 ml/da.
Desarrollandose lentamente la anemia ferro-priva que puede ser de
gran intensidad. Secuencia de la anemia por deficiencia de Fe La
primer etapa en la produccin de la ane-mia comienza con la
disminucin del Fe de los depsitos, debido a la prdida permanen-te.
El balance de Fe se hace negativo, pero an no se observa dis
minucin de los glbu-los rojos. Es decir que mientras la provisin de
Fe a la mdula sea sea suficiente, la anemia no se produce. Si el
balance se mantiene negativo, los depsitos se van vaciando
lentamente y cuando estos se agotan ya no hay suficiente aporte de
Fe para una eritropoyesis normal. La ferremia desciende y la
proporcin de transferrina saturada con Fe baja, cuando desciende al
15% , se compromete la sntesis de hem o-globina. Al comienzo la
anemia es normoc-
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tica y normocrmica, pero gradualmente va haciendose microc tica
e hipocrmica, a medida que la prdida de Fe va intensifican-dose. La
disminucin del Fe circulante co-mo hemoglobina se hace cada vez
mayor. En la etapa final de la deficiencia de Fe se afecta el Fe
tisular y el enzimtico. Tan profunda alteracin metablica y ane-mia
se traduce por una grave afectacin funcional de todo el organismo
en su esfera psquica y orgnica, observandose disnea intensa,
taquicardia con soplo sistlico fun-cional, apata, desgano,
glositis, queilosis, fragilidad de mucosas, en especial la
esof-gica, alteraciones funcionales gstricas, etc. En conclusin, la
anemia por necatoriasis o anquilostomiasis es una anemia por prdida
de sangre y Fe, crnica a nivel intest inal, que trae como
consecuencia un vaciamiento progresivo de los depsitos de Fe en
la
cual la eritropoyesis est limitada por la deficiencia del aporte
de Fe a la mdula sea eritroide. Con esa base fisiopatolgica se debe
encarar el tratamiento. En la actualidad el mejor nivel de vida, la
difusin del conocimiento fisiopatolgico de la parasitosis, la
rapidez de las comunica-ciones y el inicio del tratamiento
adecuado, ha producido una mejora en la incidencia de la enfermedad
y sobre todo en la evolucin de la misma, de tal manera que es
difcil que se llegue a la severidad de la anemia observada hace
algunos aos. En el tratamiento de las anemias ferroprivas el mdico
debe resolver 3 problemas: 1) Descubrir la causa de la carencia de
Fe, 2) eliminar esta causa en lo posible y 3) Co-rregir el dficit
de Fe.
Diagnstico diferencial de la anemia por deficiencia de
hierro
Anemia por deficiencia de Fe Anemia de enfer-medades crnicas
Con depsitos no vacos
Anemia de recien-te comienzo
Anemia crnica
Hemoglobina Normal Ferri tina en plas-ma
Ferremia Normal Saturacin de transferrina
Normal
Protoporfirina del glbulo rojo
Normal Normal Normal o
Depsito de Fe Ausente Ausente Normal Eritroblastos en mdula
sea
Normal
VCM Normal Normal Normal o HCM Normal Normal Normal o Respuesta
al tr a-tamiento con Fe
+ o - + + -
VCM: Volumen corpuscular medio HCM: Hemoglobina corpuscular
media PRINCIPIOS TERAPUTICOS DE LA ANEMIA POR DEFICIT DE Fe La
anemia ferropnica puede alcanzar en algunos casos gran intensidad,
con cifras de hemoglobina de 2-3 g/100 ml y hematocritos de 8-10%.
Esto ocurre principalmente en la anemia ferropnica de la
necatoriasis amer i-cana o anquilostomiasis, ya que la progresi-va
prdida de Fe, en pequeas cantidades
diarias y por largos perodos de tiempo, in-duce el desarrollo de
una anemia de muy lenta evolucin, con la aparicinde cambios
adaptativos tambin porogresivos que permi-ten llegar a las cifras
mencionadas. Estas cifras seran imposibles de alcanzar,
incom-patiblescon la vida, si la anemia se desarro-llar en forma
aguda o subaguda. Lasa ne-mias por deficiencia de Fe por otras
causas etiolgicas son generalmente de moderada
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intensidad y no comprometen tan seriamente la vida del paciente.
En todos los casos debe considerarse que la hormona reguladora de
la produccin de glbulos rojos, la eritropoyetina (Ep), se
incrementa en la circulacin en respuesta a la anemia. Las clulas
peritubulares del rin responsables de la secrecin de la Ep,
au-mentan su produccin en forma proporcional a la intensidad de la
anemia. Como la sn-tesis de la hemoglobina se encuentra
com-prometida por la carencia de Fe, la produc-cin de glbulos rojos
aunque tambin se
compromete aunque la concentracin de Ep plasmtica sea elevada,
ya que la produc-cin se detiene por carencia de un compo-nente
esencial del glbulo rojo. y no por falta de estmulo proliferativo y
diferenciativo de la Ep sobre los progenitores eritroides. Por eso,
a medida que la anemia se intensifica, aumenta proporcionalmente la
secrecin de Ep, que llega a niveles muy altos. Esta situacin se
especifica en el siguiente cua-dro que resume algunos resultados
obteni-dos anteriormente en nuestro grupo de traba-jo, en
Corrientes, Argentina:
Diagnstico Hb g/100
ml Hematocrito reticulocitos Recuento de
huevos neca-tor/ g/materia fecal
Actividad de Ep U/mg de protena *
Necatoriasis 2.2 10 2.8 17.000 13.2 Necatoriasis 2.4 12 7.0
19.800 34.3 Necatoriasis 2.6 16 2.1 38.000 16.8 Necatoriasis 3.3 14
2.0 37.200 6.1 Anemia hemol-tica
3.1 14 2 ---- 6.1
Prdida de san-gre
3.7 15 14 ---- 28
Necatoriasis 3.6 12 3.6 46.200 12.2 *En condiciones normales no
se detecta con este mtodo eritropoyetina en plasma. La situacin
creada en el paciente con defi-ciencia de Fe tiene caractersticas
nicas, coexiste una anemia de intensidad progresi-va (que puede ser
de gran severidad en el caso de la necatoriasis) con elevados o muy
elevados niveles plasmticos de Ep. Eso explica la respuesta
espectacular que se obtiene habitualmente cuando el paciente anmico
ferropnico, se le administra Fe en dosis suficientes. La correccin
de la anemia ocurre muy rpidamente, impulsada por el estmulo
proliferativo de la Ep unido a la necesaria provisin de Fe. Como ya
se mencionara anteriormente, aunque en 30-45 das se alcanzan los
niveles normales de hemoglobina y hematocrito., la administra-cin
de Fe debe continuar como mnimo 6 meses, a fin de recargar los
depsitos frri-cos del SRE.
La determinacin de la ferritina srica, luego de ese tiempo,
indicar o no la necesidad de continuar la administracin de Fe . La
ferrit i-na plasmtica es un fiel indicador del estado de los
depsitos de Fe. Una concentracin normal de ferritina srica (100
ug/L) indica que los depsitos son normales y puede suspenderse la
terapia frrica.. Valores inferiores a esa cifra indican la
necesidad de continuar con la administracin teraputica de Fe.
PREPARADOS TERAPUTICOS DE HIERRO
-Preparaciones de Fe para administracin oral: El hierro
utilizado en teraputica es en gene-ral, componente de sales
inorgnicas, com-puestos solubles de sales ferrosas para
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administracin oral. Los ms importantes son los siguientes:
Frmaco Dosis inicial (anemia ferropnica severa) Sulfato ferroso
(20% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/da Sulfato ferrosos anhidro (30% de
Fe) 200 mg/ 2-3 veces/da Fumarato ferroso (33% de Fe) 200 mg/ 2-3
veces/da Gluconato ferroso (12% de Fe) 300 mg/ 2-3 veces/da
Polisacarato ferroso 150 mg/ 2 veces/da Carbonato ferroso 400 mg/ 2
veces/da Existen adems numerosas formas farma-cuticas de Fe en
combinaciones en gene-ral, irracionales, ya que combina en una sola
forma farmacutica, Fe y otros metales, vitaminas, cofactores,
minerales y otros. La anemia de la deficiencia de Fe,
correctamen-te diagnosticada debe ser tratada exclusiva-mente con
sales ferrosas, que son las ms solubles y las de mejor absorcin. En
gene-ral no existen diferencias farmacocinticas importantes entre
las distintas sales ferro-sas. La anemia ferropnica es normoctica y
normocrmica, pero cuando los depsitos de Fe se agotan se hace
microctica e hipo-crmica. Acciones farmacolgicas y usos
terapu-ticos La cintica frrica sigue los parmetros ya explicados en
la seccin de metabolismo del Fe. Las sales ferrosas son absorbidas
a lo largo del aparato GI, sobre todo en la pr i-mera porcin del
intestino delgado. Los pre-parados de Fe con cubierta entrica,
dificul-tan la absorcin del metal por lo que no son recomendables.
De la misma manera la biodisponibilidad delos preparados de
libera-cin prolongada, es limitada y su efectividad es dudosa. Es
aconsejable la administracin de las sales ferrosas en ayunas o
alejadas de las comidas. Los alimentos reducen la biodi
spo-nibilidad de Fe, de tal manera que la absor-cin puede reducirse
a la mitad. Sin embar-go los efectos adversos locales, nuseas y
dolor epigstrico pueden ser de tal magnitud que para reducirlos se
hace necesario adm i-nistrar el Fe despus de las comidas,
ajus-tando las dosis. La absorcin del Fe tambin se reduce, co-mo
vimos, si se lo administra con antici-dos, productos lcteos,
agentes alcalinizan-tes, fosfatos, fitatos y se incrementa
hasta
un 30% si se lo administra con 200 mg o ms de cido ascrbico. En
este ltimo caso el marcado incremento de los efectos adversos,
sobre todo locales, prcticamente hacen desaconsejable la
combinacin. En realidad no es necesario estimular la absorcin del
Fe ya que la fraccin absorbi-da con las dosis especificadas cubre
habi-tualmente todas las necesidades metabli-cas y de sntes is del
hem. Como vimos, la reposicin de los depsitos es lenta, puede
llevar meses, pero no depende de una ma-yor absorcin, que se
alcanza sobradamente con las dosis teraputicas recomendadas. Las
dosis recomendadas en el cuadro de preparados de Fe son las
iniciales, de ata-que, de una severa anemia por deficiencia de Fe.
Las dosis de mantenimiento pueden ser reducidas a 2-3 mg de Fe/kg
de peso, es decir 200 mg de Fe aproximadamente/da. El Fe absorbido
en el intestino delgado pasa a la sangre y se liga inmediatamente a
su transportador, la transferrina, que transporta el Fe hasta la
mdula sea donde es incor-porado a los progenitores celulares de la
lnea eritroide. En casos de anemia ferrop-nica este proceso es
realizado con rapidez y eficacia. La proliferacin y diferenciacin
de los progenitores ms maduros de la lnea roja, es especialmente
estimulada por los niveles elevados de Ep circulantes y como
resultado, los glbulos rojos de neoformacin pasan en cantidades
abundantes a la circu-lacin . El acelerado proceso eritropoytico
produce tambin un incremento de los reti-culocitos en sangre
perifrica, que es mxi-mo entre los 5 y 10das de iniciado el
tra-tamiento, pudiendo alcanzar porcentajes de 5-8% en ese tiempo.
Al mismo tiempo se incrementa el nmero de glbulos rojos circulante,
la hemoglobina y el hematocrito. Se produce habitualmente una rpida
mejora sintomtica, desapare-
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ciendo la palidez, la disnea, la astenia, in-apetencia y poco a
poco se reduce la fre-cuencia cardaca y tiende a desaparecer el
soplo sistlico funcional que acompaa fre-cuentemente al estado
anmico. La normali-zacin del cuadro hematolgico y la mejora clnica
se logran rpidamente (20-30 das de tratamiento) pero la reposicin
total de los depsitos de Fe lleva un tiempo mucho ma-yor (4-6
meses). La normalidad hematolgica solo se alcanza cuando los
depsitos de Fe llegan a las cifras normales, lo que puede
monitorearse con la determinacin de la ferritina plasmtica,
recordando que 100 ug/L de ferritina corresponden a 1000 mg de Fe
en los depsitos, cifras estas normales. Cuando se aproximan a estas
cifras el tra-tamiento con Fe debe suspenderse ya que la
continuacin puede significar sobredosifica-cin y eventual
intoxicacin con Fe. Uso preventivo del Fe La profilaxis de la
prdida de Fe en la mujer embarazada o en la deficiencia frrica leve
puede ser manejada teraputicamente con dosis relativamente pequeas
de Fe. El re-querimiento diario en los ltimos 6 meses de gestacin,
se eleva a 3-6 mg. Este requeri-miento puede cubrirse fcilmente con
la administracin de 30 mg de sulfato ferroso en ayunas. Otro uso
profilctico del Fe puede darse en nios durante el primer ao, nios
nacidos a trmino y con peso normal, poseen depsi-tos de Fe que
cubren sus necesidades f-cilmente durante 3 meses. Si la
alimentacin es exclusivamente de leche materna, puede ser necesaria
la suplementacin de Fe oral despus de los 3 meses hasta el primer
ao. En nios con bajo peso al nacer (me-nos de 2,5 kg) la
suplementacin frrica puede iniciarse a los 2 meses. -Preparados de
Fe parenterales: Fe sorbitol o Fe sorbitex (Yectafer) v.i.m. Fe
dextrn v.i.m. o v.i.v. Existen muy pocas indicaciones para el uso
de Fe parenteral. La respuesta en la defi-ciencia de Fe es similar
a la que se obtiene utilizando la va oral, pero es ms peligrosa por
sus efectos adversos. Por ejemplo, pue-de producirse una
hemosiderosis iatrog-nica ya que al no existir un control de la
absorcin, el Fe en exceso tiende a deposi-tarse como
hemosiderina.
La va parenteral est indicada solamente cuando existen
enfermedades que dificultan la absorcin como el sprue, diversos
sn-dromes de malabsorcin o en casos de pa-cientes sometidos a
alimentacin parenteral o cuando existe una severa intolerancia
gstrica o digestiva del Fe. Tambin en ca-sos especiales como en
pacientes psiqui-tricos inhbiles para la medicacin oral. El Fe
sorbitol se absorbe rpidamente por v.i.m., siguiendo el drenaje
linftico. Un alto porcentaje (aproximadamente el 40%) de lo que
pasa a la sangre se elimina inalterado por va renal. El Fe dextrn
puede adminis-trarse tambin por v.i.v. Dosis elevadas de Fe dextrn
por va i.v. (500 mg o ms) pro-ducen incremento constante de los
depsi-tos de Fe en el SRE de 10 a 20 mg/hora. Se evita por esta va
un depsito de Fe en el sitio de la inyeccin como oc urre en la va
i.m. y puede persistir por varias semanas. La administracin de Fe
parenteral, sobre todo si se usa la v.i.v. puede producir
impor-tante efectos adversos, lo ms importante es la reaccin
anafilctica generalizada, dolor en el sitio de la inyeccin,
cefaleas, hipotensin, mareos, reacciones alrgicas varias, urticaria
y episodios tromboembli-cos. Algunos de estos efectos son graves ya
que ocurren al circular libremente el Fe en la sangre, al superar
la capacidad de satura-cin de la transferrina. En resumen:
1. Las preparaciones de Fe deben ser exclusivamente utilizadas
para la preven-cin o el tratamiento de la anemia de la deficiencia
de Fe
2. La administracin por va oral es de eleccin para la teraputica
con sales de Fe.
3. Las sales ferrosas son las de eleccin.
4. La administracin de Fe con otros mine-rales y otras vitaminas
no ha demostrado ser superior a la administracin de Fe solo.
5. Aunque la respuesta clnica a la terapia frrica se obtiene
rpidamente (1-2 meses) la duracin del tratamiento debe ser ms
prolongada (4-6 meses) a fin de reponer
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los depsitos de Fe.
6. La administracin de Fe por va parente-ral tiene indicaciones
excepcionales y puede producir graves efectos adversos.
INTOXICACIN Los preparados ferrosos pueden producir reacciones
adversas de acuerdo a la va utilizada para su administracin. El uso
de las sales ferrosas por va oral puede provocar en un 25%
manifestaciones de intolerancia gstrica que se traducen por
molestias epi-gstricas, nuseas, clicos, pirosis y diarrea (ms
frecuentemente) o constipacin. Estos trastornos son en gran medida
superados fraccionando la dosis y administrando la sal ferrosa
despus de las comidas. Los efectos secundarios de la teraputica
parenteral pueden ser locales o generales. Los locales consisten en
flebitis y trombosis (raros) cuando se usa la va i.v., e infi
ltracio-nes dolorosas en casos de inyeccin para-venosa, el uso de
la va i.m. puede provocar inflamaciones dolorosas de los ganglios
inguinales as como manchas en la piel. Como efectos secundarios
generales se han observado dolores en la regin precordial o en las
regiones lumbares, taquicardia, enrojecimiento de la cara,
sudoracin profu-sa, fiebre, dsnea y cefaleas. La intoxicacin aguda
se observa espe-cialmente en nios por ingestin accidental de dosis
masivas de Fe, 3 g de sulfato ferro-so son generalmente letales
para un nio y 18 g son letales para un adulto. Los efectos clnicos
por ingestin de dosis txicas de Fe se han dividido en 4 etapas:
Etapa I: Comienza con dolor abdominal, nuseas y vmitos, a los 30-60
minutos, las tabletas de Fe parcialmente disueltas pue-den ser
vomitadas con contenido gstrico de color pardo o sanguinolento.
Aparece irritabi-lidad, palidez, somnolencia y frecuentemente
diarrea sanguinolenta o negra. Los sntomas de acidosis y colapso
vascular pueden hacerse prominentes y aproximadamente en un 20% de
los casos sobr eviene coma y muerte en 4-6 horas. Etapa II:
Consiste en un perodo de mejo-ra con atenuacin de los sntomas
iniciales,
hacindose en forma espontnea o en res-puesta al tratamiento.
Esta etapa que dura 8-16 horas puede anunciar el comienzo de una
mejora progresiva, aunque a menudo esta atenuacin de sntomas se ve
inte-rrumpida por la siguiente etapa. Etapa III: Colapso vascular
progresivo, convulsiones y alta mortalidad al cabo de24 horas de la
ingestin del Fe. Etapa IV: es la etapa de las complicacio-nes
postintoxicacin, caracterizada por obs-trucciones intestinales,
debido a cicatrices en el estmago o intestino delgado, puede
aparecer semanas o meses despus de la intoxicacin. El tratamiento
de la intoxicacin aguda con-siste en: 1) Vaciamiento del estmago
realizando lavajes gstricos con un lquido alcalino (bi-carbonato de
sodio), agregando al mismo un quelato fijador del Fe como la
deferoxamina (5-10 mg en 100 ml de solucin fisiolgica), de esta
manera el Fe residual se hace poco absorbible. El lavaje gstrico es
peligrosos luego de la primer hora, por la necrosis gs-trica y la
posibilidad de perforacin. 2) Despus del lavado gstrico aplicar una
enema para remover el Fe del intestino infe-rior. 3)Tratar la
acidosis y el colapso vascular. 4)Secuestrar el Fe plasmtico
administrando deferoxamina por va i.m. (0,5 a 1 g cada 4, 8 0 12
horas) o si el paciente est en shock por va i.v. (15 mg/kg) en
goteo e.v. cada 24 horas, durante 3 das. 5) Tratamiento sintomtico
y mantenimiento de las condiciones fisiolgicas. En caso de
pacientes en coma aplicar las medidas ines-pecficas , de gran valor
teraputico (mante-nimiento de las vas areas libres, presin
arterial, correccin de la acidosis, diuresis, etc) necesarias en
estados com atosos de cualquier etiologa.
ANTAGONISTAS DEL HIERRO: Deferoxamina
La deferoxamina es un agente quelante especfico para el hierro,
utilizado en casos
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de intoxicacin aguda o en pacientes que sufren sobrecarga del
mismo (hemo-cromatosis). La deferoxamina denominada tambin
des-ferrioxamina-B o EDDHA (cido etilendia-mino di- orto-
hidroxifenilactico) conocida comercialmente con el nombre de
Desferal, se obtiene de la ferrioxamina B, compuesto frrico extrado
de diversos actinomicetos, que por tratamiento qumico pierde el Fe.
Es un compuesto qumico polmero derivado del cido hidroxmico. Se usa
en forma de sal como mesilato de deferoxamina, muy soluble en agua.
Accin farmacolgica: Su accin funda-mental es la de formar quelatos
(compuestos formados por un metal y dadores de electro-nes llamados
ligandos que toman una es-tructura cclica) con el Fe, haciendolo
ni-camente cuando este se encuentra en esta-do frrico (Fe+++). El
quelato formado recibe el nombre de ferrioxamina . De esta mane-ra
es capaz de captar Fe que se encuentra formando parte de ferritina
y la hemosiderina, como as tambin aunque en menor exten-sin del
hierro unido a la transferrina. El hie-rro de los citocromos y la
hemoglobina no es captado debido a que se encuentra en esta-do
ferroso (Fe++). Como la ferrioxamina es de bajo peso molec ular se
excreta fcil y rpido por va renal. La administracin de deferoxamina
e.v. es capaz de provocar liberacin de histamina y en consecuencia
puede producir hipotensin arterial que generalmente es transitoria
y leve. Farmacocintica: La deferoxamina se ab-sorbe bien luego de
administracin parente-ral, solo se absorbe 15% por va oral. La
droga se distribuye en todo el organismo, se metaboliza
parcialmente por enzimas plas-mticas y se elimina en un 90% a las
24 horas. Debido a la presencia de ferrioxamina la orina toma un
color rosa salmn. Intoxicacin: Es una sustancia poco txica que
puede provocar hipotensin arterial y rash cutneo por administracin
e.v. rpida e irritacin del trato digestivo luego de una dosis alta
por va oral. Se ha reporteado un caso de cataratas que podra tener
signifi-cancia clnica importante porque ya fue ob-servado en
perros.
Referencias bibliogrficas 1- Human Pharmacology - Wingard, pag.
857-865, 1ra. edicin 1990 2- ron deficiency and megaloblastic
ane-mias. L.R. Soloman. En: Handbook of Ex-perimental Pharmacology
of Blood Forming organs. De. S.W.Fischer, vol 101, pag 137-222,
1992. 3- Farmacologa de los estados anmicos J.Lpez y P. Lorenzo, en
Farmacologa de Velazquez, 16 edicin, pag 667-686, 1992. 4-Agentes
hematopoyticos: Factores de crecimiento, minerales y vitaminas.
R.S. Hillman. En: Goodman y Gilman, Las bases farmacolgicas de la
Teraputica, pag. 1239-1272, 8a. edicin 1991. 5- Roche M. and
Layrisse, The nature and causes of Hookworm anemia, Teha american
Journal of Tropical Medicine and Hygiene, vol 15, Nro.6, part 2,
1966. 6- Finch, C. Regulators of Iron Balance in Humans. Blood, Vol
84, Nro 6 (september 15) 1994, pp 1697-1702. 7- Britenham G., et
al, Efficacy of deferox-amine in preventing complications of iron
overload in patients with talassemia major. The N.Engl. J. of Med.
Vol. 331 Nro.9, set. 1994. 8- Taetle R. The Role Of Transferrin
Recep-tors In Hematopoietic Cell Growth, Exp. Hematol. 18: 360-365,
1990. 9- Oski, Frank, Iron Deficiency In Infancy And Childhood. The
N.Engl. J. of Med. Vol. 329 Nro.3, july 15. 1993. 10- Iron
preparations. AHFS, Drug Informa-tion, pp 868-874, 1994. 11-
Gutnisky A. , Malgor, L. Lou Nohr, M; and Van Dyke D. Colection of
erythropoietin from urine of patients with anemia secon-dary to
hookworm. Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 149, pp
564-568, march, 1968.
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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 y CIDO FLICO:
Malgor-Valsecia
Las anemias megaloblsticas son relativa-mente poco comunes y
generalmente se de-ben a deficiencia de folato (cido flico o
pteroilglutmico) o vitamina B12, son ane-mias macrocticas e
hipercrmicas. Esto significa que en trminos clnicos se debe esperar
la correccin de la anemia y el res-tablecimiento del tipo
morfolgico normal de la mdula sea con el suministro del nutri-mento
faltante. Las causas de deficiencia de folato in-cluyen:1-Dieta
inadecuada; 2-Malabsorcin (la cual puede ser congnita o adquirida,
por ejemplo; enteropata inducida por gluten, espre, insuficiencia
pancretica, sindrome del intestino corto); 3-Inhibicin de la
absor-cin del folato dietario inducida por drogas (fenitona, fe
nobarbital); 4-Utilizacin in-crementada del folato (crec imiento,
velocidad metablica incrementada, por ejemplo fiebre,
tirotoxicosis, enfermedad maligna, anemias hemolticas), y
5-Inhibicin del metabolismo del folato por drogas (metotrexato,
pirimeta-mina, trimetoprima). Las causas de la deficiencia de
vitamina B12 incluyen: 1-Insuficiencia dietaria (rara); 2-Ausencia
o anormalidad de factor gstrico intrnseco; 3-Absorcin anormal del
factor complejo intrnseco de vitamina B12 como resultado de una
ciruga previa del intestino delgado o carencia de receptores
in-testinales (rara), y; 4-Anomalas de la pro-tena de transporte de
B12 heredadas. Se han comunicado causas metablicas de anemia
macroctica ms raras (deficiencia de tiamina) en los hijos de
matrimonios con-sanguneos que presentaban anomalas neurolgicas. La
anemia respondi a 25mg diarios de tiamina. El metabolismo del cido
flico y de la vi-tamina B12 est interrrelacionado, y esto se
debe considerar cuando se instituye la tera-pia. Las grandes
dosis de vitamina B12 pue-den corregir los problemas hematolgicos
que se deban a deficiencia de folato. As como las grandes dosis de
folato pueden co-rregir los disturbios hematolgicos que se deban a
carencia de vitamina B12. El folato, sin embargo, no corrige el
problema neuro-lgico asociado a defi ciencia de vitamina B12, y no
se deben administrar grandes dosis de folato hasta que se haya
excludo deficiencia de vitamina B12. Tratamiento DEFICIENCIA DE
ACIDO FOLICO El tratamiento de los pac ientes con deficien-cia de
folato involucra: 1-Correccin de la deficiencia de folato; 2-Mejora
de la enferme-dad preexistente de ser posible; 3-Mejora de la dieta
incrementando la ingestin de folato, y 4-Evaluaciones de
seguimiento a interva-los para monitorear el estado clnico del
paciente. La dosis diaria permitida ms recientemente recomendada de
cido flico para hombres y mujeres entre 25 y 50 aos es de 200 y 180
ug/da respectivamente. Para infantes desde el nacimiento hasta el
ao es de 3,6 ug/kg/da. Durante el embarazo es de 400 ug/da. Para
mujeres que amamantan es de 280 ug/da los primeros 6 meses, y 260
ug/da los segundos 6 meses. Las fuentes ricas en folato incluyen:
hgado, rin, salvado, espinaca, esprrago, arve jas, lentejas, y
chauchas. Los vegetales de hoja verde, la mayora de los granos ent
eros, la carne de vaca, almendras y man, choclo, papas, remolacha,
y brcoli contienen bue-nas cantidades de cido flico.
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40
En los casos en que se presenta defi ciencia de folato, se debe
instituir un seguimiento te-raputico con 50-100 ug de folato por da
oralmente. Esta dosis produce una rpida reticulocitosis en los
casos de deficiencia de folato pero no tiene efectos en los
pacientes con deficiencia de vitamina B12. Existe buena respuesta
en la mayora de los pacientes con 100-200 ug de cido flico por da,
sin embargo es usual tratar a los pa-cientes deficientes con
0,5-1mg diarios oral -mente. Las preparaciones comercialmente dis
-ponibles incluyen: Ampollas de cido flico de 15 mg en 5 ml (Ac.
Flico FADA) Comprimidos ranurados de 1 mg de cido flico (Acifol)
Reducir el contenido de folato no reduce el costo
significativamente, y debido a que el cido pteroilmonoglutmico no
produce efec-tos colaterales salvo en pacientes con defi-ciencia de
vitamina B12, hay pocas razones para reducir la dosis. Es ms, una
dosis oral menor puede no siempre ser efectiva en pacientes con
malabsorcin del folato. En la mayora de los pacientes, 5 mg diarios
de cido flico administrados oralmente durante 7-14 das induce a una
mxima respuesta hematolgica y an en casos de malabsor-cin severa se
absorbe suficiente folato de esta dosis como para llenar los
depsitos. Antes de administrar el cido flico (en estas grandes
dosis), siempre es necesario asegu-rarse que no hay defi ciencia de
vitamina B12. Respuesta al Tratamiento La respuesta clnica y
hematolgica al cido flico es rpida. En 1 2 das el apetito del
paciente mejora (a menudo se torna voraz) y vuelve la sensacin de
bienestar, con un incremento de la energa y del inters por el
entorno. Hay una cada en el hierro srico (a menudo a bajos niveles)
en 24-48h y una elevacin de la reticulocitosis en 2-4 das el cual
alcanza el pico a los 4-7 das; los nive-les de hemoglobina retornan
a la normalidad en 2-6 semanas. Los leucocitos y las pla-quetas se
incrementan con la reticulocitosis, y los cambios megaloblsticos en
la mdula sea disminuyen dentro de las 24-48h. Sin
embargo, pueden estar presentes durante varios das los grandes
mielocitos, metamie-locitos, y formaciones en banda. Duracin de la
Terapia La duracin de la terapia depende de la pato-loga
preexistente, pero usualmente el cido flico se administra durante
varios meses hasta que se haya formado una nueva pobla-cin de
clulas rojas. A menudo es posible corregir la causa de la
deficiencia y prevenir su recurrencia (por ejemplo mejorando la
dieta, suministrando una dieta libre de gluten para tratar la
enfermedad celaca, o trata-miento de una enfermedad inflamatoria,
tal como tuberculosis o enfermedad de Crohn). En estos casos no hay
necesidad de conti-nuar con el cido flico durante toda la vida. En
otras situaciones, sin embargo, es rec o-mendable administrar cido
flico conti-nuamente para prevenir la recurrencia de la deficiencia
(por ejemplo, anemia hemoltica crnica tal como talasemia), o en
pacientes con malabsorcin que no responden a una dieta libre de
gluten. La anemia megaloblstica a menudo se de-sarrolla en
pacientes que reciben drogas que son antagonistas del cido flico
(meto-trexato, primetamina, trimetoprima, sulfasa-lazina). Estas
drogas inhiben la enzima que reduce al dihidrofolato a
tetrahidrofolato. En algunos casos la deficiencia de folato puede
ser se-vera, especialmente en pacientes con alma-cenamientos de
folato deplecionados. En estos casos, los antagonistas deben
acom-paarse con cido folnico, una tableta de 5mg diario. En los
casos de deficiencia funcional de fola-to o de cobalamina, tal como
un error en el metabolismo o el transporte, solo pueden ser tiles
dosis masivas de vitamina. El diagns-tico solo se realiza con tests
bioqumicos apropiados, a menudo sobre cultivos de fi-broblastos
obtenidos por biopsia de piel. Los errores de nacimiento son raros,
y los pa-cientes a menudo presentan deficiencia mental,
aminoacidemia, y fallas en el creci-miento ms que presentar simples
casos de anemia. Deficiencia de Vitamina B12
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41
En condiciones en las cuales el paciente est en riesgo de
deficiencia de vitamina B12 (gastrectoma total o reseccin ileal),
se debe prescribir una administracin profilacti-ca de vi tamina
B12. Los pacientes sospechados de defi ciencia de vitamina B12 son
sometidos a una segui-miento teraputico con 25-100 ug de vi-tamina
B12. Esta dosis corrige el problema hematolgico causado por la
deficiencia, pero no corrige a los pacientes deficientes en folato.
La respuesta de los reticulocitos a esta terapia es similar a la
notada en la defi-ciencia de fol ato. Las dosis ptimas para nios no
estn bien definidas como las de los adultos. Cuando el diagnstico
se establece firmemente, se pueden usar dosis de 25-100ug/d para la
te-rapia inicial. Alternativamente, en vista de la habilidad del
cuerpo para almacenar vitamina B12 por largos periodos, se puede
empezar la terapia de mantenimiento con inyecciones intramusculares
mensuales de dosis de entre 200-1000ug. La mayora de los pacien-tes
con deficiencia de vitamina B12 requieren maniobras teraputicas que
superen comple-tamente el paso defectuoso y este es el me-dio
principal por el cual se manejan a estos pacientes. Los pacientes
con deficiencia completa de transcobalamina II responden solamente
a grandes cantidades de B12 (1mg in-tramuscular dos tres veces por
semana). El mecanismo exacto para esta respuesta an debe ser
definido. Los pacientes con aciduria metilmalnica con defectos en
la sntesis de coenzimas de vitamina B12 es probable que se
beneficien con dosis masivas de vitamina B12 (1-2mg de vitamina B12
diariamente por va pa-renteral). Sin em bargo, no todos los
pacien-tes de este grupo se benefician con la vita-mina B12. En
anemia megaloblstica que responde, la reticulocitosis se comienza a
incrementar al ter cero o cuarto da, se eleva a un mximo al sexto u
octavo da, y cae gradualmente a la normalidad alrededor del vigsimo
da. La altura del recuento de reticulocitos es inve r-samente
proporcional al grado de anemia. El comienzo de la reversin de la
mdula sea de megaloblstica a normoblstica es obvio
dentro de las 6h y ya es com pletamente normoblstica a las 72h.
Las respuestas hematolgicas rpidas tam-bin se obtienen con el uso
oral de cido fli-co. Este, sin embargo, est contraindicado ya que
no tiene efectos sobre las manifesta-ciones neurolgicas y ha
demostrado pre-cipitar o acelerar su desarrollo. Es ms, la anemia
megalobls tica nunca debe tratarse antes de que un ensayo de cido
flico o vi-tamina B12 haya determinado la causa pre-cisa de manera
tal que se pueda administrar el tratamiento correcto. Se requiere
hierro ocasionalmente cuando se estuvo consu-miendo una dieta
general inadecuada que haya sido deficiente en este mineral.
FARMACOLOGA DEL ACIDO FLICO El cido flico es una vitamina esencial.
Para estados de deficiencia puedendarse en adultos y chicos una
dosis de 1 mg/den una sola dosis ya sea parenteralmente u
orla-mente; las dosis de mantenimiento van des-de 0.05 mg/d en
chicos a 0.4 mg/d en mu-jeres embaraz adas. Mecanismo de accin El
fosfato de piridoxal es requerido como un cofactor. El producto
resultante es 5,10-metilene-tetrahidrofolato, es una coenzima
esencial en la sntesis de timidilato. En esta reaccin un grupo
metilo es donado al cido desoxirico para formar cido timidlico.
Este es un paso limitante para la sntesis del DNA. Los cambios
megalolsticos produci-dos por deficiencia de folatos
sonsecunda-rios a lafalla en laa sntesis de timidilato (Myers,
1976). El tetrahidrofolato acta como un aceptor de un grupo
formimino desde la histidina para formar cido tetrahidroflico
formimino y cido glutmico (Gilman et al, 1980). Dos pasos en la
sntesis sntesis de purina nu-cleotidos requiere derivados de cido
flico. Estos derivados, 5,10-metenil-tetrahidrofolato y
10-formil-tetrahydrofolato, donan tomos de carbono al anillo de
purina en crecimiento (Gilman et al, 1985). La utilizacin o
gene-racin de formato es ayudada por tetrahidro-folato y
10-formiltetrahidrofolato. El metil- tetrahidrofolato es un dador
de metilos en la conversin de homocisteina a metionina.
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Esta reaccin requiere vitamina B12 como cofactor (Gilman et al,
1985). Farmacocintica Despes de la administracin oral se absor-be
el cido flico en la porcin proximal del intestino delgado, se
metaboliza en el hga-do y da un metabolito activo (5-metil
-tetrahidrofolato), se excreta en una 30% sin cambios en la orina.
Los derivados de folatos tienen alta afinidad por protenas
plasmticas sobre todo los derivados no-metilados(Gilman et al,
1985). Una vez absorbidos los foaltos y sus deriva-dos son
rpidamente distribudos en todos los tejidos corporales. El hgado
almacena cerca de la mitad de losfolatos de todo el cuerpo. La
concentracin normal de folato en los eritrocitoses de 0.175 to
0.316 mcg/mL. Aplicaciones clnicas: El cido flico es una vitamina
esencial para ser utilizada en los estados de deficiencia. Los
pacientes ms susceptibles a deficiencia de folato son aquellos que
reciben anticonvulsivantes o anticonceptivos orales y embaraz adas.
La dosis usual por va intramuscular, intrave-nosa, oral o
subcutanea de cido flico para la deficiencia es de 1 milligramo/da
hasta la resolucin de los sntomas clinicos de defi-ciencia y los
ndices normales sanguneos. La dieta enfolatos recomendada para
varones de 15 aos y mayores es de 0.2 milligra-mos/da y para
mujeres de 0.18 milligra-mos/da . Las mujeres embarazadas
requie-ren 0.4 milligramos/da de cido flico. Las mujeres que
amamantan requieren 0.28 milligramos/da los primeros 6 meses y los
segundos 6 meses 0.26 milligramos /da de cido flico. En la
presencia de alcoholis-mo, anemia hemoltica, terapia
anticonvulsi-vante, fumadores, embarazo, adolescentes o condiciones
socioeconmicas pueden ser necesarias altas dosis de cido flico
(Bai-ley, 1992). La dosis usual en pediatra es de 1 mg/d hasta la
resolucin de los ndices. La direta de folatos recomendada es de
0.025 a 0.035 mg/d para infantes y 0.075 mg/d para chicos menores
de 6 aos, chicos de 7-14 aos podran recibir 0.1 to 0.15mg/d
(Bailey, 1992). Los neonatos pretrmino 100 micro-gramos diarios
(Batagol, 1993).
Ajuste de la dosis durante la dilisis Skoutakis et al (1975)
habna reportado pre-viamente que los paciente requieren 1 mg de
cido flico post- dialisis para mantener ade-cuados niveles sricos
de folatos. En 2 estudios se ha demostrado que la cantidad de cido
flico que se pierde durante la dili-sis es suavemente mayor o
similar a la pr-dida urinaria. Adems en uno de estos estu-dios se
demostr que las concentraciones de folatos en las clulas sanguneas
rojas mantuvieron (515 mg/l), un adecuado alam-cenamiento de
folatos (Cunningham et al, 1981; Sharman et al, 1982). Estos datos
indican que los pacientes con hemodialisis no requieren suplementos
de cido flico. El cido flico no es una terapia apropiada para la
anemia perniciosa y megaloblastica causada por deficiencia de
vitamina B12. Efectos adversos: alteraciones de los pa-trones de
sueo, sueos vvidos, irritabilidad, excitabilidad, reacciones
psicticas, convul-siones, la discontinuacin de la droga produ-ce
una rpida mejora generalmente, aunque a veces son necesaarias 3
semanas para un completo restablecimiento. La exacerbacin de
comportamiento psicti-co se asoci con suplementos de cido flico.
Dos pacientes esquizofrnicosque recibieron cido flico por
deficiencia (3 mg/d and 1 mg/d), presentaron irritanilidad y
agre-sividad exageradas. Los sntomas se resol-vieron conla
discontinuacin del cido flico. (Prakash & Petrie, 1982). Se han
reportado nauseas, distencin ab-dominal , sabor amargo, urticaria,
eritema, prurito, y reacciones alrgicas (Mathur, 1966; Woodliff
& Davis, 1966). Se ha comunicado un caso de unpaciente que
present reaccin anaafilactoide depus de una inyeccin de cido flico
El trata-miento con epinefrina y deifenhidramina re-solvi esta
reaccin. El cido flicoha sido implicado en la deple-cin de Zn.
Voluntarios sanos querec ibieron 400 a 500 mcg/kg/d de cido flico
demos-traron niveles plsmticos dismiudos de Zn, el cido flico
interfiere con la absorcin de Zn. (Kakar & Henderson, 1985).
Interacciones: La administracin conjunta de colestiramina y cido
flico puede causar una absorcin
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retardada de cido flicopor lo que se reco-mienda administrar el
cido flico una horaa antes de colestiramina o 4 a 6 horas des-pus .
Los datos in vitro demuestran que el colestipol puede unirse al
complejo cianoc o-balamina/ factor intrinseco, acido flico ,
citrato de hierro. La administracin conjunta puede disminuir la
biodisponibilidad de las preparaciones de vitaminas o minerales
(Leonard et al, 1979). El cido flico parece tener un rol en la
ab-sorcin intestinal de vitamina B12 (cianoco-balamina), y la
deficiencia de cido flico dificulta la absorcin de cianocobalamina
(Scott et al, 1968). Las enzimas pancreticas pueden interferir con
la absorcinde folatos (Russell et al, 1980). Los pacientes que
toman pancreatrina pueden necesitar suplementos de folatos. Los
extractos pancreticos pueden inhibir la absorcin de folatos. La
administracin conjunta de cido flico y fenitona ha producido un
aumento de fre-cuencia de convulsiones en algunos pacien-tes (Berg
et al, 1983a; Baylis et al, 1971). Los pacientes que reciben
fenitonacronica suelen tener niveles subnormales de folatos aunque
la progresin a una anemia megalo-blastica ocurre en menos de 21% de
los pacioentes (Flexner & Hartmann, 1960; Ri-vey et al, 1984;
MacCosbe & Toomey, 1993). Los folatos pueden disminuir la
efectividad de fenitona por un probable incremento del
metabolismode la fenitona . Aunque la macrocitosis es comn
(Reynolds et al, 1966; Klipstein, 1964; Ibbotson et al, 1967; Rivey
et al, 1984). Se ha identificado una reducida concentracin de
folatos en las clulas rojas (RBCs) y en lquido cefalora-quideo
(CSF) en pacientes que reciben cr-nicamente fenoitona(Dahike &
Mertens-Roesler, 1967; Preece et al, 1971; Wells & Casey, 1967;
Reynolds et al, 1969; Reizens-tein & Lund, 1973). FARMACOLOGA
DE LA CIANOCOBA-LAMINA O VITAMINA B12 La cianocobalamina es una
forma de vitami-na B12 usada en la prevencin y tratamiento de la
deficiencia de vitamina B12. Las inyecciones subcutaneas o i.m.
profun-das de cianocobalamina son recomendadas a para el
tratamiento inicial de la deficiencia
de vitamina B12; la dosis usual en el trata-miento de la anemia
perniciosa o malabsor-cin de vitamina B12 es de 100 mcg diarios por
5 a 10 das, siguiendo por 100 a 200 mcg por mes hasta una completa
remisin, luego la dosis de mantenimiento de 100 micrograms por mes.
En forma alternativa las dosis de 1000 mcg diarios pueden ser
usadas para el maantenimiento de estos paientes, la deficiencia
dietaria de vitamina B12 es rara, aunque el suplemento oral de 6
mcg diarios es apropiado en vegetarianos. Farmacocintica : La
inyeccin i.m. o s.c. de cianocobalamina, los niveles picos son
observados a las 0.5 - 2 horas; los niveles plasmticos de vitamina
B12 pueden ser mantenidos con dosis i.m. de 100 mcg cada 2 a 4
semanas. La absorcin oral de vitami-na B12 require la presencia de
factor gstri-co intrnseco, el cual est ausente en ane-mia
perniciosa; aunque, pequeas cantida-des son absorbidas por difusin
simple, y altas dosis orales (1000 mcg/d) han mante-nido niveles
normales de vitam ina B12en anemia perniciosa. La vitamina B12 se
enla-za en plasma a la transcobalamina II y este complejo es
transportado a los tejidos (pri-mariamente en el hgado); la mayora
de las dosis parenterales son eliminadas sin cam-bios en la orina.
Pequeas cantidades de vitamina B12 son excretadas en la bilis, con
recirculacin eritropoytica concomitante. La vitamina B12 unida a la
transcobalamina II es rpidamente aclarada del plasma y
transpor-tada a los tejidos (hgado, mdula sea, rin) (Sullivan,
1970; Gilman et al, 1990). Se observa una distribucin preferencia;
en las clulas del parnquima heptico y el hgado sirve como un sitio
de depsito. Ms del 90% se deposita en el hgado (1 to 10 mg), donde
la vitamina es es alamacenada como una coenzima con iuna tasa de
re-cambio de 0.5 a 8 microgramos diarios. Luego de una dosis de 100
ug y 1000 ug por va parenteral de cianocobalamina la reten-cin
corporal total es de 55% y 15% respec-tivamente. El remanente de
estas dosis es excretado sin cambios en la orina. La reten-cin de
hidroxocobalamina ha sido mayo que la de cianocobalamina en algunos
reportes (Anon, 1984). Efectos adversos: Los efectos adversos de la
cianocobalamina incluyen diarrea, urtica-ria, rash, dolor en el
sitio de la inyeccin, y reacciones anafilacticas; puede ocurrir
hypo-kalemia durante el tratamiento inicial de
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severa anemia megaloblastica. Hipersensibi-lidad cruzada de
cianocobalamina y la hidroxocobalamina ha sido reportada; no se ha
observado significante toxicidad con altas dosis orales en anemia
perniciosa. La cianocobalamina es la vitamina B12 de eleccin para
el tratamiento de la anemia perniciosa y otros estados de
deficiencia de vitamina B12. La dosis de vitamina B12 es de 2
microgra-mos por da en adultos. Durante el embarazo y la latancia,
se necesitan 2.2 microgra-mos/da y 2.6 microgramos/da,
respecti-vamente (USPDI, 1993). El minimo requeri-miento diario de
vitamina B12 es de aproxi-madamente 1 microgramo (Gilman et al,
1990). Una adecuada dieta provee cantidades ade-cuadas de vitamina
B12 para la mayora de los individuos y es rara la deficiencia
dietaria de vitamina B12. La administracin profilc-tica de vitamina
B12 sola o en suplementos multivitaminicos no es necesaria
general-mente. En vegetarianos (particularmente vegeteria-nos
estrictos), la suplementacin de vitami-na B12 es apropriada para
prevenir la defi-ciencia vitamina B12. Las dosis recomenda-das de
cianocobalamina es de 6 microgra-mos por da. Las formulaciones
multivita-minicas que contienen vitamina B12 pueden ser utilizadas,
aunque esto es controversial (AMA, 1991). Tratamiento: En pacientes
con documentada deficiencia nutricional de vitamin B12, la
cianocobalami-na ha sido administradaen dosis orales de 25 a 250
microgramos diarios (Olin, 1991). Aunque, muy bajas dosis (1
microgramo/da) han sido efectivos en muchos estudios (Ste-wart et
al, 1970). Dosis orales de cianocobalamina de 1000 microgramos
diarios fueron efectivas para tratar pacientes con anemia
perniciosa (Ber-lin et al, 1968; Lederle, 1991; Hathcock &
Troendle, 1991; Crosby et al, 1980). Estas dosis han sido usadas
paraa el tratamiento inicial y el mantenimiento, aunque algunos
investigadores han recomendado altas dosis orales (2000 microgramos
2 veces al da) para el tratamiento inicial (Berlin et al, 1968).
Aunque la administracin parenteral puede ser la va de eleccin para
el tratamiento inicial de la mayora de los pacientes, espe-
cialmente aquellos con severa deficiencia es deseada una rpida
replecin de los de los depsitos corporales(Hathcock & Troendle,
1991). La teraapia de mantenimiento con altas dosis orales de
cianocobalamina parecen ser efectivasy seguras, y menos costosas
que las inyecciones . La terapia oral puede ser ms til en pacientes
con poca masa muscular. En pacientes con utilizacin subnormal de
vitamina B12 (ej, SIDA), se ha recomendado cianocobalamina 1000
microgramos intra-muscularmente o subcutaneamente (pro-funda) una
vez al mes. Prevencin de la deficiencia de vitamina B12 Para la
profilaxis de la anemia por deficiencia de vitamina B12 secundaria
a gastrectoma o malabsorcin , se debe administrar cia-nocobalamina
250 to 1000 microgramos im cada mes se ha sugerido (Reynolds,
1992). La cianocobalamina por va parenteral es recomendadapara el
tratamiento inicial; oral o parenteral puede ser administrada para
la terapia de mantenimiento. La cianocobal a-mina puede ser
administrada intramuscular-mente o por inyeccin subcutneaa
profun-da. En pacientes con anemia perniciosa no complicada o
malaabsorcin de vitamina B12 , la dosis inicial recomendada de
cianocoba-lamina es de 100 microgramos diarios por 5 a 10 das,
seguidos de 100 a 200 micro-gramos por mes hasta una completa
remi-sin. La dosis de mantenimiento es de 100 microgramos por mes
(AMA, 1991). Los pacientes con anemia perniciosa o deficiencia
secundaria de vitamina B12 se-cundaria a un defecto irreverseble en
la ab-sorcin requiere cianocobalamina en forma continuaday de or
vida (Gilman et al, 1990; Sullivan, 1970; AMA, 1991). Deficiencia
complicada de vitamina B12 En pacientes con severasa complicaciones
de la anemiaa perniciosa o malaabsorcin de vitamina B12 (ej, severa
anemia con insufi-ciencia cardaca, trombocitopenia con hem
o-rragias, granulocitopenia con infe ccin, seve-ro dao
neurologico), se recomienda inm e-diata terapia combinada con
cianocobalami-
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na (1000 ug) y cido flico (15 mg) (Sullivan, 1970; AMA, 1991).
Va Intranasal Hay evidencias limitadas que sugieren que un
incremento srico de cianocobalamina intranasal en una dosis de 400
mg (forma de gel) y son similares a cianocobalamina 100 mcg i.m.
(Heimburger, 1991). However, se necesitan mayores estudios para
confirmar estos hallazgos y la eficacia y efectividad (Hathcock
& Troendle, 1991a). Efectos teraputicos La conversin de anemia
megaloblastica a normoblastica con hiperplasia eritroide de-ntro de
la mdula sea es evidente dentro de las 8 horas de una dosis i.m. de
cianocoba-lamina en pacientes con anemia megaloblas-tica. Un
incremento en los reticulocitos ge-neralmentes e observa despus de
2 a 5 das, seguidos por un incremento de la hemoglobina,
hematocrito, y cantidad de eritrocitos (Sullivan, 1970; AMA, 1991;
Gilman et al, 1990). Las secuelas psiquitricas de la deficiencia de
vitamina B12 pueden calmarse dentro de las 24 horas de iniciacin
del tratamiento, mientras que las complicaciones neurologi-cas
requieren varios meses; en pacientes con secuelas neurolgicas
crnicas (meses a aos) el dao puede ser irrversible (AMA, 1991;
Sullivan, 1970; Gilman et al, 1990; Butler et al, 1981). En
pacientes con trombocitopenia y leuco-penia secundaria deficiencia
de vitamina B12, el recuento de plaquetas y granuloc itos es
generalmente corregido en 10 das y 2 semanas,
respectivamente(Gilman et al, 1990). Se ha observado recada de la
anemia perni-ciosa despus de 6 meses a 5 aos de terminada la
administracin parenteral de cianocobalamina. El amplio rango de
tiempo en la recada es atribudo a la variabilidad de tiempo
requerido para deplecionar los dep-sitos de vitamina B12 (Savage
& Linden-baum, 1983; AMA, 1991) INTERACCIONES Paraamino
saliclico: La administracin crnica de cido paraaminosaliclico
(PAS)
puede reducir la absorcin de vitamina B12 del tracto
gastrointest inal. Teoricamente son necesarias altas dosis de
cianocobalamina en pacientes que reciben PAS. Combinacin con cido
ascrbico: hay evidencia que el uso combinado de cido ascrbico con
vitamina B12 (cianocobalami-na) puede producir inactivacin de la
vitamina B12 (USPDI, 1991). Cimetidina , Famotidine La cimetidina
puede inhibir la absorcin de cianocobalamina de la dieta (Streeter
et al, 1982; Salom et al, 1982). Puede requerir-se suplemento con
vitamina B12en pacien-tes con cimetidina crnica (Sorkin &
Darvey, 1983). La ranitidina y la cimetidina pueden inhibir la
absorcin de cianocobalamina. El meca-nismo de la interacccin no est
bien defini-do. (Belaiche et al, 1983; Sorkin & Darvy, 1983;
Steinberg et al, 1980; Salon et al, 1982). Basados en estos datos
la famotidi-na y la nizatidina pueden inhiir la absorcin de
cianocobalamina. Colchicina Puede reducir la absorcin de vitamina
B12 del tracto GI (Olin, 1991; AMA, 1991). Acido flico parece tener
un ro,en la absorcin intestinal de vitamina B12 y la deficiencia
del mismo dificulta su absoircin. (Scott et al, 1968). Referencias
Bibliograficas - AHFS: American Hospital Formulary Ser-vice Drug
Information 90. American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda,
MD, 1990. - Alperin JB et al: Studies of folic acid re-quirements
in megaloblastic anemia in preg-nancy. Arch Intern Med 1966;
117:681-688. -Andreasen PB, Hansen JM, Skovsted L et al: Folic acid
and phenytoin metabolism. Lancet 1971; 1:645. -Andreason PB, Hansen
JM, Skovsted L et al: Folic acid and the half-life of dipheny
l-hydantoin in man. Act Neurol Scand 1971; 47:117-119. -Anon: CDC
offers recommendations for folic acid prevention of neural tube
defects - 1983-1991. MMWR 1991; 40:513-516.
-
46
-Anon: Handbook on Extemporaneous For-mulations. American
Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, MD, 1987. -Anon: Vitamin
supplements. Med Lett Drugs Ther 1985; 27:66-68. -Arellano-Isaac C
& Rivera-Calimlim L: Phenytoin neurotoxicity. Drug Ther 1978;
8:152-163. -Bailey LB: Evaluation of a new recom-mended dietary
allowance for folate. J Am Diet Assoc 1992; 92:463-468, 471.
-Balmelli GP & Huser HJ: The problem of folic acid deficiency
during pregnancy in Switzerland. Schweiz Med Wschr 1974; 104:351.
-Barker A, Hebron BS, Beck PR et al: Folic acid and total
parenteral nutrition. J Par-enter Enter Nutr 1984; 8:3-7. -Bayliss
EM, Crowley JM, Preece JM et al: Influence of folic acid on
blood-phenytoin levels. Lancet 1971; 1:62-64. -Berg JM, Rivey MP,
Vern BA et al: Pheny-toin and folic acid: individualized drug-drug
interaction. Ther Drug Monit 1983a; 5:395-399. -Briggs GG, Freeman
RK & Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation, 3rd ed.
Wil-liams & Wilkins, Baltimore, 1990. -Dahlke MB &
Mertens-Roesler E: Malab-sorption of folic acid due to
diphenylhydan-toin. Blood 1967; 30:341. -Dansky LV, Andermann E,
Rosenblatt D et al: Anticonvulsants, folate levels, and preg-
nancy outcome: a prospective study. Ann Neurol 1987; 21:176-182.
-Flexner JM & Hartmann RC: Megaloblastic anemia associated with
anticonvulsant drugs. Am J Med 1960; 28:386-396. -Gilman AG,
Goodman LS (Eds): Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 8th ed. Macmillan Publishing Co, New York, NY, 1991.
-Hommes OR & Obbens EAMT: The epilep-togenic action of
Na-folate in the rat. J Neurol Sci 1972; 16:271-281. -Horwitz SJ,
Klipstein FA & Lovelace RE: Relation of abnormal folate
metabolism to neuropathy developing during anticonvul-sant drug
therapy. Lancet 1968; 1:563-565. -Houben PF, Hommes OR & Knaven
PJ: Anticonvulsant drugs and folic acid in young mentally retarded
epileptic patients. A study of serum folate, fit frequency, and IQ.
Epilepsia 1971; 21:235-247. -Hunter R, Barnes J, Oakeley HF et al:
To x-icity of folic acid given in pharmacological doses to healthy
volunteers. Lancet 1970; 1:61-63. -Ibbotson RN, Dilena BA &
Horwood JM: Studies on deficiency and absorption of folates in
patients on anticonvulsant drugs. Aust Ann Med 1967; 16:144-150.
-Luhby AL, Shimizu N, Davis P et al: Folic acid deficiency in users
of oral contraceptive agents (abstract). Fed Proc 1971; 30:239.