TUGAS BIOKIMIA (B)SELASA, Pukul 13.00, Kelas N8TINJAUAN UMUM
METABOLISME & PENYEDIAAN BAHAN BAKAR METABOLIK
OlehStevie Graff EmanN11106659Titiek AnggrianiN11106645Ananda
Lisda PutriN11110903Fatimah AzzahraN11111002Ria Restiana
SibellaN11111008Arsy HasmirantiN11111252Citra
UtamiN11111255MieketiaraN11111285Desi Gamar SariN11111276Dewi Ratna
NingsihN11111290Selly SeptianiN11111260David R.
MatipannaN11111265Nur MentariN11111272TINJAUAN UMUM METABOLISME
& PENYEDIAAN BAHAN BAKAR METABOLIKDavid A. Bender, PhD &
Peter A. Mayes, PhD,DSc
Peran BiomedisMetabolisme adalah istilah yang digunakan untuk
menjelaskan interkonversi senyawa kimia di dalam tubuh, jalur yang
diambil oleh tiap molekul, hubungan antarmolekul, dan mekanisme
yang mengatur aliran metabolit melalui jalur-jalur metabolism.
Jalur metabolic digolongkan menjadi 3 kategori, (1) Jalur anabolic,
yaitu jalur2 jalur yang berperan dalam sintesis senyawa yang lebih
besar dan kompleks dari precursor yang lebih kecil, misalnya
sintesis protein dari asam amino dan sintesis cadangan
triasilgliserol dan glikogen. Jalur anabolic bersifat endotermik.
(2) Jalur katabolic yang berperan dalam penguraian molekul besar,
sering melibatkan reaksi oksidatif; jalur ini bersifat eksotermik,
yang menghasilkan euivalen pereduksi, dan ATP terutama melalui
rantai respiratorik,. (3) Jalur Amfibolik, yang berlangsung di
persimpangan metabolism, bekerja sebagai penghubung antara jalur
katabolic dan anabolic, misalnya siklus asam sitrat.Pengetahuan
tentang metabolism normal sangat penting untuk memahami kelainan
yang mendasari penyakit. Metabolism normal mencakup adaptasi
terhadap masa kelaparan, aktivitas fisik, kehamilan, dan menyusui.
Kelainan metabolism dapat terjadi karena defisiensi gizi,
defisiensi enzim, sekresi abnormal hormone, atau efek obat dan
toksin.Orang dewasa dengan berat badan 70 kg memerlukan sekitar
10-12 MJ(2400-2900 kkal) dari bahan bakar metabolic setiap hari;
hewan yang lebih besar memerlukan simpanan yang lebih sedikit dan
hewan yang lebih kecil memerlukan lebih banyak, per kg berat
badannya, serta hewan dan anak yang sedang tumbuh memiliki
kebutuhan yang secara proporsional lebih besar untuk memenuhi
pengeluaran energy pertumbuhan. Bagi manusia, kebutuhan ini
terpenuhi dari karbohidrat (40%-60%), lipid (terutama
triasilgliserol, 30-40%), dan protein (10-15%), serta alcohol.
Campuran karbohidrat, lipid, dan protein yang dioksidasi bergantung
pada apakah subjek berada dalam keadaan puasa atau kenyang, dan
bergantung pada intensitas kerja fisik.Kebutuhan akan bahan bakar
metabolic relative konstan sepanjang hari karena aktifitas fsisik
rerata meningkatkan laju metabolic hanya sekitar 40-50% di atas
laju metabolic basal. Namun, kebanyakan orang mengonsumsi asupan
harian bahan bakar metabolic mereka dalam dua atau tiga kali makan
sehingga terdapat kebutuhan untuk membentuk cadangan karbohidrat (
glikogen di hati dan otot) dan lipid (triasilgliserol di jaringan
adipose) pada periode setelah makan, yang digunakan ketika belum
terdapat asupan makanan.Jika asupan bahan bakar metabolic selalu
lebih besar daripada pengeluaran energy, kelebihan bahan bakar ini
disimpan, umumnya sebagai triasilgliserol di jaringan adipose
sehingga timbul obesitas dan berbagai masalah kesehatan yang
menyertainya. Sebaliknya jika asupan bahan bakar terus menerus
lebih sedikit daripada pengeluaran energy, cadangan lemak dan
karbohidrat nihil, asam amino yang berasal dari pergantian
(turnover) protein digunakan untuk metabolism yang menghasilkan
energy, bukan untuk sintesis protein sehingga terjadi emaciation
(kurus kering), pengecilan otot (wasting), dan akhirnya
kematian.Pada keadaan kenyang, setelah makan, pasokan karbohidrat
berlimpah, dan bahan bakar metabolic untuk kebanyakan jaringan
adalah glukosa. Pada keadaan puasa glukosa harus dihemat untuk
digunakan oleh sistem saraf pusat ( yang sangat bergantung
sepenuhnya pada glukosa) dan sel darah merah (yang bergantung pada
glukosa). Jadi, jaringan yang menggunakan bahan bakar selain
glukosa dapat menggunakan bahan bakar alternative: otot dan hati
mengoksidasi asam lemak dan hati membentuk badan keton dari asam
lemak untuk diekspor ke otot dan jaringan lain.Sewaktu cadangan
glikogen menyusut, asam-asam amino yang berasal dari pergantian
protein digunakan untuk glukoneogenesis.Pembentukan dan pemakaian
cadangan triasilgliserol dan glikogen, serta tingkat penyerapan dan
oksidasi glukosa oleh jaringan , sebagian besar dikontrol oleh
hormone insulin dan glucagon. Pada diabetes mellitus, terjadi
gangguan sintesis dan sekresi insulin (diabetes tipe I atau onset
juvenile) atau gangguan sensitivitas jaringan terhadap kerja
insulin (diabetes tipe II atau onset dewasa) yang menyebabkan
gangguan metabolic berat. Pada hewan ternak, kebutuhan akan laktasi
yang besar dapat menyebabkan ketosis, demikian juga kebutuhan untuk
kehamilan kembar pada domba.
JALUR YANG MEMROSES BERBAGAI PRODUK UTAMA PENCERNAAN
Sifat alamiah makanan menentukan pola dasar metabolisme.
Terdapat kebutuhan untuk mengolah produk pencernaan dari
karbohidrat, lipid dan protein makanan. Prduk-produk ini
masing-masing terutama adalah glukosa, asam lemak dan gliserol,
serta asam amino. Pada hewan pemamah biak/ ruminansia (dan dengan
derajat yang lebih rendah, herbivore lain) selulosa dari makanan
difermentasi oleh mikroorganisme simbiotik menjadi asam lemak
rantai pendek (asetat, propionate, butirat), dan metabolisme pada
hewan-hewan ini diadaptasikan guna pemakaian asam lemak sebagai
substrat utama. Semua produk pencernaan dimetabolisme menjadi suatu
produk umum, asetil-KoA yang kemudian dioksidasi oleh siklus asam
sitrat (Gambar 16-1).
Gambar 16-1. Garis besar jalur-jalur untuk katabolisme
karbohidrat, protein dan lemak dari makanan. Semua jalur
menghasilkan asetil KoA yang dioksidasi di siklus asam sitrat dan
akhirnya menghasilkan ATP melalui proses fosforilasi oksidatif.
Metabolisme Karbohidrat Berpusat Pada Penyediaan dan Nasib
GlukosaGlukosa adalah bahan bakar utama bagi kebanyakan jaringan
(Gambar 16-1). Glukosa dimetabolisme menjadi piruvat melalui jalur
glikolisis. Jaringan aerob memetabolisme piruvat menjadi asetil-KoA
yang dapat memasuki siklus asam sitrat untuk dioksidasi sempura
menjadi CO2 dan H2O, yang berkaitan dengan pembentukan ATP
dalam
Gambar 16-2. Gambaran singkat metabolism karbohidrat yang
memperlihatkan jalur-jalur utama dan produk-produk akhir
Glukoneogenesis tidak diperlihatkan.
Proses fosforilasi oksidatif (Gambar 13-2). Glikolisis juga
dapat berlangsung secara anaerob (tanpa oksigen), dengan produk
akhir berupa laktat.Glukosa dan metabolitnya juga ikut serta dalam
proses lain, misalnya (1) Sintesis polimer simpanan glikogen di
otot rangka dan hati. (2) Jalur pentose fosfat, suatu alternative
sebagian jalur glikolisis. Jalur ini adalah sumber ekuivalen
pereduksi (NADPH) untuk sintesis asam lemak dan sumber ribose untuk
membentuk nukleotida dan asam nukleat. (3) triosa fosfat membentuk
gugus gliserol triasilgliserol. (4) piruvat dan zat-zat atara
siklus asam sitrat menyediakan kerangka karbon untuk sintesa asam
amino, dan asetil-KoA adalah precursor asam lemak dan kolesterol
(dan karenanya, semua steroid yang dibentuk oleh tubuh).
Glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari precursor
nonkarbohidrat, misalnya laktat, asam amino, dan gliserol.
Metabolisme Lipid terutama Berpusat pada Asam Lemak dan
KolesterolSumber asam lemak rantai-panjang adalah lipid makanan
atau melalui sintesis de novo dari asetil KoA yang berasal dari
karbohidrat atau asam amino (Gambar 16-3). Asam lemak dapat
dioksidasi menjadi asetil-KoA (oksidasi-) atau diesterifikasi
dengan gliserol, yang membentuk triasilgliserol (lemak) sebagai
cadangan bahan bakar utama tubuh.Asetil-KoA yang dibentuk oleh
oksidasi- dapat mengalami beberapa proses.1. Seperti asetil-KoA
yang berasal dari glikolisis, dan senyawa ini dioksidasi menjadi
CO2 + H2O melalui siklus asam sitrat.2. Menjadi precursor untuk
membentuk kolesterol dan steroid lain.3. Di hati, senyawa ini
digunakan untuk membentuk badan keton (asetoasetat dan
3-hidroksibutirat) yang merupakan bahan bakar penting pada keadaan
puasa lama.
Banyak Metabolisme Asam Amino Melibatkan TransaminasiAsam-asam
amino diperlukan untuk membentuk protein (Gambar 16-4). Sebagian
harus dipasok dari makanan (asam amino esensial) karena tidak dapat
dibentuk ditubuh. Sisanya adalah asam amino nonesensial, yang
berasal dari makanan, tetapi juga dapat dibentuk dari zat-zat
antara metabolic melalui transaminasi dengan menggunakan nitrogen
amino dari asam amino lain. Setelah deaminasi, nitrogen amino
dieksresikan sebagai urea, dan kerangka bahan yang tersisa setelah
transaminasi dapat (1) dioksidasi menjadi CO2 melalui siklus asam
sitrat; (2) digunakan untuk membentuk glukosa (glukoneogenesis);
atau (3) untuk membentuk badan keton.Beberapa asam amino juga
menjadi precursor bagi senyawa lain, misalnya purin, pirimidin,
hormone, seperti epinefrin dan tiroksin, dan neurotransmitter.
JALUR METABOLIK DAPAT DIPELAJARI DIBERBAGAI TINGKAT
SUSUNANSelain penelitian pada organism keseluruhan, penelitian di
berbagai tingkat susunan dapat mengungkapkan lokasi dan integrasi
jalur-jalur metabolic. (1) Di tingkat jaringan dan organ, sifat
substrat yang masuk dan metabolit yang keluar dari jaringan dan
organ dapat diketahui. (2) Di tingkat subselular, setiap organel
sel (misalnya mitokondria) atau kompartemen (misalnya sitosol)
memiliki peranan tertentu yang membentuk sebagian pola jalur
metabolic subseluler.
Gambar 16-3. Gambaran singkat metabolism asam lemak yang
memperlihatkan jalur-jalur utama dan berbagai produk akhir. Badan
keton adalah asetoasetat, 3-hidroksibutirat, dan aseton.
Di Tingkat Jaringan dan organ, Sirkulasi darah Mengintegrasikan
Metabolisme
Asam amino yang berasal dari pencernaan protein makanan dan
glukosa yang berasal dari pencernaan karbohidrat
Protein makanan
Asam aminoTurunan nitrogen non proteinProtein jaringan
Gambar 16-4. Gambaran singkat metabolism asam amino yang
memperlihatkan jalur-jalur utama dan berbagai produk akhirnyaSiklus
asam sitratUreaNHKarbohidrat (glukosa)Nitrogen amino dalam
glutamatAsetil ko-ABadan keton
Gambar 16-5. Transport dan nasib substrat dan metabolit asam
amino dan karbohidrat utama. Perhatikan bahwa hanya glukosa bebas
di otot karena glukosa cepat difosforilasi sewaktu
masuk.OtotGinjalUSUS HALUSHatiProtein plasma
Gambar 16-6. Transport dan nasib substrat dan metabolit lipid
utama. ( FFA, Asam Lemak Bebas ; LPL, Lipoprotein Lipase ; MG,
Monoasil Gliserol; TG, Trigliserol ; VLDL, Lipoprotein Brdensitas
sangat rendah.
diserap melalui vena porta hati. Hati memiliki peran mengatur
konsentrasi berbagai metabolit larut air dalam darah ( Gambar 16-5
). Pada kasus glukosa, hal ini dicapai dengan menyerap glukosa yang
melebihi kebutuhan saat ini dsan mengubahnya menjadi glikogen
(glikogenesis) atau asam lemak (lipogenesis). Di antara waktu
makan, hati bekerja mempertahankan kadar glukosa darah dari
glikogen (glikogenolisis), dan bersama dengan ginjal , dengan
mengubah metabolit nonkarbohidrat, seperti laktat, gliserol dan
asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis). Pemeliharaan kadar
glukosa darah yang memadai sangat penting bagi jaringan yang
memakai glukosa sebagai bahan bakar utama (otak) atau bahan bakar
satu-satunya (eritrosit). Hati juga membentuk berbagai protein
plasma utama (misalnya albumin) dan mendeaminasi asam amino yang
melebihi kebutuhan dan membentuk urea yang diangkut ke ginjal untuk
diekskresikan.Otot rangka menggunakan glukosa sebagai bahan bakar,
baik secara aerob yang membentuk CO2 maupun anaerob yang membentuk
laktat. Otot yangka menyimpan glikogen sebagai bahan bakar untuk
digunakan dalam kontraksi otot dan membentuk protein otot dari asam
amio plasma. Otot membentuk sekitar 50% massa tubuh dan karenanya
merupakan simpanan protein yang cukup besar dab dapat digunakan
untuk menyuplai asam amino glukoneogenesis pada keadaan
kelaparan.Lipid dalam makanan (Gambar 16-6) terutama berupa
triasilgliserol, dan mengalami hidrolisis menjadi monoasilgliserol
dan asam lemak di usus. Di sini, lipid ini dikemas bersama protein
dan disekresikan ke dalam sistem limfe lalu ke aliran darah sebagai
kilomikron, yaitu lipoprotein plasma terbesar. Kilomikron juga
mengandung nutrien larut-lipid lainnya. Tidak seperti glukosa dan
asam amino, trigliserol kilomikron tidak diserap langsung oleh
hati. Senyawa ini mula-mula dimetabolisme oleh jaringan yang
mengandung lipoprotein lipase yang menghidrolisis triasilgliserol,
dan membebaskan asam lemak yang kemudian masuk ke dalam lipid
jaringan atau dioksidasi sebagai bahan bakar. Sisa kilomikron
dibersihkan oleh hati. Sumber utama lain asam lemak rantai panjang
adalah sintesis (lipogenesis) dari karbohidrat, di jaringan adiposa
dan hati.Triagliserol jaringan adiposa adalah cadangan bahan bakar
utama tubuh. Senyawa ini dihidrolisis (lipolisis) untuk melepaskan
gliserol dan asam lemak bebas ke dalam sirkulasi. Gliserol adalah
suatu substrat untuk glukoneogenesis. Asam lemak diangkut dalam
keadaan terikat pada albumin serum; asam-asam ini diserap oleh
sebagian besar jaringan (kecuali otak dan eritrosit) dan
diesterifikasi menjadi asetilgliserol atau dioksidasi sebagai bahan
bakar. Di hati triasilgliserol yang berasal dari lipogenesis, asam
lemak bebas, dan sisa kilomikron lihat (lihat Gambar25-3)
disekresikan ke sirkulasi dalam bentuk lipoprotein berdensitas
sangat rendah (very low denity lipoprotein, VLDL). Triasilgliserol
ini mengalami nasib serupa dengan nasib yang dialami oleh
kilomikron. Oksidasi parsial asam lemak di hati menyebabkan
terbentuknya badan keton (ketogenesis).
Gambar 16-7. Lokasi intrasel dan gambaran singkat jalur-jalur
metabolic utama di sel parenkim hati (AA metabolism satu atau asam
amino esensial; AA , metabolism satu atau lebih asam amino non
esensial)
Badan keton diangkut ke jaringan eksrahepatik, tempat
badan-badan keton ini bekerja sebagai bahan bakar dalam keadaan
puasa lama dan kelaparan.Di Tingkat Subselular, Glikolisis
Berlangsung di Sitosol dan Siklus Asam Sitrat di
MitokondriaPemisahan jalur-jalur metabolism di kompartemen
subseluler atau organel yang berbeda memungkinkan terjadinya proses
integrasi dan pengaturan metabolisme. Tidak semua jalur sama
pentingnya bagi semua sel. Gambar 16-7 menggambarkan
kompartementasi subselular jalur-jalur metabolic di sel parenkim
hai.Peran sentral mitokondria terlihat jelas karena organel ini
bekerja sebagai fokus metabolisme karbohidrat, lipid, dan asam
amino. Mitokondria mengandung enzim-enzim siklus asam sitrat,
oksidasi- asam lemak dan ketogenesis, serta rantai respiratorik dan
ATP sintase.Glikolosis, jalur pentose fosfat, dan pembentukan asam
lemak semua terjadi di sitosol. Pada glukoneogenesis, subtrat
seperti laktat dan piruvat yang terbentuk di sitosol memasuki
mitokondria untuk menghasilkan oksaloasetat sebagai prekursor untuk
sintesis glukosa.Membrane retikulum endoplasma mengandung enzim
untuk sintesis triasilgliserol, dan ribosom bertanggung jawab untuk
sintesis protein.ALIRAN METABOLIT MELALUI JALUR METABOLIK HARUS
DIATUR SECARA TERPADURegulasi aliran (fluks) keseluruhan melalui
suatu jalur sangat peenting untuk menjamin agar pasokan produk dari
jalur tersebut tepat sasaran. Regulasi ini dicapai dengan
mengontrol satu atau lebih reaksi kunci di jalur yang bersangkutan,
yang dikatalis oleh enzim regultorik. Factor fisikokimia yang
mengendalikan laju suatu reaksi yang dikatalis oleh enzim, misalnya
konsentrasi substrat, sangat penting dalam mengontrol laju
keseluruhan suatu jalur metabolic (Bab 9). Reaksi yang
Tidak-Seimbang Adalah Titik Kontrol PotensialDalam suatu reaksi
yang setimbang, reaksi ke depan dan ke belakang dengan kecepatan
setara sehingga tidak terjadi aliran netto ke salah satu arah.A B C
DIn vivo, dalam kondisi steady state, terjadi aliran netto dari
kiri ke kanan karena terus menerus terjadi pasokan A dan
pengeluaran D. Pada praktiknya, dalam suatu jalur metabolik hampir
selalu terdapat satu atau lebih reaksi yang tidak setimbang, dengan
reaktan yang berada dalam konsentrasi yang jauh dari keadaan
setimbang. Sebagai upaya untuk mencapai kesetimbangan, terjadi
kehilangan energi bebas dalam jumlah besar, sehingga reaksi tipe
ini pada dasarnya bersifat ireversibelPanasAB CDJalur seperti ini
memiliki aliran dan arah. Enzim-enzim yang mengatalisis reaksi
tidak-seimbang terdapat dalam konsentrasi rendah dan mengalami
mekanisme regulatorik. Namun, sebagian besar reaksi dalam
jalur-jalur metabolik tidak dapat diklasifikasikan sebagai
setimbang atau tidak-setimbang, tetapi berada di antara kedua
keadaan ekstrem tersebut.Reaksi Penghasil Aliran Adalah Reaksi
Pertama dalam Suatu Jalur yang Tersaturasi oleh SubstratSuatu
reaksi dapat diketahui sebagai reaksi yang tidak seimbang jika Km
enzim jauh lebih rendah daripada konsentrasi substrat normal.
Reaksi pertama dalam glokolisis yang dikatalisis oleh heksokinase
(gambar 18-2) adalah suatu tahap penghasil aliran karena Km untuk
glukosa sebesar 0,05 mmol/L jauh dibawah konsentrasi glukosa darah
normal sebesar 5 mmol/L.MEKANISME ALOSTERIK & HORMONAL PENTING
DALAM PENGATURAN METABOLIK REAKSI YANG DIKATALISIS OLEH ENZIMDi
gambar 16-8 diperlihatkan suatu jalur metabolik hipotetis, dengan
reaksi AB dan C D sebagi reaksi setimbang dan BC sebagai reksi yang
tidak seimbang. Aliran melalui jalur seperti ini dapat diatur oleh
ketersediaan substrat A. Hal ini bergantung pada pasokannya dari
darah yang selanjutnya bergantung pada asupan makanan atau
reaksi-reaksi kunci yang membebaskan substrat dari cadangan di
jaringan ke dalam aliran darah, misalnya glikogen fosforilase di
hati (Gambar 19-1) dan lipase yang peka-hormon di jaringan adiposa
(Gambar 25-8).Aliran tersebut juga bergantung pada transpor
substrat A ke dalam sel. Selain itu, aliran ditentukan oleh
pengeluaran produk akhir D dan ketersediaan kosubstrat atau
kofaktor yang diwakili oleh X dan Y . Enzim-enzimyang mengatalisis
reaksi yang tidak-setimbang sering berupa protein alosterik yang
dapat mengalami kontrol umpan-balik atau umpan-maju (feed-forward)
oleh pemodifikasi alosterik (allosteric modifiers) sebagai respons
cepat terhadap kebutuhan sel (Bab 9). Produk suatu jalur
biosintetik seringkali menghambat enzim yang mengatalisis reaksi
pertama di jalur tersebut. Mekanisme control lain bergantung pada
kerja hormone yang berespons terhadap kebutuhan tubuh secara
keseluruhan; mekanisme-mekanisme ini bekerja cepat dengan mengubah
aktivitas molekul enzim yang sudah ada atau lambat dengan mengubah
laju sintesis enzim (lihat Bab 42)
Pembentukan mRNA di nukleusInhibisi umpan balik alosterik
negatifPengaktifan feed-forward alosterik postif
Gambar 16-8. Mekanisme pengaturan suatu reaksi yang dikatalisis
oleh enzim. Angka-angka dalam lingkaran menunjukkan tempat-tempat
kerja hormone yang mungkin. (1) perubahan permeabilitas
membrane;(2) perubahan enzim inaktif menjadi aktif, yang biasanya
melibatkan reaksi fosforilasi/ defosforilasi;(3) perubahan laju
translasi mRNA di tingkat ribosom; (4) induksi pembentukan mRNA
baru; (5) represi pembentukan mRNA. (1) dan (2) berlangsung cepat,
sedangkan (3) sampai (5) adalah cara lambat untuk mengatur
aktivitas enzim
t
BANYAK BAHAN BAKAR METABOLIK DAPAT DIPERTUKARKANKarbohidrat yang
berlebihan dibandingkan kebutuhan metabolism penghasil energi siap
pakaidan pembentukan cadangan glikogen di otot dan hati dapat
dengan mudah digunakan untuk sintesis asam lemak ( dan karenanya,
triasilgliserol) di jaringan adiposa dan hati (yang kemudian di
ekspor dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah).
Pentingnya lipogenesis pada manusia belum jelas benar; di Negara-
Negara barat lemak makanan menyediakan 35-45% asupan energi,
sementara di Negara-negara berkembang, dengan 60-75% asupan energy
yang disediakan oleh karbohidrat, asupan total makanan sedemikian
rendah sehingga hanya terdapat sedikit cadangan untuk lipogenesis.
Asupan adiposa yang tinggi menghambat lipogenesis di jaringan
diposa dan hati.Asam lemak (dan bahan keton yang dibentuk darinya
tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Reaksi piruvat
dehidrogenase yang membentuk asetil-KoA bersifat ireversibel,dan
untuk setiap unit dua- karbon dari asetil KoA yang memasuki siklus
asam sitrat, terjadi kehilangan dua atom karbon berupa
karbondioksida sebelum oksaloasetat dibentuk kembali. Hal ini
berarti bahwa asetil KoA (dan karenanya, semua substrat yang
menghasilkan asetil-KoA) tidak pernah dapat digunakan untuk
glukoneogenesi. Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil (yang
relative jarang menghasilkan propionil-KoA sebagai produk siklus
final oksidasi-, dan senyawa ini dapat menjadi suatu substart untuk
glukoneogenesis, demikian juga gliserol yang dibebaskan melalui
lipolisis cadangan triasilgliserol di jaringan adiposa.
Sebagian besar asam amino yang melebihi kebutuhan untuk sintesis
protein (berasal dari diet) atau pergantian protein jaringan)
menghasilkan piruvat, atau zat antara empat dan lima karbon pada
siklus asam sitrat. Piruvat dapat mengalami karboksilasi menjadi
oksaloasetat yang merupakan substrat primer untuk glukoneogenesisi,
dan zat antara lain pada siklus juga menghasilkan peningkatan netto
pembentukan oksaloasetat, yang kemudian tersedia untuk
glukoneogenesis. Asam-asam amino tersebut diklasifikasikan sebagai
glukogenik. Dua asam amino (lisin dan leusin) hanya menghasilkan
asetil ko-A pada oksidasi sehingga tidak dapat digunakan untuk
glukoneogenesis., dan empat lainnya (yi, fenilalanin, tirosin,
triptofan, dan isoleusin) menghasilkan asetil ko-A dan zat-zat
antara siklus asam sitrat yang dapat digunakan untuk
glukoneogenesis. Asam-asam amino penghasil asetil ko-A ini disebut
sebagai asam amino ketogenik karena dalam keadaan puasa lama atau
kelaparan, sejumlah besar asetil ko-A digunakan untuk sintesis
badan keton di dalam hati.BAHAN BAKAR METABOLIK DIPASOK DALAM
KEADAAN KENYANG MAUPUN PUASAGlukosa Selalu Dibutuhkan oleh Sistem
Saraf Pusat dan eritrositEritrosit tidak memiliki mitokondria
sehingga selalu bergantung mutlak pada glikolisis (anaerob) dan
jalur pentose fosfat. Otak dapat memetabolism badan keton untuk
memenuhi sekitar 20% kebutuhan energinya; sisanya harus dipasok
oleh glukosa. Perubahan metabolic yang terjadi dalam keadaan puasa
dan kelaparan adalah konsekuensi dari keharusan untuk
mempertahankan glukosa dan cadangan terbatas glikogen di hati dan
otot untuk digunakan oleh otak dan sel darah merah, dan untuk
menjamin penyediaan metabolic alternative untuk jaringan lain. Pada
kehamilan, janin membutuhkab glukosa dalam jumlah signifikan,
demikian juga sintesis laktosa selama masa menyusui (Gambar
16-9)Dalam Keadaan Kenyang, Terjadi Penyimpanan Bahan Bakar
MetabolikSelama beberapa jam setelah makan, ketika produk-produk
pencernaan diserap, pasokan bahan bakar metabolic berlimpah. Pada
keadaan ini, glukosa adalah bahan bakar utama untuk dioksidasi di
sebagian besar jaringan; hal ini teramati sebagai peningkatan
kuosien respirasi (rasio karbondioksida yang diperoleh terhadap
oksigen yang dikonsumsi) dari sekitar 0,8 dalam keadaan puasa
sehingga mendekati 1 (Tabel 16-1).Ambilan glukosa oleh otot dan
jaringan adipose dikontrol oleh insulin yang disekresikan oleh sel
pancreas sebagai respon terhadap peningkatan kadar glukosa dalam
darah porta. Dalam keadaan puasa, transporter glukosa di otot dan
jaringan adipose (GLUT-4) berada di vesikel intrasel. Respons dini
terhadap insulin adalah migrasi sel-sel ini ke permukaan sel,
tempat vesikel-vesikel tersebut menyatu dengan membrane plasma dan
memajankan transporter glukosa aktif. Jaringan yang peka insulin
ini hanya menyerap glukosa dari aliran darah dalam jumlah
signifikan jika terdapat hormone ini. Sewaktu sekresi jumlah
insulin berkurang dalam keadaan puasa, reseptor kembali
diinternalisasi sehingga ambilan glukosa berkurang.Ambilan glukosa
oleh hati tidak bergantung pada insulin tetapi hati memiliki suatu
isoenzim heksokinase (glukokinase) dengan Km tinggi sehingga ketika
kadar glukosa yang masuk ke hati meningkat, laju sintesis glua 6
fosfat juga meningkat. Hal ini melebihi kebutuhan hati akan
metabolism pembentuk-energy , dan digunakan terutama untuk
membentuk glikogen. Di hati dan otot rangka, insulin bekerja untuk
merangsang glikogen sintase dan menghambat glikogen fosforilase.
Sebagian glukosa yang masuk ke hati juga dapat digunakan untuk
lipogenesis dan karenanya untuk sintesis triasilgliserol. Di
jaringan adipose, insulin merangsang penyerapan glukosa,
konversinya menjadi asam lemak, dan esterifikasinya menjadi
triasilgliserol. Insulin menghambat lipolisis intrasel dan
pelepasan asam lemak bebas.Produk pencernaan lipid masuk ke
sirkulasi sebagai kilomikron yaitu lipoprotein plasma terbesar yang
kaya akan triasilgliserol (lihat Bab 25). Di jaringan adipose dan
otot rangka, lipoprotein lipase ekstrasel disintesis dan diaktifkan
sebagai respons terhadap insulin; asam lemak tidak teresterifikasi
yang terbentuk sebagian besar diserap oleh jaringan dan digunakan
untuk sintesis triasilgliserol; sementara gliserol tetap berda di
dalam darah dan diserap oleh hati dan digunakan dalam
glukoneogenesis dan sintesis glikogen atau lipogenesis. Asam lemak
yang menetap dalam darah diserap oleh hati dan direesterifikasi.
Sisa kilomikron yang lipidnya sudah berkurang dibersihkan oleh hati
dan triasilgliserol yang tersisa diekspor, bersama dengan
triasilgliserol yang disintesis oleh hati, dalam bentuk lipoprotein
berdensitas sangat rendah (VLDL).Pada keadaan normal, laju
katabolisme protein jaringan relative konstan sepanjang har;
peningkatan laju katabolisme protein hanya terjadi pada keadaan
kaheksia yang disebabkan oleh kanker stadium lanjut dan penyakit
lain. Pada keadaan puasa terjadi katabolisme protein netto dan
sintesis protein netto pada keadaan kenyang ketika laju sintesis
meningkat sebesar 20-25%. Peningkatan laju sintesis protein sebagai
respons terhadap peningkatan ketersediaan asam amino dan bahan
bakar metabolic juga merupakan respons terhadap
Gambar 16-9. Hubungan metabolic antara jaringan adipose, hati
dan jaringan ekstrahepatik. Di jaringan seperti jantung, bahan
bakar metabolic dioksidasi sesuai urutan preferensi berikut: badan
keton > asam lemak> glukosa. (LPL, lipoprotein lipase; FFA,
asam lemak bebas; VLDL, lipoprotein berdensitas sangat rendah
Tabel 16-3 Ringkasan Gambaran metabolic utama organ-organ
penting.OrganJalur UtamaSubstrat utamaProduk utama yang
dieksporEnzim khusus
HatiGlikolisis, glukoneogenesis, lipogenesis, oksidasi-, siklus
asam sitrat, ketogenesis, metabolism lipoprotein, metabolism obat,
sintesis garam empedu, urea dan asam urat, kolesterol, protein
plasmaAsam lemak bebas, glukosa (dalam keadaan kenyang), laktat,
gliserol, fruktosa, asam amino, alcoholGlukosa, triasilgliserol
dalam VLDL, badan keton, urea, asam urat, garam empedu, kolesterol,
protein plasmaGlukokinase, glukosa 6-fosfatase, gliserol kinase,
fosfoenolpiruvat karboksikinase, fruktokinase, orginase, HMG Ko-A
sintase, HMG Ko-A liase, alcohol dehidrogenase
OtakGlikolisis, sintesis neurotransmitter, metabolism asam
sitratGlukosa, asam amino, badan keton pada kelaparan
berkepanjanganLaktat, produk akhir metabolism neurotransmitterEnzim
untuk sintesis dan katabolisme neurotransmitter
Jantungoksidasi-, siklus asam sitratbadan keton, Asam lemak
bebas, Laktat, triasilgliserol dalam VLDL dan kilomikron, sebagian
glukosa-Lipoprotein lipase, rantai transport electron yang sangat
aktif
Jaringan AdiposaLipogenesis, esterifikasi asam lemak, lipolisis
(dalam keadaan puasa)Glukosa, triasilgliserol VLDL dan
kilomikronAsam lemak bebas dan gliserolLipoprotein lipase, Lipase
peka hormin, enzim jalur pentose fosfat
Otak kedut cepatGlikolisisGlukosa, glikogenLaktat, (alanin dan
asam keto dalam keadaan puasa)-
Otak kedut lambatoksidasi-, siklus asam sitratbadan keton,
triasilgliserol VLDL dan kilomikron-Lipoprotein lipase, rantai
transport electron yang sangat aktif
GinjalGlukoneogenesisAsam lemak bebas, laktat, gliserol,
glukosaGlukosaGliserol kinase, fosfoenolpiruvat karboksikinase
EritrositGlikolisis anaerob, jalur pentose
fosfatGlukosaLaktatHaemoglobin, enzim jalur pentose fosfat
VLDL: lipoprotein berdensitas sangat rendahMeskipun dalam
keadaan puasa otot cenderung menyerap dan memetabolisme asam lemak
bebas namun jaringan ini tidak dapat memenuhi semua kebutuhan
energinya melalui oksidasi-. Sebaliknya, hati memiliki kapasitas
lebih besar untuk oksidasi- daripada kapasitas yang dibutuhkan
untuk memenuhi kebutuhan energinya sendiri, dan ketika keadaan
puasa berlanjut, hati membentuk lebih banyak asetil ko-A daripada
yang dapat dioksidasinya. Asetil Ko-A ini digunakan untuk membentuk
badan keton (Bab 22) yaitu bahan bakar metabolic utama untuk otot
rangka dan jantung serta dapat memenuhi sebagian kebutuhan otak.
Pada kelaparan yang lama, glukosa dapat mewakili 10% metabolism
penurut-energi seluruh tubuh.Ketika tidak ada sumber lain glukosa,
hati dan glikogen otot akan kelelahan setelah sekitar 18 jam puasa.
Jika puasa menjadi lebih lama, maka peningkatan jumlah asam amino
akan melepaskan hasil dari proses katabolisme protein yang
digunakan dalam hati dan ginjal untuk glukoneogenesis.(Tabel
16-3)ASPEK KLINISDalam keadaan puasa berkepanjangan, senyawa
cadangan jaringan adipose terkuras, terjadi peningkatan dimana laju
netto katabolisme protein untuk membentuk asam amino, tidak saja
sebagai substrat untuk glukoneogenesis tetapi juga sebagai bahan
bakar metabolic semua jaringan. Kematian timbul jika
protein-protein jaringan esensial dikatabolisme dan tidak diganti.
Pada pasien dengan kakeksia sebagai hasil dari pelepasan sitokin
sebagai respons terhadap tumor dan sejumlah kondisi patologik,
terjadi peningkatan Laju metabolik sehingga pasien ini mengalami
keadaan starvasi tahap lanjut. Kematian juga timbul jika protein
jaringan esensial dikatabolisme dan tidak diganti.Tingginya
kebutuhan akan glukosa oleh janin, dan untuk membentuk laktosa pada
masa menyusui, dapat menyebabkan ketosis. Pada manusia, keadaan ini
dapat terlihat sebagai ketosis ringan dengan hipoglikemia; pada
hewan ternak yang sedang menyusui dan biri-biri dengan kehamilan
kembar, dapat terjadi ketoasidosis yang mencolok dan hipoglikemia
berat.Pada diabetes mellitus tipe 1 yang tidak terkontrol, pasien
dapat mengalami hiperglikemia, sebagian karena ketiadaan insulin
untuk melakukan penyerapan dan pemakaian glukosa, dan sebagian lagi
karena ketiadaan insulin menyebabkan peningkatan glukoneogenesis
dari asamamino di hati. Pada saat yang sama, ketiadaan insulin
menyebabkan peningkatan lipolisis di jaringan lemak, dan asam-asam
lemak bebas yang terbentuk menjadi substrat untuk ketogenesis di
hati. Pemakaian badan keton di otot (dan jaringan lain) dapat
terganggu karena kekurangan oksaloasetat dalam jumlah adekuat
(semua jaringan memerlukan metabolism glukosa untuk memepertahankan
oksaloasetat untuk aktivitas siklus asam sitrat). Pada diabetes
yang tidak terkontrol, ketosis dapat sedemikian parah sehingga
terjadi asidosis berat (ketoasidosis) karena asetoasetat dan
-hidroksibutirat adalah asam yang relative kuat. Asidosis dan
peningkatan hebat osmolalitas cairan ekstrasel (terutama
hiperglikemia) menyebabkan koma.RINGKASAN Produk pencernaan
menyediakan bahan baku kepada jaringan untuk biosintesis molekul
kompleks dan juga bahan bakar untuk menjalankan proses-proses
kehidupan. Hamper semua produk pencernaan karbohidrat, protein dan
lemak dimetabolisme menjadi metabolit bersama, asetil ko-A, sebelum
dioksidasi menjadi CO2 dalam siklus asam sitrat. Aetil ko-A juga
merupakan precursor untuk sintesis asam lemak rantai panjang dan
steroid, termasuk kolesterol dan badan keton. Glukosa menyediakan
kerangka karbon untuk gliserol pada triasilgliserol dan asam amino
nonesensial. Produk pencernaan yang larut air diangkut langsung ke
hati melalui vena porta hepatica. Hati mengatur kadar glukosa dan
asam amino darah. Di dalam sel, jalur-jalur mengalami
kompartementalisasi. Glikolisis, glikogenesis, glikogenolisis,
jalur pentose fosfat, dan lipogenesis terjadi di sitosol.
Mitokondria mengandung enzim-enzim siklus asam sitrat, oksidasi-
asam lemak, serta rantai respiratorik dan ATP Sintase. Membrane
reticulum endoplasma mengandung enzim enzim-enzim untuk sejumlah
proses lain, termasuk sintesis triasilgliserol dan metabolism obat.
Jalur-jalur metabolic diatur oleh mekanisme cepat yang memengaruhi
aktivitas enzim yang sudah ada,yi. modifikasi alosterik dan kovalen
(sering sebagai respons terhadap kerja hormone) dan mekanisme
lambat yang memengaruhi sintesis enzim. Karbohidrat dan asam amino
dari makanan yang melebihi kebutuhan dapat digunakan untuk
menyintesis asam lemak dan triasilgliserol. Pada keadaan puasa dan
kelaparan, glukosa harus tetap disediakan untuk otak dan sel darah
merah; pada keadaan puasa awal, glukosa dipasok pada cadangan
glikogen. Untuk menghemat glukosa, otot dan jaringan lain tidak
menyerap glukosa jika sekresi insulin rendah; jaringan-jaringan ini
lebih menggunakan asam lemak ( dan kemudian badan keton) sebagai
bahan bakar. Dalam keadaan puasa, jaringan adipose melepaskan asam
lemak bebas. Pada puasa berkepanjangan dan kelaparan, asam-asam
lemak ini digunakan oleh hati untuk menyintesis badan keton yang
diekspor ke otot untuk menjadi bahan bakar utama. Sebagian besar
asam amino yang berasal dari diet atau pergantian protein jaringan
dapat digunakan untuk glukoneogenesis, demikian juga gliserol dari
triasilgliserol. Baik asam lemak yang berasal dari diet, atau
lipolisis triasilgliserol jaringan adipose, maupun badan keton yang
dibentuk dari asam lemak pada keadaan puasa, tidak menghasilkan
substrat untuk glukoneogenesis.REFERENSIBender DA: Introduction to
Nutrition and Metabolism, 3rd ed. Taylor & Francis, London.
2002.Brosnan JT: Comments on the metabolic needs for glucose and
the role of gluconeogenesis. European Journal of Clinical Nutrition
1999; 53: Supl 1,S107-S111.Fell D: Understanding the Control of
Metabolism. Portland Press, 1997.Frayn KN: Integration of Substrate
flow in vivo: some insights into metabolic control. Clinical
Nutrition 1997; 16:277-282.Frayn KN: Metabolic Regulation: A Human
Perspective, 2nd ed. Blackwell Science, 2003.Zierler K: Whole Body
Metabolism of Glucose. American journal of physiology 1999; 276:
E409-E426.
5
BAB l6: TINJAUAN UMUM METABOTISME DAN PENYEDIMN BAHAN BAKAR
METABOLIK I 149
l. Produksi energi, konsunrsi oksigen, dan produksi karbon
dioksidaidasi bahan bakar metaboIik
Sintesis protein addah suatu proses yangbanyak energi; sintesis
ini dapat memerlukan
pcngeluaran energi saat istirahat setelah makan,9Vo pada keadaan
puasa.
Puosq Teriodi MobilisosiBohon Bakor Metobolik
puasa terjadi penurunan ringan kadar glukosakemudian perubahan
kecil sewakru puasa berlanjutkelaparan. Asam lemak bebas plasma
bertambahd""t puasa, retapi kemudian berambah sedikit
kelaparan; sewaktu puasa berlanjut, kadarketon (asetoasetat dan
p-hidrolcsibudrat)
(Thbel 16-2, Gambar 16-10).keadaan puasa, ketika kadar glukosa
di darah porta
r, sekresi insulin menurun dan otot rangka sertalgmak menyerap
lebih sedikit glukosa. Peningkatan
iglutagon oleh sel o pankreas mi:nghambat glikogendan
mengaktifkan glikogen fosforilase di had.
6-fosfat yang terbentuk kemudian dihidrolisis oleh6-fosfaase,
dan glukosa dibebaskan ke dalam aliran
untuk digunakan oleh otak dan eritrosit.Glikogen otot tidak
dapat memberi kontribusi langsungglukosa plasma karena otot tidak
memiliki glukosa
transaminasi menjadi alanin, dengan mengorbankan asam-asam amino
yang berasal dari penguraian cadangan protein'labil' yang terbentuk
pada keadaan kenyang. Alanin,dan sejumlah besar asam-asam keto yang
dihasilkan daritransaminasi ini dikeluarkan dari otot, dan diserap
oleh hatitempat danin mengalami transaminasi unruk
menghasilkanpiruvat. Asam-asam aminb yang terbentuk sebagian
-besardiekspor kembali ke otot, dan menyediakan gugus aminountuk
membentuk lebih banyak danin, sementara piruvatadalih subsrat utama
unruk glukoneogenesis di hati.
Di jaringan adiposa penurunan insulin dan peningloa"glukagon
menyebabkan terhambatnya lipogeneSis, inaktivasilipoprotein lipase,
dan pengaktifan lipase peka-hormonintrasel (Bab 25). Hd ini
menyebabkan peningkatanpelepasan gliserol (yaitu substrat untuk
glukoneogenesisdi hati) dan asam lemak bebas dari jaringan adiposa
yangdigunakan oleh hati, jantung, dan otot rangka sebagai
bahanbakar metabolik i ang lebih disukai sehingga glirkosa
dapatdihemat.
Jam puas
Catnbar /6-10. Perubalran relatif berbagai parameter
metabolikprrl.r oerrrrul.r:n nrasa kelaparan.
badan
rse, dan kegunaan utama glikogen otot adalahiakan suatu sumber
bagi glukosa 6-fosfit unrukisme penghasil energi di otot itu
scndiri. Nanrun,
KoA yang terbentuk melalui oksidasi asarl lenrak dimenghambat
piruvac dehidroge nase l'ang me n)'ebabkan
lasi piruvat. Sebagian besar piruvat ini nrengalanril6-2. Kadar
bahan bakar nretabolik dalarn
(r ,rmol/L) pada keadaan kenvang dan puasa.
soc6=o0Jo&
Glukosa darah
,
I,
,
/-uro*:+***