TIOTROPIUM PADA ASMA KURANG TERKENDALI DENGAN TERAPI KOMBINASI
STANDARDHuib A.M. Kerstjens, M.D., Michael Engel, M.D., Ronald
Dahl, M.D., Pierluigi Paggiaro, M.D., Ekkehard Beck, M.D., Mark
Vandewalker, M.D., Ralf Sigmund, Dipl.Math., Wolfgang Seibold,
M.D., Petra Moroni-Zentgraf, M.D., and Eric D. Bateman, M.D
LATAR BELAKANGBeberapa pasien dengan asma memiliki eksaserbasi
sering dan obstruksi jalan napas persisten meskipun pengobatan
dengan glukokortikoid inhalasi dan long-acting beta-agonis
(LABAs)Sebagian besar pasien dengan asma tidak terkontrol memiliki
penyakit dengan gejala berulang dan eksaserbasi meskipun penggunaan
obat Controller pilihan (yaitu, glukokortikoid inhalasi dengan atau
tanpa inhalasi beta-agonis long-acting [LABAs]). Untuk pasien ini,
pilihan pengobatan alternatif mungkin memiliki keterbatasan yang
cukup besar, termasuk keberhasilan kecil, cara pemberian tidak
praktis , efek samping, dan biaya tinggiPilihan untuk menambahkan
long-acting bronkodilator inhalasi kedua pada pasien dengan asma
yang tidak terkontrol telah didukung oleh hasil dari studi terbaru
yang meneliti efikasi tiotropium, bronkodilator antikolinergik
long-acting disetujui untuk pengobatan penyakit paru obstruktif
kronik (PPOK), tetapi bukan untuk pengobatan asthma. Tiga studi
dengan jangka waktu berkisar antara 8 sampai 16 minggu telah
menunjukkan efikasi penambahan tiotropium pada pasien dengan asma
yang sudah menerima rejimen terapi standar. Pengaruh tiotropium
belum dievaluasi dalam uji klinis jangka panjang dari durasi dan
kekuatan untuk memungkinkan penilaian akhir, seperti frekuensi
eksaserbasi, pada pasien dengan asma terkontrol cukup.Kami
mempelajari efikasi dan keamanan penambahan tiotropium diberikan
dengan suatu inhaler soft-mist, dibandingkan dengan plasebo
disampaikan oleh sistem yang sama, untuk rejimen pengobatan
glukokortikoid dan LABAs. Kami mengevaluasi efek pada fungsi
paru-paru, frekuensi eksaserbasi, dan end point lainnya selama
periode 48 minggu pada pasien dengan asma
terkontrolMETHODKarakteristik SubyekPasien yang memenuhi syarat
adalah antara usia 18 dan 75 tahun dan memiliki 5 tahun atau lebih
riwayat asma yang didiagnosis sebelum usia 40 tahun. Pasien diminta
untuk memiliki skor 1,5 atau lebih tinggi Asthma Control
Questionnaire 7 (ACQ - 7), yang terdiri dari tujuh pertanyaan,
masing-masing bernilai pada rentang dari 0 (tidak ada gangguan)
sampai 6 (gangguan maksimum), dengan minimal perbedaan klinis
penting dari 0,5 units; dan memiliki keterbatasan aliran udara
persisten, yang didefinisikan sebagai post-bronchodilator volume
ekspirasi paksa dalam 1 detik ( FEV1 ) 80 % dan forced vital
capacity (FVC) 70 %, 30 menit setelah inhalasi empat puff dari 100
mg salbutamol atau 90 mg albuterol pada kunjungan skrining,
meskipun terapi harian dengan glukokortikoid inhalasi ( 800 mg
budesonide atau setara) dan LABAs . Pasien diminta untuk memiliki
setidaknya satu eksaserbasi yang diobati dengan glukokortikoid
sistemik pada tahun sebelumnya dan bukan perokok seumur hidup atau
memiliki riwayat merokok kurang dari 10 pack/tahun , dengan tidak
merokok di tahun sebelum pendataan .Kriteria eksklusi utama adalah
diagnosis masa lalu COPD, penyakit penyerta yang serius, dan
penggunaan bersamaan bronkodilator antikolinergik
Desain Trial Kedua percobaan merupakan randomized, doubleblind,
placebo-controlled, parallel-group, dengan masa studi 48-minggu.
Mereka dilakukan antara Oktober 2008 dan Juli 2011 di 15 negara
(tercantum dalam Lampiran Tambahan) dan dilakukan sesuai dengan
ketentuan Deklarasi Helsinki. Setelah masa screening 4 minggu,
pasien yang memenuhi syarat menjalani pengacakan. Ada sembilan
kunjungan: kunjungan pada awal percobaan (screening), kunjungan di
pengacakan (baseline), dan tujuh kunjungan tambahan selama masa
pengobatan 48 minggu. Protokol uji coba lengkap, termasuk rencana
analisis statisticPasien secara acak diberikan untuk diri mengelola
dua puff baik 2,5 mg (yaitu, 5 mg) dari tiotropium atau plasebo
setiap pagi menggunakan inhaler soft-mist (Respimat) sebagai
tambahan terapi untuk terapi asma individu pra-trial pemeliharaan
terdiri atas inhalasi dosis tinggi glukokortikoid dan LABAs.
Penggunaan teofilin, leukotrien modifier, antibodi anti-IgE, dan
glukokortikoid oral ( 5 mg per hari) juga dapat dilakukan jika
dosis masing-masing tetap stabil setidaknya selama 4 minggu sebelum
masuk penelitian dan untuk durasi percobaan. Metered-dose inhaler
salbutamol (100 mg per puff) atau albuterol (90 mg per puff)
diberikan sebagai obat penyelamatan untuk digunakan selama uji
coba, tapi pasien yang bertanggung jawab untuk menyediakan obat
pemeliharaan mereka sendiri.Uji coba End-Point Kedua coprimary
fungsi paru-paru end poin untuk setiap percobaan adalah respon
puncak FEV1 (dalam waktu 3 jam setelah pemberian pemeliharaan dan
obat studi) dan respon FEV1 pada minggu ke 24 - keduanya dinyatakan
sebagai perubahan dari baseline FEV1. Baseline FEV1 diukur pada
saat pengacakan (selama kunjungan 2) di pagi hari, 10 menit sebelum
pemberian pemeliharaan dan percobaan obat-obatan. Dalam subkelompok
pasien, pengukuran serial FEV1 dilakukan selama periode 24-jam pada
minggu ke 24. Titik coprimary akhir ketiga sudah ditentukan, waktu
untuk pertama eksaserbasi asma berat (yang didefinisikan sebagai
penurunan asma yang memerlukan inisiasi atau setidaknya dua kali
lipat dari glukokortikoid sistemik selama 3 hari), 10 dievaluasi
dari 48 minggu data percobaan dikumpulkan.Titik akhir sekunder
termasuk puncak dan palung FEV1 dan FVC pada setiap kunjungan
perawatan, serta daerah di bawah kurva selama 3 jam setelah
pemberian pemeliharaan dan penelitian obat-obatan. Juga termasuk
adalah waktu untuk pertama memburuknya asma (yang ditetapkan
sebelumnya sebagai waktu untuk eksaserbasi asma pertama), yang
didefinisikan sebagai peningkatan progresif gejala (dibandingkan
dengan gejala asma sehari-hari biasa) atau penurunan 30% dalam
puncak aliran ekspirasi (PEF) terbaik pada pagi hari dari rata-rata
skrining pagi PEF selama 2 hari berturut-turut atau lebih. Pasien
mencatat pagi dan sore PEF, gejala asma (pada European Quality of
Life-5 Dimensi kuesioner, ukuran standar dari lima dimensi status
kesehatan, masing-masing dinilai sebagai "tidak ada masalah,"
"beberapa masalah," atau "masalah berat") , dan penggunaan
obat-obatan dalam buku harian elektronik (Asma Memantau AM3) dua
kali sehari.Pengukuran dicatat setiap hari dan dianalisis sebagai
sarana nilai predose mingguan untuk pagi dan malam PEF dan gejala
asma. Kontrol asma dan kualitas hidup dinilai dengan penggunaan
ACQ-7 dan 8 Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), 11
masing-masing. The AQLQ terdiri dari 32 pertanyaan mengatasi gejala
asma-terkait dan pembatasan selama 2 minggu sebelumnya. Setiap item
bernilai pada skala 1 (sangat terganggu) sampai 7 (tidak ada
gangguan sama sekali); minimal perbedaan klinis penting adalah 0,5
unit. Efek samping, denyut nadi, dan tekanan darah dinilai secara
rutin
HASILFungsi Paru, obstruksi aliran udara berkurang secara
signifikan dengan penambahan tiotropium, dibandingkan dengan
penambahan plasebo. Pada 24 minggu, rata-rata ( SE) perbedaan
antara kelompok tiotropium dan kelompok plasebo dalam perubahan
puncak FEV1 disesuaikan dari baseline dalam 3 jam pertama setelah
pemberian tiotropium adalah 86 34 ml dalam sidang 1 (P = 0,01) dan
154 32 ml dalam uji coba 2 (P