TINJAUAN PUSTAKA Temu mangga (Curcuma mangga) Saat ini banyak dikembangkan produk obat herbal, yang secara alami banyak tumbuh di Indonesia. Indonesia kaya akan keanekaragaman hayati yang penting untuk digali. Kunyit /kurkuma merupakan kerabat kunyit yang sudah sejak dulu ditanam sebagai bahan ramuan obat tradisional. Kunyit merupakan jenis tanaman yang dikenal sebagai temu-temuan dan semakin memasyarakat sebagai obat tradisional. Ada banyak jenis Curcuma sp. yang dijumpai di alam (de Padue et al. 1999), seperti temu ireng (Curcuma aerogenosa Roxb), temu purot (Curcuma aurantica v.Zijp), kunir kebo (Curcuma eurochroma Valeton), temu giring (Curcuma heyneana Valeton & v. Zijp), kunyit (Curcuma longa L), temu mangga (Curcuma mangga Valeton & v. Zijp), temu badur (Curcuma petiolata Roxb), koneng pinggang (Curcuma purpurascens Blume), temu lawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb.) dan temu putih (Curcuma zedoaria). Temu mangga (Curcuma mangga) merupakan salah satu dari sekian jenis kunir atau temu-temuan yang dapat dimanfaatkan sebagai bahan baku obat- obatan. Temu mangga sudah banyak dibudidayakan oleh masyarakat jawa, Malaya dan Madagaskar, penyebarannya mencapai wilayah Asia tengah, Cina, Taiwan. Menurut de Padue et al. 1999, taksonomi Curcuma mangga dapat diklasifikasikan sebagai berikut: Divis Spermatophyta, sub divisi angiospermae, kelas monokotiledon, bangsa zingiberales, suku zingiberaceae, marga curcuma dan spesies curcuma sp. (Gambar 2). Gambar 2 Temu mangga (Curcuma mangga)
35
Embed
TINJAUAN PUSTAKA - repository.ipb.ac.id · Katabolisme dan ekskresi kurkumin . telah diteliti pada tikus. ... Pada manusia sekitar 90%, sintesis kolesterol berlangsung di dalam hati,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
10
TINJAUAN PUSTAKA
Temu mangga (Curcuma mangga)
Saat ini banyak dikembangkan produk obat herbal, yang secara alami
banyak tumbuh di Indonesia. Indonesia kaya akan keanekaragaman hayati yang
penting untuk digali. Kunyit /kurkuma merupakan kerabat kunyit yang sudah
sejak dulu ditanam sebagai bahan ramuan obat tradisional. Kunyit merupakan
jenis tanaman yang dikenal sebagai temu-temuan dan semakin memasyarakat
sebagai obat tradisional.
Ada banyak jenis Curcuma sp. yang dijumpai di alam (de Padue et al.
1999), seperti temu ireng (Curcuma aerogenosa Roxb), temu purot (Curcuma
aurantica v.Zijp), kunir kebo (Curcuma eurochroma Valeton), temu giring
(Curcuma heyneana Valeton & v. Zijp), kunyit (Curcuma longa L), temu mangga
(Curcuma mangga Valeton & v. Zijp), temu badur (Curcuma petiolata Roxb),
koneng pinggang (Curcuma purpurascens Blume), temu lawak (Curcuma
xanthorrhiza Roxb.) dan temu putih (Curcuma zedoaria).
Temu mangga (Curcuma mangga) merupakan salah satu dari sekian jenis
kunir atau temu-temuan yang dapat dimanfaatkan sebagai bahan baku obat-
obatan. Temu mangga sudah banyak dibudidayakan oleh masyarakat jawa,
Malaya dan Madagaskar, penyebarannya mencapai wilayah Asia tengah, Cina,
Taiwan. Menurut de Padue et al. 1999, taksonomi Curcuma mangga dapat
diklasifikasikan sebagai berikut: Divis Spermatophyta, sub divisi angiospermae,
kelas monokotiledon, bangsa zingiberales, suku zingiberaceae, marga curcuma
dan spesies curcuma sp. (Gambar 2).
Gambar 2 Temu mangga (Curcuma mangga)
11
Temu mangga dapat tumbuh mencapai 110 cm. Rimpang induk bulat telur,
permukaan luar bewarna kuning pucat dan bagian dalam kuning pucat atau kuning
belerang, berbau seperti wortel, rasanya seperti mangga, tunas muda berwarna
putih, rimpangnya bercabang ke segala arah. Daun terdiri atas 5-7 helai
berpelepah bewarna keunguan, helai daun berwarna hijau bagian ujung berekor
hingga 2,5 cm. Bunga terpisah dari batang yang berdaun, tangkai bunga berukuran
15 cm. Bunga bewarna putih separuh cuping bibir berwarna kuning.
Di Indonesia, kunyit/kurkuma termasuk dalam temu mangga. Ada 10 jenis
kunyit yang banyak dipakai sebagai obat tradisional. Potensi sebagai obat
dimungkinkan karena kunyit terbukti mempunyai daya antiradang, antikuman
(Tonnesen et al. 1987), antirematik (Deodhar et al. 1980) serta antihepatoksik
(Kiso et al. 1983), bahkan diduga mempunyai potensi antitumor serta antioksidan.
Disamping itu kunyit/kurkuma banyak dipakai sebagai bumbu masak, menambah
rasa, dan pewarna yang menarik pada berbagai bahan makanan. Ada 3 spesies
kurkuma yang mengandung kurkumin yang telah diteliti dari 9 spesies kurkuma.
Ketiga spesies tersebut adalah temu giring, temu lawak, dan kunir (Prana 1995),
sedangkan 6 kurkuma lainnya relatif sedikit mengandung kurkumin, tidak
berwarna tetapi mengandung flavonoid yang belum diidentifikasi lebih lanjut.
Kurkumin
Kurkumin adalah zat aktif yang terkandung di dalam tanaman jenis temu-
temuan. Secara kimia, kurkuminoid merupakan turunan diferoloilmetana terdiri
atas dimetoksi diferuloil-metan (kurkumin) dan monodesmetoksi diferuloil-metan
(desmetosi-kurkumin). Kurkumin mempunyai rumus molekul C21H20O6 dengan
bobot molekul 368, berwarna kuning dan mudah berubah menjadi kecoklatan
karena sinar matahari (Quiles et al. 2002; Sreejayan et al. 1997). Kurkumin stabil
pada pH di bawah 6,5 dan akan berubah strukturnya bila diatas pH 6,5. Jenis lain
kurkumin adalah bisdemetoksi-kurkumin dan desmetosi-kurkumin (Gambar 3).
Bila di lihat dari struktur kurkuminoid, gugus metoksi yang terdapat pada
bis-desmetoksi-kurkumin digantikan dengan atom hidrogen. Gugus fenolik diduga
berfungsi sebagai antibakterial, dan gugus fenolik tersebut menjadi dasar bahwa
kurkumin juga mempunyai kemampuan dalam mengeliminasi turunan radikal
12
oksigen yang terdapat pada medium dan bertanggung jawab terhadap peroksidasi
lipid di dalam sel. Gugus fenolik ini adalah esensial untuk scavenger superoksid
dan keberadaan gugus orto metoksi pada molekul fenolik akan meningkatkan
aktivitas kurkumin (Rao 1995;Sreejayan et al. 1997).
Keterangan:
R1 R2 Kurkumin -OCH3 -OCH3
Demetoksi-kurkumin -OCH3 H
Bis-demetoksi-kurkumin H H
Gambar 3 Struktur kurkuminoid (Cikrikci et al. 2008).
Kurkumin merupakan skavenger kuat terhadap beberapa spesies oksigen
reaktif dan mempunyai kemampuan untuk melindungi lipid, hemoglobin dan
mencegah degradasi oksidatif DNA. Kurkumin dikenal sebagai agen antiradang
dan antikarsinogenik, menghambat phorbol 12-myriatate13-acetate (PMA),
Lipopolysaccharide (LPS), tumor necrosis factor- (TNF- ) dan mentraskripsi
gen tissue factor (TF) pada sel endotel manusia serta dapat berfungsi sebagai
antioksidan (Pendurthi et al. 1997; Rao 1995).
Kurkumin diketahui mempunyai kemampuan untuk mencegah terjadinya
peroksidasi lipid, kondisi ini merupakan awal kemajuan dari beberapa penyakit.
Dari hasil penelitian secara in vitro, kurkumin 2,4-9,6 umol/l dapat menghambat
oksidasi LDL manusia, menghambat peroksidasi lipid pada hemogenat hati dan
otak tikus yang mengalami udema, mencegah peroksidasi lipid plasmatik, lipid
plasmatik berperan penting dalam patogenesis penyakit (Quiles et al. 2002).
Kurkumin juga mempunyai kemampuan dalam mencegah perluasan penyakit,
seperti menurunkan kerentanan LDL terhadap oksidasi, mencegah proliferasi sel-
sel otot polos pembuluh darah, mempunyai efek antitrombotik, efek hipotensif
sementara dan mencegah agregasi platelet in vivo- ex vivo. Penggunaan 500 mg
kurkumin pada manusia yang diberikan selama 7 hari, dapat menurunkan
H
R1
HO OH
R2
O O
2’
3 3’
4’ 5’
4 5
6’ 6
7’
8’
9’
10’
7
8
9
10
1 2
13
peroksidasi lipid darah 35% (Sreejayan et al.1997). Kurkumin dapat
mengeliminasi radikal hidroksi, radikal superoksida, nitrogen dioksid, dan
nitrogen monooksida, serta mencegah turunan dari radikal superoksid (Rao 1995;
Ruby & Lokesh 1995; Sreejayan et al. 1997). Hasil penelitian yang dilakukan
Soesanto et al. (1992) bahwa Curcuma domestica val yang dicampur dalam
ransum makanan yang diberikan pada tikus, dapat menurunkan kadar kolesterol
dalam serum darah tikus dan mencegah timbulnya aterosklerosis.
Metabolisme Kurkumin
Biosintesis. Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan,
mengindikasikan ada dua kemungkinan jalur untuk pembentukan formasi molekul
kurkumin. Dari hasil penelitian tersebut, biosintesis kurkumin melibatkan dua unit
asam sinamat yang berpasangan dengan pusat atom karbon asam mevalonat, yang
dimulai dengan terbentunknya fenilalanin-sinamat. Hasil penelitian lainnya
berjalan secara asimetris yang diawali dengan dua bagian molekul C9 yang
berbeda, dalam hal ini melibatkan sinamat sebagai pemula yang menghasilkan
lima unit asam asetat (malonat). Siklasi terjadi pada pembentukan rantai kedua
cincin aromatik kemudian berlanjut dengan proses hidroksilasi (Tonnesen 1986).
Katabolisme. Katabolisme dan ekskresi kurkumin telah diteliti pada tikus.
Kurkumin yang diberikan secara oral, sebagian besar diekskresikan melalui tinja
sebagian lainnya melalui empedu dan dapat dimetabolisme secara cepat.
Kurkumin radioaktif dengan dosis 80 mg, 99% akan diekskresikan bersama tinja
yang terdiri dari 34% berupa kurkumin yang tidak berubah dan 65% berupa
metabolit kurkumin. Hal ini menandakan sebagian besar kurkumin diabsorpsi oleh
saluran pencernaan. Data tersebut membuktikan bahwa kurkumin yang diberikan
secara oral pada tikus akan diabsorbsi dan dimetabolisasi, dengan jalur eliminasi
utamanya melalui empedu. Metabolit utamanya adalah glukoronida tetrahidro-
kurkumin (THC), heksahidro-kurkumin, dan sebagian kecil berupa asam
dihidroferulat (Pan et al. 2000; Rao et al. 1995).
14
Metabolisme Lipoprotein
Lipoprotein utama yang berpotensi menyebabkan aterosklerosis adalah
Low Density lipoprotein (LDL). Senyawa LDL adalah kompleks makromolekul
yang intinya mengandung lipid non polar terutama ester kolesterol, lapisan
permukaan LDL terdiri atas kolesterol yang tidak teresterifikasikan, fosfolipid dan
apo B-100. Asam lemak yang terikat pada ester kolesterol sebagian merupakan
asam lemak tak jenuh berantai bamyak polyunsurated fat acid (PUFA). Asam
lemak inilah yang sangat peka terhadap oksidasi karena ikatan rangkapnya.
Kolesterol (C27H45OH) adalah lipid yang dapat dibedakan dari trigliserida
atau fosfolipidnya karena tidak mengandung gliserol, hanya terdiri atas inti steroid
yang mengandung gugus hidroksil. Sebagai komponen membran plasma,
kolesterol berperan penting dalam kehidupan sel (Brown & Goldstein, 1985).
Struktur kolesterol seperti Gambar 4. Kolesterol yang kadarnya berlebihan di
dalam tubuh dapat menyebabkan penyakit aterosklerosis.
Gambar 4 Struktur kolesterol.
Pada manusia sekitar 90%, sintesis kolesterol berlangsung di dalam hati,
sedangkan sebagian kecil disintesis di usus. Hampir 75% kolesterol yang
terbentuk di dalam hati digunakan untuk membentuk empedu. Kecepatan sintesis
kolesterol oleh tubuh sendiri (hati dan usus) sangat dipengaruhi oleh banyaknya
kolesterol yang diabsorbsi dari makanan. Kolesterol yang disintesis oleh hati dan
usus dan akan distribusi ke seluruh sel yang diangkut oleh lipoprotein.
Inti lipoprotein terdiri atas lipid-lipid netral, termasuk triasilgliserol dan
ester kolesterol, yang dibungkus oleh fosfolipid dan apolipoprotein maupun
kolesterol yang tertanam. Struktur lipoprotein disajikan pada Gambar 5.
OH
CH3
H3C
CH3
CH3
H3C
15
Gambar 5 Struktur lipoprotein.
Berdasarkan densitasnya, lipoprotein dibedakan menjadi 5 kolompok
yaitu: chylomicron, Very Low Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density
Lipoprotein (IDL), Low Density lipoprotein (LDL) dan High Density Lipoprotein
(HDL). Setiap partikel terdiri atas inti lipid yang hidrofobik dikelilingi oleh
lapisan lipid polar, fosfolipid dan kolesterol ester serta apoprotein. Ada 10
apoprotein yaitu A-I, A-II, A-III, B-48, B-100, C-I, CII, C-III, D dan E (Stryer
1995, Hortan et al. 1996). Jumlah dan komposisi lipoprotein dapat dilihat Tabel 1.
Tabel 1 Lipoprotein pada manusia (Horton et al. 1996)
Kilomikron VLDL IDL LDL HDL
Berat molekul x10-6
>400 10-80 5-10 2,3 0,18-0,36
Densitas <0,95 0,95-1,006
1,006-1,019
1,019-1,063
1,066- 1,210
Kompisisi kimia (%) Protein 2 10 18 25 33
Trigliserol 85 50 31 10 8
Kolesterol 4 22 29 45 30
Fosfolipid 9 18 22 20 29
Kilomikron disebut juga sebagai lipoprotein eksogen yang disintesis di
dalam sel mukosa usus halus dengan apoprotein utamanya apoB-48 dan waktu
tinggalnya tidak lama. Kilomikron memiliki ukuran terbesar dan bobot teringan
diantara lipoprotein. Molekul VLDL dikenal sebagai lipoprotein endogen
disintesis oleh hati dan usus, apoprotein utamanya apoB-100 dan ApoE.
Kilomikron dan VLDL konsentrasinya lebih tinggi di dalam lipid, tetapi rendah
untuk protein. Molekul IDL merupakan hasil katabolisme dari VLDL dengan
bantuan enzim lipoprotein lipase. Hasil katabolisme selanjutnya adalah LDL,
lipoprotein ini tidak mempunyai apoE-100 dan sering disebut sebagai kolesterol
yang jahat yang dapat menyebabkan kejadian penyakit aterosklerosis dan penyakit
16
jantung koroner. Molekul HDL adalah lipoprotein yang bertugas mengembalikan
kolesterol ke hati, dan dikenal sebagai kolesterol baik karena membantu
mencegah terjadinya aterosklerosis dan penyakit jantung koroner (Strayer 1995).
Sistem transport lipoprotein di dalam tubuh dibagi atas 2, yaitu jalur
eksogen dan jalur endogen (Gambar 6). Jalur eksogen mengatur pengangkutan
lipid yang berasal dari makanan. Jalur endogen mengatur transportasi kolesterol
yang disintesis di hati.
Gambar 6 Metabolisme lipoprotein.
Jalur eksogen diawali dengan sekresi kilomikron yang banyak mengandung
trigliserida ke pembuluh getah bening dan aliran darah. Dalam perjalanannya
kilomikron akan menyusut karena trigliserida yang terdapat pada kilomikron
mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi asam lemak bebas.
Asam lemak bebas dan monogliserida pada kilomikron akan disimpan di dalam
jaringan adiposa. Kilomikron yang menyusut dikenal sebagai chylomicron
remnants (sisa-sisa kilomikron).
Jalur endogen diawali dengan sekresi partikel VLDL oleh hati ke sirkulasi
darah. Partikel VLDL akan berinteraksi dengan lipoprotein lipase pada pembuluh
kapiler. Trigliserida pada VLDL mengalami hidrolisis lipoprotein lipase, sehingga
membentuk partikel IDL. Kelebihan fosfolipid dan kolesterol pada IDL akan
ditranfer ke HDL. Partikel HDL akan berinteraksi dengan enzim lesitin kolesterol
asiltransferase (LCAT) yang akan mengesterifikasi kelebihan kolesterol pada
USUS
Kilomikron
Sisa-sisa
Kilomikron
Sisa-sisa
Reseptor
Reseptor LDL Jaringan
ekstra hepatik
Kapiler Kapiler
17
HDL selanjutnya dipindahkan kembali oleh enzim lipoprotein lipase membentuk
LDL. Dalam degradasi ini hampir semua trigliserida dibebaskan dan yang
tertinggal pada LDL adalah ester kolesterol dan apoB-100 pada permukaan.
Partikel LDL mengantarkan kolesterol ke sel-sel enterohepatik dan hati.
Partikel LDL berikatan dengan reseptor LDL pada membran plasma, kemudian
masuk ke lisosom dan dilisosom apo-B didegradasi menjadi asam amino.
Sedangkan ester kolesterol dihidrolisis oleh enzim lipase menjadi kolesterol bebas
yang digunakan untuk kepentingan sel. Kelebihan kolesterol di dalam sel akan
disekresikan kembali ke plasma dan diserap oleh HDL, dengan bantuan enzim
LCAT kolesterol ester dipindahkan kembali ke LDL dan seterusnya. Kolesterol
yang diserap oleh hati akan dibawa ke empedu dan dimetabolisme oleh asam
empedu. Asam empedu dan sebagian kolesterol ini disekresikan oleh hati dan
diabsorpsi kembali oleh usus lalu diangkut kembali ke hati dan seterusnya
membentuk sirkulasi enterohepatik. Sebagian kecil kolestrol dibuang melalui tinja
(Horton et al. 1996).
Penyerapan sisa-sisa kilomikron oleh hati dilakukan secara endositosis
menggunakan reseptor khusus (receptor-mediated endocytosis). Partikel LDL
akan berikatan secara spesifik dengan reseptor yang ada di daerah membran
plasma yang disebut coated pits (lekuk bermantel) dan disini LDL akan
mengalami internalisasi membentuk coated vesicle. Pada pH 7,0, mantel terlepas
kemudian vesikel berdifusi dengan vesikel endosom (pH 5). Partikel LDL terpisah
dari reseptor dan bergabung dengan lisosom di sel hati menghasilkan lisosom
kedua. Sedangkan reseptor yang terpisah akan mengalami siklus ulang yang
selanjutnya menangkap LDL kembali (Cotran et al. 1989; Hortan et al. 1996;
Voet & Voet 1995). Setelah terjadi absorpsi, VLDL yang dihasilkan hati dari
asam lemak bebas, merupakan sumber utama trigliserida plasma. Molekul VLDL
masuk ke dalam sirkulasi darah lalu mengangkut kolesterol dan trigliserida ke
jaringan adiposa dan otot. Dalam sirkulasi, VLDL akan mengalami hidrolis
menjadi IDL dan LDL Kira-kira 50 % IDL akan ditangkap oleh hati, sisa IDL
kemudian diubah menjadi LDL oleh sel di dalam tubuh dan hepatosit seperti sel
adrenal, fibroblas, sel otot polos, sel limfoid, dan sel endotel melalui reseptor
secara endoditosis. Jadi LDL berfungsi mengangkut kolesterol endogen dan
18
eksogen ke jaringan, sedangkan HDL berfungsi mengangkut kolesterol dari
jaringan perifer ke hati. Di dalam hati kolesterol dapat diubah menjadi asam
empedu kemudian disekresikan ke dalam kantung empedu menuju usus halus dan
bekerja sebagai pengemulsi lemak serta vitamin larut lemak. Di dalam ilium,
selanjutnya kira-kira 2 % dari asam empedu yang dieksresikan dalam usus akan
dikeluarkan bersama-sama tinja dan sisanya direabsorpsi kembali melalui
sirkulasi enterohepatik (Hortan et al. 1996; Mayes 1984).
Lesi awal aterosklerosis pada pembuluh darah terjadi akibat infiltrasi
senyawa lemak pada sirkulasi darah. Dalam perjalanannya menembus dinding
pembuluh darah, kemudian berinfiltrasi yang menyebabkan peradangan dan
terjadi proliferasi serabut-serabut otot polos dinding pembuluh darah. Kondisi ini
juga didukung oleh adanya faktor pertumbuhan dan sel-sel busa. Sel otot polos
sendiri berperan penting dalam mensintesis matrik protein dan proteoglikan. Teori
ini didasarkan pada kenyataan adanya peningkatan kejadian penyakit pembuluh
darah pada individu yang memiliki kadar lemak dan kolesterol darah yang tinggi,
jika dibandingkan dengan yang normal (Getz 2005; Ross 1991).
Pada Macaca fascicularis, yang diberi pakan diet kolesterol tinggi, akan
terjadi hiperkolesterolemia moderat dengan gejala yang timbul sama seperti yang
terjadi pada hamster dan manusia, akan tetapi sangat berbeda dengan tikus.
Adanya diet kolesterol dan total kolesterol ester yang ada di hati, akan
menyebabkan meningkatnya tekanan terhadap sintesis sterol hepatik, penurunan
aktivitas reseptor hepar dan meningkatnya produksi LDL. Tidak hanya terjadi
peningkatan konsentrasi LDL, tetapi ukuran partikel LDL juga meningkat yang
disebabkan oleh akumulasi molekul oleat kolesterol di dalam partikel inti akibat
kerja enzim hepatik acyl-coenzyme A Cholestrrol Acyltransferase (ACAT). Enzim
ini merespon esterifikasi kolesterol sebagai oleat Ko-A. Oleat kolesteril hepatik
juga berkorelasi dengan kolesterol oleat-LDL plasma, hal ini berhubungan erat
dengan kejadian aterosklerosis arteria koronaria. Partikel LDL yang kaya dengan
apoE bersifat aterogenik dan mungkin berkorelasi terhadap peningkatan
kemampuan partikel tersebut mengikat proteoglikan (PG) yang terdapat pada
dinding arteri, yang pada akhirnya akan dimetabolisme oleh makrofag (Sreejayan
& Rao. 1997).
19
Aterosklerosis
Istilah aterosklerosis digunakan untuk lesi aterosklerotik yang disertai oleh
perubahan degenerasi lemak. Arti kata aterosklerosis adalah pengerasan dinding
arteri sebagai akibat perubahan kronis yang terjadi pada arteri. Perubahan kronis
arteri disebabkan oleh hilangnya elastisitas arteri, menyempitnya lumen karena
perubahan proliferatif dan degeneratif pada tunika intima dan media, dan proses
radang.
Aterosklerosis merupakan kelainan degeneratif pada pembuluh darah besar
dan sedang yang dicirikan oleh penebalan pembuluh darah (Munro & Cotrans
1988). Penebalan pembuluh darah karena adanya akumulasi lipid dan elemen-
elemen fibrosa pada bagian ateri media maupun besar, sehingga pada akhirnya
dapat terjadi obstruksi pada lumen arteri. Aterosklerosis, pada umumnya dapat
menyerang arteri koronaria, aorta, iliaka, femoral dan arteri serebralis (Ross &
Glomset 1973). Penebalan pembuluh darah ini ditandai dengan adanya sel busa,
yaitu sel makrofag yang berisi kolesterol dan kolesterol ester. Adapun penyebab
terbentuknya sel busa antara lain disebabkan oleh makrofag yang secara
berlebihan mengambil LDL yang teroksidasi. Selain kolesterol atau kolesterol
ester, pada lesi aterosklerosis terdapat juga protein, karbohidrat, dan komponen
seluler termasuk sel otot polos, makrofag, dan limfosit (Kaplan & Aviram, 2001).
Menurut Hansson (2009), aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi, dan
proses aterosklerosis dimulai saat LDL terakumulasi di intima sehingga
mengaktifkan endotel, meningkatkan pengambilan monosit dan sel T. Monosit
berdeferensiasi membentuk makrofag, mengubah lipoprotein akhirnya manjdi sel
busa. Sedangkan sel T pada lesi akan mengenali antigen lokal yang berkontribusi
pada pebentukan plak.
Perubahan awal terjadinya aterosklerosis melibatkan bagian dalam
permbuluh darah dan kejadiannya dimulai sejak anak-anak yang ditandai dengan
perkembangan garit-garit lemak pada pembuluh darah (Rackley 2006). Garit
lemak bila berlanjut akan membentuk plak lemak yang dapat diperiksa secara
biokimiawi dan secara mikroskopis (Small 1988; Stary 1990). Garit lemak dapat
ditemukan pada pembuluh arteri manusia semenjak usia belasan tahun. Satu studi
autopsi terhadap 2.876 laki-laki dan perempuan yang berumur 15–34 tahun
20
mempunyai garit lemak pada aorta (Rackley 2007). Garit lemak merupakan
prekusor plak aterosklerosis tahapan lebih lanjut, dan ternyata faktor genetik
merupakan faktor utama yang mempengaruhi percepatan garit lemak menjadi plak
aterosklerosis (McGill 1968).
Patogenesis Aterosklerosis
Berdasarkan penelitian dan teori proses awal terjadinya aterosklerosis,
terdapat beberapa hipotesis yang mendasari aterosklerosis. Beberapa hipotesis
tersebut adalah hipotesis infiltrasi lipid (McGill 1968), hipotesis respon terhadap
kelukaan sel endotel (Ross 1991), hipotesis gabungan antara keduanya (Steinberg
1993), dan hipotesis respon imun (Hansson, 2009).
Hipotesis Infiltrasi Lipid. Konsentrasi LDL yang tinggi dalam plasma atau
hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko penyebab terjadinya aterosklerosis.
Hiperkolesterolemia kronis dapat menyebabkan lesi patologi awal yang ditandai
oleh adanya kristal kolesterol yang berbentuk tipis dan tajam dalam jaringan
(Fuller & Jialal 1994). Menurut teori yang dikemukakan oleh Ross (1991), lesi
awal pada dinding pembuluh darah akan terjadi akibat infiltrasi senyawa lemak
dari sirkulasi darah yang menembus dinding pembuluh darah. Hal akan
mengiritasi dan mengakibatkan peradangan serta proliferasi serabut-serabut otot
polos dinding pembuluh darah.
Kadar LDL yang tinggi memungkinkan LDL dapat menembus lumen pada
dinding pembuluh darah masuk ke bagian intima. Pada bagian intima ini LDL
akan mengalami oksidasi. LDL yang teroksidasi akan menyebabkan terjadinya
peningkatan adhesi monosit ke endotel, yang diikuti dengan kemotaksis ke dalam
jaringan subendotel (intima). Di intima, monosit akan berdeferensiasi menjadi
makrofag. Perubahan monosit ini dipicu oleh LDL teroksidasi. Reseptor LDL
tidak lagi dikenali oleh LDL teroksidasi tetapi akan dikenali oleh reseptor
skavenger dari makrofag yang menyebabkan terbentuknya sel-sel busa.
Kondisi ini akan merangsang terekspresinya sejumlah gen sitokin dan faktor
pertumbuhan yang mengakibatkan terjadinya proliferasi sel otot polos di bagian
intima. Akibatnya permukaan dinding pembuluh darah dibagian lumen akan
21
menggelembung akibat terjadinya penimbunan plak pada bagian media (Linder
1985; Stocker & Keaney 2004).
Peneningkatan konsentrasi kolesterol tidak selalu mengakibatkan terjadinya
aterosklerosis. Hal ini disebabkan dalam kondisi normal, 60-64% LDL
didegradasi melalui umpan balik reseptor afinitas tinggi yang diatur melalui
mekanisme umpan balik oleh peningkatan kolesterol. Sebanyak ± 35% sisanya
LDL akan didegradasi melalui jalur reseptor alternatif spesifik, yaitu afinitas
reseptor scavenger, reseptor tersebut hanya mampu mengenali LDL yang
mengalami perubahan secara kimiawi (Weisgraber et al.1992; Goldstein & Brown
1992; Keys 1996).
Hipotesis Terhadap Respon Kelukaan. Di dalam hipotesis ini,
aterosklerosis dimulai dengan kelukaan endotel dan disfungsi endotel yang
ditandai dengan peningkatan permebialitas endotel dan adaya kumpulan LDL
pada permukaan endotel (Gambar 7). Keadaan ini diikuti dengan penempelan
leukosit dan berpindah ke dalam sel endotel. Selanjutnya membentuk sel busa dan
merangsang limfosit-T teraktivasi, beragregasi dan perlekatan trombosit, leukosit
masuk ke dalam dinding pembuluh darah yang diikuti dengan migrasi sel otot
polos masuk ke intima (Gambar 7a & 7b). Proses berjalan terus-menerus sehingga
Gambar 7 Respon kelukaan pada proses aterosklerosis (Ross 1993).
makrofag terakumulasi dan terbentuknya tudung fibrosa sampai akhirnya terjadi
nekrosis di dalam inti sel dan sel pecah (Gambar 7c & 7d).
a
b
c
Akumulasi
makrofag Pembentukan
inti nekrosa
Pembentukan
tudung fibrosa
d
Plak
pecah
Penipisan
tudung fibrosa
Perdarahan plak
pembuluh darah kecil
22
Lesi yang merupakan cikal bakal pembentukan aterosklerosis diawali
dengan menurunnya fungsi sel endotel (disfungsi), atau bahkan terkelupasnya sel
endotel. Traub & Berk (1998) menyatakan disfungsi endotel dapat disebabkan
oleh berbagai faktor, seperti kecepatan aliran darah yang bertekanan tinggi,
kimiawi, imunologik maupun infeksi virus. Disfungsi endotel menyebabkan
perubahan permukaan membran sehingga terjadi perlekatan trombosit pada
membran. Perlekatan trombosit akan melepaskan platelet derived growth factor
(PDGF), yang merangsang sel-sel otot polos untuk bermigrasi dan berproliferasi
pada lapisan subendotel. Kolesterol yang teroksidasi bersifat sangat toksik bagi
sel otot polos (in vitro) dan merupakan agen aterogenik (in vivo) (Stocker &
Keaney 2004; Traub & Berk 1998).
Disfungsi endotel dan hilangnya sel endotel merupakan awal pembentukan
plak ateroma yang ditandai oleh meningkatnya perlekatan (adhesi) monosit pada
sel endotel arteri (Packard & Libby 2007). Adhesi leukosit pada sel dinding
endotel merupakan mekanisme utama yang merespon pembentukan radikal bebas
oksigen (ROS), yang akhirnya akan menghasilkan oksidan sitotoksik dan
mediator peradangan yang mengaktifkan sistem komplemen. Oksidan yang
dihasilkan akan menyebabkan kerusakan jaringan (Caterina et al. 2000; Hoorn et
al. 2003; Joris et al.1983)
Hipotesis Modifikasi Oksidatif (Gabungan). Menurut teori yang
dikemukan oleh Steinberg (1993), lesi aterosklerotik diawali oleh teroksidasinya
LDL sehingga mengakibatkan endotel mengekspresikan perlekatan monosit dan
menghasilkan monocyte chemotatic protein (MCP), macrophage colony
stimulating factor (M-CSF). Induksi tersebut mengakibatkan monosit berubah
menjadi makrofag dan menempel pada endotel. Selanjutnya makrofag akan
memfagositose LDL teroksidasi, kemudian terakumulasi pada dinding pembuluh
darah membentuk sel busa dan berakhir dengan terbentuknya lesi awal yang
dikenal sebagai lempeng kolesterol.
Kerusakan lapisan endotel menyebabkan timbulnya efek sitotoksik dari lipid
peroksida diakibatkan oleh reaksi oksidasi lipid, sehingga infiltrasi lipid menjadi
berlebihan. Proses oksidasi diduga dimulai ketika oksigen reaktif mengambil atom
hidrogen dari asam lemak tidak jenuh yang ada di dalam partikel LDL sehingga
23
terbentuk lipid peroksida dan radikal alkoksi yang selanjutnya akan menginisiasi
oksidasi asam lemak di sekitarnya. Dalam situasi jumlah antioksidan yang ada di
dalam partikel LDL tidak cukup untuk mengeliminasi lipid peroksida yang
terbentuk, maka akan terjadi propagasi lipid peroksida. Sehingga terbentuk
aldehid, keton dan produk lainnya yang reaktif, serta berikatan dengan residu lisin
dalam apolipoprotein B-100. Partikel LDL yang menempel pada permukaan
subendotel merupakan target sasaran terjadinya modifikasi oksidatif dengan
penumpukan sel otot polos, sel endotel dan makrofag pada pembuluh darah. Pada
Gambar 8, terlihat jelas bagaimana LDL dapat masuk menembus dinding
permukaan pembuluh darah.
Gambar 8 Patogenesis aterosklerosis (A, LDL teroksidasi menstimuli monosit; B,
mencegah agresi monosit; C, pembentuk sel busa; D, oksidasi LDL
menghasilkan disfungsi endotel dan perlukaan; E, sel-sel busa penyebab
sel menjadi nekrosa dan terakumulasinya LDL teroksidasi) (Stocker &
Keaney 2004).
Perubahan metabolit yang terbentuk akibat interaksi lipid-lisin akan
mengubah muatan listrik LDL sehingga mengakibatkan terbentuknya epitop baru
yang hanya dikenal oleh reseptor pemangsa (scavenger) pada makrofag. Semua
reaksi di atas mendorong terjadinya perubahan struktur LDL dan pembentukan
senyawa baru yang beberapa diantaranya cukup polar untuk lepas dari partikel
LDL dan memiliki pengaruh biologis yang negatif, termasuk diantaranya sifat