Y KHOA HỘI TÀI LIỆU ÔN TẬP THỰC TẬP DƯỢC LÍ Bài 1. Thuốc mê ........................................................................................... 1 Bài đọc thêm. Thuốc mê ............................................................................. 12 Bài 2. Thuốc ngủ.......................................................................................... 25 Bài đọc thêm. Thuốc an thần-gây ngủ ...................................................... 38 Bài 3. Thuốc tê ............................................................................................. 51 Bài 4. Tác dụng hiệp đồng và đối lập ....................................................... 60 Bài 5. Khảo sát tác động của Strychnine .................................................. 66 Bài 6. Khảo sát tác dụng của Insulin......................................................... 73 Bài 7. Tra cứu dược điển ............................................................................ 82 Bài 8. Hướng dẫn kê đơn thuốc ................................................................ 86
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Bài đọc thêm. Thuốc an thần-gây ngủ ...................................................... 38
Bài 3. Thuốc tê ............................................................................................. 51
Bài 4. Tác dụng hiệp đồng và đối lập ....................................................... 60
Bài 5. Khảo sát tác động của Strychnine .................................................. 66
Bài 6. Khảo sát tác dụng của Insulin ......................................................... 73
Bài 7. Tra cứu dược điển ............................................................................ 82
Bài 8. Hướng dẫn kê đơn thuốc ................................................................ 86
Bài 1. THUỐC MÊ
KHÁI QUÁT
Thuốc mê là loại thuốc làm cho người và động vật mất ý thức, cảm giác, phản xạ vận động.
Phân loại: có 2 loại
Thuốc mê đường hô hấp (dễ chỉnh liều)
Thuốc mê đường tĩnh mạch (khó chỉnh liều)
Thứ tự ức chế của thuốc mê:
Vỏ não dưới vỏ não tủy sống mất ý thức, ức chế thần kinh vận động
Các giai đoạn của sự mê
Quên & giảm
đau
Bệnh nhân còn tỉnh, buồn ngủ,
đáp ứng với kích thích giảm đau
Không phân biệt được giai
đoạn 1 và giai đoạn chuột bình
thường
Kích thích
BN mất ý thức, ức chế vỏ não
nên làm cho bn ở trạng thái kích
động, hung hăng, dãy dụa, tiết
nước bọt, nôn ói đến mê hoàn
toàn
Giai đoạn quan trọng trong thí
nghiệm, thấy rõ nhất.
Giai đoạn 2 dài thì không lựa
chọn thuốc mê này
Phẫu thuật
Mất ý thức, mất phản xạ, giãn cơ
vân. BN hô hấp đều, mất phản xạ
đóng mi mát, ngừng cử động mắt,
hô hấp nông dần
Giai đoạn này kết thúc thí
nghiệm
Liệt hành tủy
Ức chế hô hấp và vận mạch ở
hành tủy nên gây liệt hô hấp dẫn
đến ngừng hô hấp và ngưng tim.
BN chết sau 3-4 phút
Giai đoạn gần chết + chết
Các tiêu chuẩn của thuốc mê tốt:
1. Khởi phát nhanh và êm dịu
2. Khoảng cách an toàn rộng
3. Giãn cơ thích hợp đủ để phẫu thuật
4. Không độc và không có tác dụng phụ ở liều điều trị
5. Không gây cháy nổ, giá thành rẻ (Tiêu chuẩn phụ, không có trong slidie, có trong lúc cô
giảng bài)
Nguyên tắc chọn được thuốc mê càng nhiều tiêu chuẩn càng tốt chứ chả có thuốc mê nào có đủ
các tiêu chuẩn
1
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG: (giống thuốc ngủ)
Hệ thần kinh trung ương ổn định chức năng dựa vào 2 hoạt động đối lập:
Kích thích do Glutamat thể hiện
Ức chế do GABA thể hiện
Tại các vị trí:
Tại synapes: Hiệp đồng làm tăng tác dụng của GABA và Endorphin
Ức chế receptor sau synapes: giảm cảm thụ Acetylcholine, giảm các kênh dãn ion của
Acetylcholine (kênh Na)
Tại màng tế bào Neuron: làm giảm tính thấm của màng tế bào Neuron với ion Na+, nên chậm
khử cực màng, (làm chậm phát sinh hiệu điện thế hoạt động tại synapes, làm gián đoạn luồng
thần kinh trong hệ thống neuron trung gian…) hay ngược lại gây ưu cực hóa.
Trong tế bào: ức chế sự oxy hóa của ty thể (làm giảm hô hấp tế bào) rất có thể là thông qua
các quá trình trung gian cần sự hiện diện của ion Ca2+ có tác dụng hiệp đồng với thuốc
mê
Thụ thể GABA gồm 5 tiểu đơn vị : 2 alpha, 2 beta, 1gamma. Mở cho Cl- đi vào tế bào, dẫn
đến quá phân cực tế bào ức chế.
CÁC TAI BIẾN KHI SỬ DỤNG THUỐC MÊ
Tai biến trong khi gây mê
Trên hệ tim mạch: ngất do ngừng tim phản xạ, hạ áp, shock, rối loạn nhịp tim
Trên hệ hô hấp: co thắt thanh quản do phản xạ, tăng tiết dịch đường hô hấp ngất do ngừng hô
hấp phản xạ
Trên hệ tiêu hóa: buồn nôn và nôn
Khắc phục những tai này bằng cách sử dụng thuốc tiền mê, thuốc kháng histamin
Tai biến sau gây mê:
Viêm đường hô hấp: viêm phổi cấp, viêm phế quản cấp
Tổn thương tim gan thận
Hoại tử tổ chức (một số thuốc mê tĩnh mạch)
GÂY MÊ PHỐI HỢP
Các bước tiến hành gây mê:
Chuẩn bị gây mê: dùng thuốc tiền mê
Gây mê cơ bản: Barbiturate
Gây mê bổ sung:duy trì mê bằng cách sử dụng ete hoặc các thuốc mê đường hô hấp
Gây mê bằng phối hợp an thần – giảm đau:
Phối hợp an thần mạnh + giảm đau mạnh
2
CÁC LOẠI THUỐC MÊ & TIỀN MÊ
Thuốc tiền mê
Đặc điểm
Dùng trước thuốc mê
Làm giảm tác dụng phụ của thuốc mê
Giảm tai biến tai biến trong gây mê
Giảm tổng liều thuốc mê phải sử dụng
Các loại thuốc tiền mê
Thuốc an thần: clopromazin, diazepam, lorazepam
Thuốc làm giãn cơ: myanesind, d-tubocurazin, succinylcholin
Thuốc liệt đối giao cảm: atropin, scopolamin
Thuốc kháng rung tim: procainamid
Thuốc kháng histamin: promethazin
Thuốc hưng phấn tim: cafein, ephhedrin
Thuốc mê dùng đường hô hấp:
Tên Đặc điểm
Ete gây mê (dietyleter)
Cloroform
Halothan (Fluothane, Narcotan)
Dinitrogen oxid (Entomox: hh 50%
N2O, 50%O2)
Enfluran, Isofluran
Thể lỏng, dễ bay hơi
Đưa vào cơ thể bằng dường hô hấp
Hấp thu nhanh, dễ sử dụng
Dễ chỉnh liều
Đào thải qua phổi nên dễ cấp cứu
Thuốc mê bằng đường tĩnh mạch:
Tên Đặc điểm
Barbiturat có tác động ngắn hạn:
Thiopental (Pentotal, Nesdonan,
Thionembutal)
Methohexital (Brietal)
Ketamin (Ketalar)
Propofol (Diprivan)
(càng xuống dưới, thuốc càng mới )
Thể rắn, tan trong nước
Hoạt chất không bền trong dung dịch
Tác dụng gây mê nhanh
Thời gian gây mê ngắn, khó sử dụng
Tác dụng giảm đau ít
Khó chỉnh liều
Scopolamine: bàn tay của quĩ (sử dụng để làm mất tri giác thoáng qua)
3
THỰC NGHIỆM KHẢO SÁT THUỐC GÂY MÊ ĐƯỜNG HÔ HẤP TRÊN CHUỘT
Vật dụng:
4 con chuột bạch
4 bình thủy tinh 2 lit có nắp đậy
1 ống hút 1ml
Giấy thấm
1 lọ chứa 30ml dầu paraffin
Thuốc mê: Etẻ, chloroforme
Phương pháp thực nghiệm
Thực nghiệm 1:
Bỏ chuột vào bình, ghi những cử động bình thường và nhịp thở
Dùng ống hút cho eter vào bình, nhỏ đều lên giấy thấm (ghi giờ), tránh rớt trên mình chuột
(nhỏ lên giấy thấm rồi lắc, nồng độ eter trong bình đều, còn chuột có lông,thuốc mê thấm vào
lông chuột, nồng độ thước quanh chuột cao hơn so với xung quanh), theo thứ tự sau:
Bình A: 0,25ml eter
Bình B 0,35 ml eter
Bình C: 0.50 ml eter
Bình D: 0,7 ml eter
Sau khi cho thuốc vào bình, đậy kĩ nắp lại, lắc nhẹ bình qua lại để eter tan đều trong không
khí
Theo dõi độ mê của thuốc bằng các dấu hiệu của các giai đoạn gây mê
Đem chuột ra khỏi bình ngày trong giai đoạn 3
Theo dõi dấu hiệu xảy ra lúc chuột tỉnh lại
Thực nghiệm 2:
Bỏ chuột vào bình theo thứ tự sau
Bình A: 0,05 ml chloroforme
Bình B 0,1 ml chloroforme
Bình C: 0.20 ml chloroforme
Bình D: 0,2 ml chloroforme + 1 lọ dầu paraffin (nhỏ thuốc vào dầu)
CÂU HỎI GIẢNG THÊM
1. Tại sao hiện nay người ta không còn dùng eter và chloroforme làm thuốc mê?
Gây cháy nổ
4
Giai đoạn 2 dài, gây tai biến nhiều (do đó bộ môn sử dụng thuốc mê này để thí nghiệm trên
chuột, các giai đoạn sẽ rõ ràng, tuy nhiên trên người, giai đoạn 2 dài sẽ gây tai biến nhiều và
hiện không còn được sử dụng)
2. Làm sao biết chuột đến giai đoạn 3 để bắt nó ra, không đê tới giai đoạn 4, nó chết?
Nhịp thở bình thường của chuột là 100-120 lần/ phút
Nếu thấy chuột thở <100 lần/phút (giai đoạn 3) bắt nó ra
3. Parafin giảm tác dụng của thuốc mê
Do parafin là chất trung hòa thuốc mê →thuốc mê không bay hơi lên được.
→ Người mập: mỡ giữ lại 1 lượng thuốc mê → tăng liều.
CÂU HỎI LÂM SÀNG Bệnh nhân nam 35 tuổi được thăm khám để chuẩn bị cho cuộc phẫu thuật thoát vị được lên
chương trình trong khoa phẫu thuật. Bệnh nhân hỏi bác sĩ gây mê về loại khí gây mê được dùng,
bởi vì mẹ anh ta mắc phải bệnh gan nghiêm trọng sau gây mê cho cuộc phẫu thuật cắt bỏ tử cung
vào 2 năm trước. Bệnh nhân cũng thắc mắc rằng liệu có thể dùng nitrous oxide (N2O) không, vì
anh ấy nghe rằng chất này an toàn. Nhằm trấn an bệnh nhân, bác sĩ gây mê dự định gây tê tủy
sống cho cuộc phẫu thuật.
1. Chất gây mê nào có thể đã được dùng cho mẹ bệnh nhân?
2. Bất lợi của nitrous oxide (N2O) khi dùng làm thuốc mê hô hấp là gì?
TRẢ LỜI Tóm tắt: bênh nhân nam 35 tuổi được thăm khám chuẩn bị cho phẫu thuật thoát vị được lên
chương trình. Mẹ bệnh nhân đã mắc phải bệnh gan nghiêm trọng sau gây mê. Bệnh nhân thắc
mắc liệu có thể dùng nitrous oxide không.
1. Chất gây mê hô hấp có thể đã được dùng cho mẹ bênh nhân: Hợp chất của halogen ví dụ như
halothane.
2. Bất lợi của nitrous oxide khi dùng làm thuốc mê hô hấp: Hiệu lực (potency) gây mê kém đòi
hỏi một lượng lớn khi dùng đơn độc, có thể gây buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.
TƯƠNG QUAN LÂM SÀNG
Những bệnh nhân như trong ca lâm sàng trên thường cảm thấy căng thẳng khi bị gây mê, bởi
vì lo sợ vô cảm không đủ và cảm thấy đau, hoặc sợ rằng không bao giờ tỉnh dậy. Tuy nhiên,
nó khó lòng xảy ra bởi vì sự thành thạo chuyên môn trong lĩnh vực gây mê và kiến thức sâu
rộng về thuốc mê chưa từng có trước đây.
Bệnh nhân này kể rằng mẹ anh ta mắc bệnh gan nghiêm trọng sau gây mê.
Độc gan tuýp 1 nhẹ liên quan đến halothane thường lành tính, tự giới hạn và khá phổ biến,
ảnh hưởng lên đến 25 % bênh nhân, đặc trưng bởi sự tăng transaminase nhẹ thoáng qua do sự
thay đổi chuyển hóa thuốc sau phẫu thuật.
5
Tuy nhiên, độc gan tuýp 2 liên quan đến halothane gây hoại tử tế bào gan ở trung tâm tiểu
thùy trên diện rộng đưa đến suy tế bào gan tối cấp. Bệnh nhân thường có sốt, vàng da và men
gan tăng rất cao, biểu hiện trên có vẻ có liên quan đến miễn dịch.
Xấp xỉ 20% halothane bị oxi hóa trong quá trình chuyển hóa so với 2% enflurane và 0,2%
isoflurane. Độc gan liên quan đến halothane có thể do sự hình thành yếm khí các chất trung
gian hóa học có tính khử trong quá trình chuyển hóa halothane, bao gồm cả trifluoroacetic
acid (TFA), chất này gây tổn thương gan trực tiếp và khởi phát đáp ứng miễn dịch trên các
bệnh nhân cảm nhiễm do yếu tố di truyền.
Xuất độ của độc gan tuýp 2 sau khi dùng enflurane và isoflurane là cực kì hiếm, khoảng
1:35000 bệnh nhân.
TIẾP CẬN DƯỢC LÝ CỦA CÁC THUỐC MÊ HÔ HẤP
ĐỊNH NGHĨA
Nồng độ phế nang tối thiểu (MAC)
Liều gây mê của một thuốc mê hô hấp tại 1 atmosphere, được biểu diễn theo áp suất phế nang
(mmHg), làm 50% bệnh nhân không đáp ứng với kích thích đau, ví dụ như đường rạch da tiêu
chuẩn.
Hệ số phân bố máu/khí
Tính tan của thuốc mê hô hấp trong máu so với không khí ở 37 °C (98,6 °F).
Tác động của khí thứ hai (second gas effect)
Tốc độ của sự tăng áp suất phế nang và lượng hít vào của một thuốc mê hô hấp có thể tăng khi
hiện diện một thuốc mê hô hấp khác có nồng độ cao, thường là nitrous oxide.
BÀN LUẬN
Phân loại
Thuốc mê hô hấp, như tên gọi của chúng, được dùng qua đường hô hấp, và thường được hỗ
trợ bởi thông khí.
Thuốc gây mê lý tưởng nên bao gồm các khả năng:
Gây mất ý thức
Giảm đau
Gây quên
Dãn cơ
Ức chế các phản xạ thần kinh tự động và cảm giác.
Tuy nhiên, trên thực tế phải kết hợp nhiều thuốc (gây mê phối hợp), bao gồm cả thuốc mê
đường tĩnh mạch, để tạo ra tác dụng gây mê thỏa mãn mong muốn thay vì dùng bất cứ thuốc
mê đơn độc nào và cũng như để hạn chế tác dụng bất lợi của thuốc.
6
Nồng độ phế nang tối thiểu (MAC) của một thuốc mê là nồng độ cần đạt được để gây mê có
hiệu quả thường được biểu thị bởi tỉ lệ mol của chất khí. Tỉ lệ mol bằng với tỉ lệ giữa áp suất
riêng phần của thuốc mê so với áp suất không khí (760 mmHg). Ví dụ:
MAC của halothane = 5,7 mmHg/760 mmHg×100 = 0,75%
MAC là thông số chỉ thị hiệu lực của thuốc mê: MAC càng nhỏ, hiệu lực của thuốc càng lớn.
Nó chỉ được dùng như một chỉ dẫn. Ví dụ, bác sĩ gây mê có thể dùng hoặc là gấp nhiều lần
MAC hoặc là chỉ một phần MAC của một thuốc mê hô hấp phụ thuộc vào vào thuốc có được
sử dụng đơn độc (hiếm khi với thuốc mê thể hơi) hay kết hợp với thuốc mê đường tĩnh mạch
hoặc thuốc tiền mê
Hệ số phân bố máu:khí là một thông số phản ánh độ tan của chất khí trong máu. Thuốc mê
phải bão hòa trong máu trước khi vào não (vị trí chính cho tác động gây mê).
Hệ số phân bố cao cho thấy rằng cần một nồng độ bão hòa cao hơn trong máu và ám chỉ rằng
cần một lượng thuốc mê lớn hơn để tạo được tác dụng gây mê mong muốn.
Bảng: Thuận lợi và tác động bất lợi của thuốc mê hô hấp.
Thuốc mê* Thuận lợi Tác động bất lợi
Nitrous oxide (N2O; dùng
trong tiểu phẫu; cùng với các
thuốc mê thể hơi hay truyền
tĩnh mạch)
Không mùi, khởi mê nhanh,
ít tác dụng lên hệ tim mạch
Buồn nôn và nôn sau mổ, hiệp
đồng ức chế hô hấp với các thuốc
khác (opioids, benzodiazepines)
Desflurane (dùng để duy trì
mê, sau khi đã khởi mê bằng
các thuốc khác)
Hồi tỉnh rất nhanh, cung
lượng tim được duy trì, tim
không bị làm nhạy cảm với
catecholamines
Mùi khó chịu, kích thích đường
hô hấp, hạ huyết áp, nhịp nhanh
Sevoflurane Mùi dễ chịu, khởi mê và hồi
tỉnh rất nhanh
Giảm cung lượng tim, giảm huyết
áp, nhịp nhanh phản xạ
Enflurane Mùi dễ chịu
Giảm cung lượng tim, hạ huyết áp
đáng kể, nhịp nhanh, tim bị làm
nhạy catecholamines gây loạn
nhịp, ức chế dẫn truyền thần kinh
cơ, có thể thúc đẩy co giật
Isoflurane
Khởi mê và hồi tỉnh nhanh,
cung lượng tim được duy
trì, tim không bị làm nhạy
cảm với catecholamines,
đảm bảo tưới máu mô, chất
chuyên hóa trung gian ít độc
Mùi khó chịu, hạ huyết áp, nhịp
nhanh thoáng qua, ức chế dẫn
truyền thần kinh cơ
Halothane (chủ yếu trong
nhi khoa, ngày càng ít dùng)
Mùi dễ chịu, khởi mê và hồi
tỉnh nhanh
Ức chế hô hấp, giảm cung lượng
tim, hạ huyết áp đáng kể, tim bị
làm nhạy catecholamines gây
7
loạn nhịp, tăng lưu lượng máu lên
não và tăng áp lực nội sọ, chất
chuyển hóa trung gian gây độc
gan
* Mặc dù vẫn còn được sử dụng, methoxyflurane được coi là đã lỗi thời vì nguy cơ độc thận.
Hầu hết các thuốc mê là hợp chất của halogen gây giảm sức cản mạch máu ngoại biên
và nhịp nhanh phản xạ.
Halothane là một ngoại lệ đáng lưu ý, vừa có khả năng co và dãn mạch, vừa block kích thích
giao cảm phản xạ trên tim. Tuy nhiên, nó vẫn làm tim tăng nhạy với catecholamines gây thúc
đẩy loạn nhịp.
Bảng: giá trị MAC* và hệ số phân bố máu:khí của một số thuốc mê hô hấp
Thuốc mê MAC Hệ số phân bố
Nitrous oxide >100,00 0,47
Desflurane 6,00 0,42
Sevoflurane 2,00 0,69
Enflurane 1,70 1,80
Isoflurane 1,40 1,40
Halothane 0,75 2,30
*Biểu thị là phần trăm của khí trong phổi ở 1 atmosphere.
*MAC >100 cho thấy cần điều kiện áp suất dương (bội áp) để gây mê.
Tăng thân nhiệt ác tính
Tăng thân nhiệt ác tính là một bệnh lý đe dọa tính mạng và di truyền theo gen trội trên
nhiễm sắc thể thường, xảy ra trong và sau gây mê với thuốc mê thể hơi và thuốc dãn cơ (vd:
succinylcholine).
Xuất độ là 1:10000.
Triệu chứng bao gồm trạng thái tăng chuyển hóa nhanh chóng với biểu hiện tăng huyết áp,
nhịp tim nhanh, co cứng cơ nghiêm trọng, toan và tăng kali máu.
Nền tảng sinh hóa của tăng thân nhiệt ác tính là sự mất cân bằng trong điều hòa dòng Ca đi
vào với sự tăng nồng Ca nội bào của cơ bám xương.
Cấu trúc
Các thuốc mê hô hấp chính được dùng ngày nay là dẫn xuất halogen của hydrocacbon, ngoại
trừ nitrous oxide.
Chúng hoặc là chất khí (nitric oxide) với nhiệt độ sôi dưới nhiệt độ phòng hoặc là chất lỏng
bay hơi ở nhiệt độ phòng tạo nồng độ gây mê cần thiết.
8
Bảng: Một số thuốc mê đường tĩnh mạch và thuốc tiền mê
Thuốc mê đường tĩnh mạch Thuốc tiền mê
Barbiturates (vd: thiopental) Thuốc an thần-gây ngủ
Benzodiazepines (vd:diazepam,
midazolam, lorazepam)
Opioids
Thuốc dãn cơ
Opioids (vd: fentanyl, sufentanil,
alfentanil, remifentanil)
Thuốc anticholinergic
Thuốc tê
Ketamine
Propofol
Etomidate
Cơ chế tác động
Cơ chế tác động của thuốc mê hô hấp chưa được hiểu rõ.
Những giả thuyết cũ dựa trên tính tan trong lipid của những thuốc này cho rằng tác dụng là
do những tương tác không đặc hiệu của thuốc và lipid tại màng tế bào.
Những giả thuyết hiện tại thì cho rằng do tương tác trực tiếp của thuốc với protein trên các vị
trí kị nước tại ligand của kênh ion ở các synapse thần kinh gây ức chế hoạt động của các thụ
thể kích thích (vd: N-methyl-D-aspartic acid (NMDA), nicotinic, serotonin) hoặc là tăng
cường hoạt động của các thụ thể ức chế (vd: GABAA, glycine).
Dược động học
Nồng độ thuốc mê hô hấp tại não cần để đạt được gây mê mong muốn phụ thuộc vào một số
yếu tố bao gồm:
Nồng độ của thuốc mê trong khí hít vào
Tính tan của thuốc trong máu so với không khí
Gradient nồng độ giữa động mạch và tĩnh mạch
Lưu lượng máu lên phổi và thông khí phổi.
Nồng độ (%) của một thuốc mê hô hấp trong khí hít vào ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ khởi
mê do ảnh hưởng lên tốc độ khuếch tán của thuốc vào máu. Trên lâm sàng, một thuốc mê hô
hấp lúc đầu có thể dùng với nồng độ cao nhằm tăng tốc độ khởi mê, về sau giảm dần nhằm
duy trì trạng thái mê.
Tính tan của một thuốc mê hô hấp trong máu so với không khí ở 37 °C (98,6 °F) được thể
hiện bằng hệ số phân bố máu : khí. Nó là một yếu tố quan trọng quyết định tốc độ gia tăng áp
suất riêng phần của thuốc mê trong máu động mạch, điều này ảnh hưởng trực tiếp lên tốc độ
đạt trạng thái cân bằng của thuốc trong máu và não cũng như thời gian tiềm phục. Thuốc mê
có độ tan thấp thì áp suất riêng phần trong máu động mạch tăng nhanh và ngược lại.
Chênh lệch nồng độ của thuốc giữa máu động mạch và tĩnh mạch càng lớn thì thời gian cần
thiết để đạt trạng thái cân bằng với mô não càng lâu và thời gian khởi mê càng lâu. Chênh
lệch nồng độ giữa máu động mạch và tĩnh mạch phản ánh sự hấp thu của thuốc mê vào các
9
mô như cơ, thân, gan và mạch máu ở các tạng (phụ thuộc vào lưu lượng máu và độ tan của
thuốc mê trong máu).
Lưu lượng máu đến phổi cũng ảnh hưởng đến tốc độ khởi mê. Mặc dù có vẻ không hợp lý
nhưng lưu lượng máu đến phổi càng cao (cung lượng tim cao) thì tốc độ gia tăng áp suất
riêng phần càng thấp, đây là một tác động nổi bật trên thuốc mê có độ tan trung bình đến cao
(giải thích thêm: lưu lượng máu đến phổi cao vì cung lượng tim cao, do lưu lượng máu lên
não có xu hướng tự điều hòa cao, nên phần lớn thuốc mê được máu mang đến các cơ quan
khác và bị hấp thu tại đây, hiện tượng này làm giảm tốc độ khởi mê). Điều ngược lại xảy khi
giảm lưu lượng máu, như gặp trong choáng.
Tăng thông khí phổi, như trong tăng thông khí do thở máy, tăng áp suất riêng phần của
thuốc mê và tốc độ khởi mê, tác động này nổi bật ở các thuốc mê hô hấp có tính tan cao. Ức
chế quá trình tự thở có tác động ngược lại.
Tác động của khí thứ hai có thể được sử dụng nhằm tăng tốc độ gia tăng áp suất trong phế
nang của thuốc mê hô hấp. Điển hình là nitrous oxide được kết hợp với một thuốc mê thể hơi
khác (halothane hay isoflurane). Sự khuếch tán trong phế nang của nitrous oxide tăng nồng
độ của thuốc mê thứ hai, do đó tăng áp suất riêng phần của thuốc mê này trong phế nang.
Theo sau việc ngừng thuốc mê, hồi tỉnh phụ thuộc vào tốc độ đào thảo thuốc mê khỏi não.
Nó bị ảnh hưởng bởi lưu lượng máu đến phổi và thông khí phổi, tính tan trong mô cũng như
trong máu của thuốc mê.
Thanh thải bởi phổi là con đường đào thải chủ yếu của thuốc mê hô hấp, mặc dù chuyển hóa
cũng đóng một vai trò quan trọng đối với đào thải halothane.
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Điều nào sau đây là quan trọng nhất để nhanh chóng đạt được áp suất riêng phần cần thiết để
khởi mê đối với một thuốc mê hô hấp?
A. Giảm thông khí phổi
B. Dùng đồng thời với damtrolene
C. Độ tan trong máu và mô thấp
D. MAC thấp
2. Một thuốc mê hô hấp với MAC thấp (1,7) thì có đặc điểm nào?
A. Thời gian tiềm phục ngắn
B. Hệ số phân bố máu : khí thấp
C. Hệ số phân bố dầu : khí thấp
D. Hiệu lực cao
3. Bệnh nhân nữ 34 tuổi được gây mê cho phẫu thuật cắt túi mật. Sau khi ca mổ hoàn thành, bác
sĩ phẫu thuật cho dừng khí gây mê và thấy bệnh nhân hồi tỉnh rất nhanh. Thuốc mê hô hấp trên
có đặc tính nào?
A. Có liên quan đến giảm tuần hoàn phổi
B. Có mùi khó chịu
10
C. MAC cao
D. Độ tan cao
4. Tăng thân nhiệt ác tính được điều trị với thuốc có cơ chế tác động:
A. Ức chế giải phóng canxi khỏi lưới nội sinh chất
B. Đảo ngược sự dãn cơ với succinylcholine
C. Ức chế COX-2
D. Thay đổi pH tế bào
TRẢ LỜI 1. C. Áp suất riêng phần trong phế nang của thuốc mê hô hấp có độ tan trong máu và mô thấp sẽ
tăng nhanh chóng. Do đó, nồng độ trong máu và não sớm đạt trạng thái cân bằng, khởi mê sẽ
nhanh. Thuốc mê có MAC thấp thì chậm đạt trạng thái cân bằng ở não. Thông khí phổi tăng thay
vì giảm sẽ tăng áp suất riêng phần của thuốc và tăng tốc độ khởi mê, đặc biệt với thuốc mê tan
trong máu trung bình đến cao. Dantrolene không phải là thuốc mê, nó được dùng để đảo ngược
tác động của tăng thân nhiệt ác tính.
2. D. Một thuốc mê có MAC thấp có hiệu lực cao, hệ số phân ly dầu : khí cao, hệ số phân bố
máu : khí cao và thời gian tiềm phục dài.
3. B. Thuốc có thời gian tiềm phục ngắn và hồi tỉnh nhanh có tính tan thấp. Ví dụ như
desflurane, thuốc này có mùi khó chịu.
4. A. Dantrolene tác động lên kênh canxi nội bào nhằm ngăn chặn giải phong canxi khỏi nơi dự
trữ, do đó làm giảm sức co cơ tim
TINH HOA DƯỢC LÝ
Các thuốc mê hô hấp ngày nay làm các gian đoạn Guedel kinh điển diễn ra nhanh chóng
(giảm đau, mất ý thức, mê phẫu thuật, ức chế tuần hoàn và hô hấp).
Mặc dù không phụ thuộc vào giời tính và cân nặng, MAC có thể giảm (hiệu lực tăng) với
tuổi, giảm thân nhiệt thai kì và hạ huyết áp.
MAC có thể tăng (hiệu lực giảm) với các chất kích thích thần kinh trung ương.
11
Bài đọc thêm. THUỐC MÊ
Mê là một tình trạng được đặc trưng bởi vô ý thức, vô cảm, mất trí nhớ, dãn cơ vân và mất
phản xạ.
Thuốc sử dụng trong gây mê là các thuốc ức chế hệ TKTW với tác động hiệu quả và kết thúc
nhanh hơn các thuốc gây an thần-gây ngủ thông thường.
CÁC GIAI ĐOẠN CỦA GÂY MÊ Các thuốc gây mê hiện đại tác dụng và đạt độ mê sâu rất nhanh. Với các thuốc gây mê cũ hơn và
tác dụng chậm hơn, độ ức chế trung ương tăng dần khi tăng liều hoặc thời gian tiếp xíc thuốc,
quá trình này được mô tả như các giai đoạn của sự gây mê.
A. Giai đoạn 1: Vô cảm
Ở giai đoạn 1, bệnh nhân giảm nhận thức đau, đôi khi mất trí nhớ. Tri giác có thể giảm nhưng
không mất hoàn toàn
B. Giai đoạn 2: Kích thích
Ở giai đoạn 2, bệnh nhân có thể mê sảng và kích động. Mất trí nhớ xảy ra, các phản xạ tăng, và
nhịp hô hấp không đều rõ rệt; sự căng cơ và mất tự chủ có thể xảy ra
C. Giai đoạn 3: Phẫu thuật
Ở giai đoạn 3, bệnh nhân mất nhận thức và không có phản xạ đau, nhịp hô hấp rất đều và huyết
áp ổn định
D. Giai đoạn 4: Liệt hành tủy
Ở giai đoạn 4, bệnh nhân tiến triển suy hô hấp, suy tim nặng, đòi hỏi hỗ trợ thiết bị và thuốc.
PHÁC ĐỒ VÔ CẢM
Phác đồ vô cảm thay đổi phụ thuộc vào hình thức can thiệp để chẩn đoán, điều trị hoặc ngoại
khoa.
Cho các thủ thuật nhỏ, phương pháp an thần-thức tỉnh qua đường truyền tĩnh mạch với thuốc
tê thường được sử dụng. Phương pháp này có thể giúp giảm đau mạnh, và bảo tồn các khả
Thuốc mê
Dạng hít
Khí N2O Dung dịch bay
hơi (halothane)
Dạng tiêm TM
Barbiturate
(thiopental)
Phân ly
(ketamine)
Thuốc phiện
(fentanyl) Benzodiazepines
(midazolam)
Thuốc khác
(etomidate, propofol)
12
năng sống còn của bệnh nhân như khí đạo thông thoáng và đáp ứng với các yêu cầu qua lời
nói.
Cho các thủ thuật lớn hơn, phác đồ gây thường bao gồm các thuốc tiêm đường tĩnh mạch để
khởi mê, thuốc mê hô hấp để duy trì tình trạng mê, và thuốc ức chế TK-cơ để gây dãn cơ.
Việc theo dõi các dấu hiệu sinh tồn vẫn là phương pháp chuẩn để đánh giá tình trạng mê
trong quá trình phẫu thuật.
CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG
Cơ chế hoạt động của thuốc mê rất thay đổi. Khi ức chế hệ TKTW, các thuốc này thường
tăng ngưỡng kích thích noron hệ TKTW.
Hiệu lực của thuốc mê hô hấp gần như tỉ lệ với độ hòa tan của nó trong dầu.
Cơ chế hoạt động bao gồm các tác động lên kênh ion bằng sự tương tác của thuốc lên màng
lipid hoặc protein, qua đó tác dụng lên các cơ chế hoạt độngcủa chất dẫn truyền thần kinh
trung ương. Thuốc mê hô hấp, barbiturate, benzodiazepine, etomidate, và propofol tạo điều
kiện thuận lợi cho hoạt động ức chế qua GABA trên thụ thể GABA-A. Các thụ thể này nhạy
với nồng độ thích hợp của thuốc và thể hiện tính đặc thù về lập thể khi tương tác với các
thuốc có đồng phân lập thể.
Ketamine không tạo ra các tác động thông qua thụ thể GABA-A nhưng qua tính đối vận của
nó lên hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh kích thích glutamate trên thụ thể NMDA.
Hầu hết các thuốc mê hô hấp cũng ức chế thụ thể nicotinic ở nồng độ trung bình đến cao.
Thụ thể glycine nhạy với strychnine là một kênh ion cổng ligand khác hoạt động như một
đích đến cho các thuốc mê hô hấp.
Noron hệ TKTW ở các vùng khác nhau trên não có độ nhạy khác nhau với thuốc mê; hoạt
động ức chế các noron của thuốc mê liên quan đến các con đường dẫn truyền cảm giác đau
xảy ra trước hoạt động ức chế các noron nằm ở cấu tạo lưới của trung não.
THUỐC MÊ HÔ HẤP
A. Phân loại và dược động học
Các thuốc hiện nay được sử dụng làm thuốc mê hô hấp là khí N2O và một vài dung dịch dẫn
xuất halogen của hydrocacbon dễ bay hơi bao gồm halothane, desflurane, enflurane,
isoflurane, sevoflurane, và methoxyflurane. Chúng được chỉ định như các khí; áp suất riêng
phần trong khí hít vào hoặc ở trong máu, hoặc trong mô khác là thước đo nồng độ của chúng.
Do áp suất chuẩn của toàn bộ hỗn hợp khí hít vào là áp suất khí quyển (760 mmHg so với
mức nước biển), áp suất riêng phần có thể được biểu thị bằng phần trăm. Do vậy 50% N2O
trong khí hít vào sẽ có áp suất riêng phần là 380 mmHg.
Tốc độ khởi mê phụ thuộc vào các yếu tố, được bàn luận dưới đây:
Độ hòa tan
Thuốc càng mau đạt trạng thái cân bằng với máu thì càng đến não nhanh để gây ra tác dụng
gây mê.
13
Thuốc với hệ số phân bố máu/khí thấp (ví dụ: N2O) thì càng mau cân bằng hơn so với các
thuốc với độ hòa tan trong máu cao (ví dụ halothane).
Áp suất riêng phần khí hít vào
Áp suất riêng phần của khí càng cao trong phổi thì càng nhanh đạt được nồng độ gây mê trong
máu. Tác động này có thể được lợi dụng để chỉ định nồng độ khí ban đầu hít vào cao hơn nồng
độ cần để duy trì sự mê.
Tốc độ thông khí
Thông khí càng nhiều thì tốc độ tăng áp suất riêng phần của thuốc trong phế nang và máu cũng
như thời gian khởi mê càng nhanh chóng. Ảnh hưởng này được lợi dụng để khởi mê.
Lưu lượng máu ở phổi
Ở phổi có lưu lượng máu cao, áp suất riêng phần của khí tăng với tốc độ chậm hơn; do vậy, tốc
độ khởi mê chậm. Ngược lại nếu lưu lượng máu thấp, thời gian khởi mê sẽ ngắn hơn. Trong
shock tuần hòan, tình trạng này có thể làm đẩy mạnh tốc độ khởi mê với các thuốc có độ hòa tan
trong máu cao
Chênh lệch nồng độ động-tĩnh mạch
Sự hấp thụ các thuốc mê hòa tan ở các mô được tưới máu nhiều có thể làm giảm áp suất riêng
phần của thuốc trong máu tĩnh mạch. Điều này có thể ảnh hưởng đến tốc độ khởi mê do quá trình
đạt cân bằng phụ thuộc vào áp suất riêng phần của thuốc giữa máu động mạch và tĩnh mạch.
B. Sự đào thải
Thuốc mê hô hấp kết thúc hoạt động bởi sự tái phân bố thuốc từ não về máu và sự đào thải
thuốc qua phổi.
Tốc độ hồi tỉnh nếu sử dụng thuốc mê có hệ phân bố máu:khí thấp nhanh hơn các thuốc có
độ hòa tan trong máu cao. Tính chất quan trọng này nảy sinh sự ra đời của các thuốc mê hô
hấp mới hơn (ví dụ: desflurane, sevoflurane), do độ hòa tan trong máu thấp, chúng được đặc
trưng bởi thời gian hồi tỉnh nhanh hơn đáng kể các trường hợp sử dụng thuốc mê cũ.
Halothane và methoxyflurane được chuyển hóa bởi enzyme gan với một lượng rất lớn. Sự
chuyển hóa halothane và methoxyflurane chỉ có một ảnh hưởng nhỏ lên tốc độ phục hồi do
tác động của thuốc mê nhưng lại góp phần vào tính độc hại tiềm tàng của các thuốc mê này.
C. Nồng độ phế nang tối thiểu
Hiệu lực của thuốc mê hô hấp được tính toán chính xác nhất bởi nồng độ phế nang tối thiểu
(MAC), được định nghĩa là nồng độ phế nang đòi hỏi để loại bỏ đáp ứng với kích thích đau
được chuẩn hóa ở 50% bệnh nhân.
Mỗi thuốc mê có một MAC được định rõ, nhưng giá trị này có thể thay đổi giữa các bệnh
nhân phụ thuộc vào tuổi, tình trạng tim mạch, và sử dụng các thuốc đi kèm.
Sự đánh giá giá trị MAC đưa đến đường cong liều-đáp ứng của thuốc mê hô hấp tương đối
dốc.
14
MAC ở trẻ nhũ nhi và người già thấp hơn ở thiếu niên và thanh niên. Khi các thuốc mê được
sử dụng đồng thời, giá trị MAC của chúng tăng lên.
Thuốc mê Hệ số phân bố máu:khí MAC Chuyển hóa
Nitrous oxide 0.47 >100 Không
Desflurane 0.42 6.5 <0.1%
Sevoflurane 0.69 2.0 2–5% (flo)
Isoflurane 1.40 1.4 <2%
Enflurane 1.80 1.7 8%
Halothane 2.30 0.75 >40%
Methoxyflurane 12 0.16 >70% (flo)
D. Các tác động của thuốc mê hô hấp
Hệ thần kinh trung ương
Thuốc mê hô hấp giảm tốc độ chuyển hóa ở não.
Chúng làm giảm kháng lực mạch máu và do vậy làm tăng lưu lượng dòng máu não. Điều này
dẫn đến tăng áp lực nội sọ.
Nồng độ cao enflurane có thể gây nên hoạt động dạng đỉnh, sóng trên EEG và rung giật cơ
nhưng tác động trên là duy nhất ở thuốc này.
Mặc dù N2O có hiệu lực gây mê thấp (MAC cao) nhưng nó vẫn gây vô cảm và làm mất trí
nhớ đáng kể.
Tim mạch
Hầu hết các thuốc mê hô hấp đều làm giảm huyết áp ở mức trung bình.
Enflurane và halothane là các thuốc ức chế cơ tim, làm giảm cung lượng tim, ngược lại
isoflurane, desflurane và sevoflurane gây dãn mạch ngoại biên
N2O ít làm giảm huyết áp hơn các thuốc mê hô hấp khác.
Lưu lương máu đến gan và thận bị giảm do hầu hết các thuốc mê hô hấp
Thuốc mê hô hấp ức chế chức năng cơ tim trong đó N2O là ít nhất.
Halothane và đặc biệt là isoflurane, có thể tăng tính nhạy của cơ tim với các tác động gây
loạn nhịp của catecholamines
Hô hấp
Mặc dù nhịp thở có thể tăng, nhưng tất cả các thuốc mê hô hấp đều gây sự giảm phụ thuộc
liều của thể tích khí lưu thông và thông khí/phút, dẫn đến sự tăng nồng độ CO2 trong máu
động mạch.
Thuốc mê hô hấp giảm đáp ứng thông khí với sự giảm oxy máu thậm chí ở nồng độ dưới
mức gây mê (trong lúc hồi tỉnh).
N2O có tác dụng ít nhất lên hô hấp
15
Hầu hết các thuốc mê hít là tác nhân dãn phế quản nhưng desflurane là chất kích ứng phổi và
có thể gây co thắt phế quản.
Enflurane có nhược điểm gây giảm nhịp thở, làm hạn chế nó trong việc sử dụng để khởi mê.
Độc tính
Viêm gan hậu thuật hiếm khi xảy ra sau khi sử dụng halothane ở bệnh nhân xảy ra shock
giảm thể tích hoặc các stress nghiêm trọng khác. Cơ chế gây độc gan thì chưa rõ nhưng có
thể liên quan đến việc hình thành các chất chuyển hóa phản ứng gây độc trực tiếp hoặc khởi
phát các phản ứng thông qua cơ chế miễn dịch.
Ion flo được giảm phóng từ chuyển hóa methoxyflurane (enflurane và sevoflurane cũng có
khả năng) có thể gây suy thận sau khi gây mê kéo dài.
Tiếp xúc lâu với N2O làm giảm hoạt động tổng hợp methionine và dẫn dến thiếu máu hồng
cầu to.
Các đối tương nguy cơ có thể tiến triển tăng thân nhiệt ác tính khi thuốc mê được sử dụng
cùng với các thuốc ức chế TK-cơ (đặc biệt là succinylcholine). Tình trạng này ở một vài
trường hợp được cho là do đột biến gen ở các locus tương ứng với thụ thể ryanodine (RyR1).
Các locus khác trên NST liên quan đến tăng thân nhiệt ác tính có alen mã hóa cho kênh Ca
type L ở cơ bám xương bị đột biến. Điều này dẫn đến sự phóng thích Ca ở lưới cơ tương
không kiểm soát khiến co cứng cơ, tăng thân nhiệt và hệ thần kinh tự chủ dễ bị kích thích.
THUỐC MÊ ĐƯỜNG TĨNH MẠCH
A. Propofol
Propofol gây mê nhanh chóng như các barbiturate tiêm đường tĩnh mạch, và có tốc độ hồi
tỉnh nhanh hơn.
Propofol có hoạt động gây mất trí nhớ và và hồi tỉnh không bị trì hoãn sau khi truyền một
thời gian dài.
Thuốc này rất thường được sử dụng để góp phần ổn định tình trạng mê bệnh nhân và được
xem là thuốc mê để phẫu thuật bệnh nhân ngoại trú.
Propofol cũng hiệu quả trong việc an thần kéo dài ở bệnh nhân nằm ICU.
Propofol có lẽ gây ra hạ huyết áp đáng kể khi khởi mê, mặc dù chủ yếu làm giảm kháng lực
ngoại biên.
Độ thanh thải propofol cao hơn lưu lượng máu qua gan, điều này làm nghĩ đến sự đào thải
của nó bao gồm các cơ chế khác bên cạnh các việc chuyển hóa bởi các enzyme gan.
Fospropofol, một dạng tiền thuốc hòa tan trong nước, bị phân cắt trong cơ thể bởi
phosphatase kiềm để tạo thành propofol; có thời gian tiềm phục và hồi tỉnh chậm hơn
propofol.
Fospropofol ít gây đau ở vị trí tiêm hơn dạng chuẩn (propofol), nhưng nhiều bệnh nhân vẫn
thấy dị cảm.
16
B. Barbiturate
Thiopental và methohexital có độ hòa tan trong lipid cao, điều nay làm tăng khả năng đi vào
não và thời gian khởi mê < 1 phút
Các thuốc này được sử dụng đế khởi mê cho tiểu phẫu.
Các tác dụng gây mê của thiopental được kết thúc bởi việc tái phân bố từ nó đến các mô
được tưới nhiều máu nhưng chuyển hóa ở gan vẫn được đòi hỏi để thuốc đào thải khỏi cơ
thể.
Barbiturate là tác nhân ức chế tuần hoàn và hô hấp
Chúng ức chế lưu lượng máu não do đó làm giảm áp lực nội sọ.
C. Benzodiazepine
Midazolam được sử dụng cùng với các thuốc mê hô hấp và thuốc phiện tiêm đường tĩnh
mạch một cách rộng rãi.
Khởi phát các tác động lên hệ TKTW của nó chậm hơn thiopental, nhưng có thời gian duy trì
lâu hơn.
Các trường hợp suy hô hấp nặng hậu phẫu có thể xảy ra.
Đối vận thụ thể benzodiazepine là flumazenil làm tăng tốc độ hồi tỉnh do tác động của
midazolam và các benzodiazepine khác.
D. Ketamine
Thuốc này gây ra tình trạng mê phân ly, ở chỗ bệnh nhân vẫn còn tỉnh táo nhưng tăng trương
lực, vô cảm và mất trí nhớ đáng kể.
Ketamine là thuốc gây loạn thần như phencyclidine (PCP), ức chế sự dẫn truyền glutamate
có thụ thể NMDA.
Thuốc này là tác nhân kích thích tim mạch, và hoạt động này có thể làm tăng áp lực nội sọ.
Các trường hợp khẩn cấp như mất định hướng, kích động và ảo giác xảy ra khi tỉnh lại từ
thuốc mê ketamine có thể làm giảm bằng việc sử dụng benzodiazepine tiền phẫu.
E. Thuốc phiện
Morphine và fentanyl được sử dụng với các chất ức chế hệ TKTW (N2O, benzodiazephine)
trong phác đồ gây mê và đặc biệt hiệu quả ở các bệnh nhân nguy cơ cao không thể sống được
nếu gây mê đầy đủ.
Thuốc phiện đường truyền tĩnh mạch có thể gây co cứng thành ngực, làm giảm thông khí.
Suy hô hấp hậu phẫu do các thuốc này có thể hồi phục bằng naloxone.
Tình trạng vô cảm và mất trí nhớ gây ra khi sử dụng fentanyl và droperidol, N2O.
Các thuốc phiện mới hơn có nguồn gốc từ fentanyl như alfentanil và remifentanil được sử
dụng để khởi mê. Thời gian hồi tỉnh của remifentanil nhanh hơn các thuốc phiện khác do nó
được chuyển hóa nhanh bởi máu và các esterase trong mô.
17
F. Etomidate
Dẫn xuất imidazole này có khả năng tạo sự thay đổi tối thiểu trong chức năng tim hay nhịp
thở và có thời gian hoạt động ngắn.
Thuốc này không gây vô cảm và ưu điểm quan trọng của nó trong gây mê là sử dụng cho
bệnh nhân có sự hồiphục tim và hô hấp bị giới hạn
Etomidate có thể gây đau và co giật cơ khi tiêm và nôn ói hậu phẫu.
Dùng kéo dài sẽ gây suy thượng thận
G. Dexmedetomidine
Đồng vận giao cảm α2 trung ương có tác dụng vô cảm và gây ngủ khi sử dụng đường tĩnh
mạch.
Đặc trưng của thuốc bao gồm độ thanh thải nhanh làm thời gian bán hủy ngắn.
Được sử dụng chính để an thần thời gian ngắn ở bệnh nhân nằm ICU.
Khi sử dụng làm thuốc mê, thuốc dexmedetomidine làm giảm liều thuốc mê hô hấp và thuốc
mê đường tĩnh mạch.
18
TÓM TẮT
Phân nhóm Cơ chế Tác động dược lý Dược động học Độc tính và tương
tác
Thuốc
mê hô
hấp
Desflurane
Enflurane
Halothane
Isoflurane
Sevoflurane
Nitrous oxide
Tăng cường hoạt động
ức chế của GABA, block
thụ thể NMDA và Ach-
N ở não
Tăng lưu lượng máu lên
não, enflurane và
halothane giam cung
lượng tim, các thuốc
khác gây dán mạch, tất
cả đều ức chế hô hấp,
kích ứng đường hô hấp
(desflurane)
Tốc độ bắt độ bắt đầu
có tác dụng và hồi tỉnh
dao động theo hệ số
phân ly máu : khí, hồi
tỉnh chủ yếu do tái
phân bố thuốc từ não
đến các mô khác
Độc tính: các tác
động kéo dài/quá
mức trên não, tuần
hoàn và phổi
Tương tác: tăng
cường tác dụng ức
chế hệ thần kinh
trung ương khi dùng
chung với các thuốc
khác như opioids và
an thần-gây ngủ.
Thuốc
mê
đường
tĩnh
mạch
Barbiturates:
Thiopental
Thioamylal
Methohexital
Barbiturates,
benzodiazepines,
etomidate, propofol tăng
cường hoạt động ức chế
của GABA tại thụ thể
GABAA
Ức chế tuần hoàn và hô
hấp, giảm áp lực nội sọ
Tính tan trong lipid
cao-thời gian tiềm
phục và tác động ngắn
do tái phân bố
Tác động quá
mức/kéo dài trên thần
kinh trung ương, tăng
cường tác dụng ức
chế thần kinh trung
ương khi dùng chung
với các thuốc khác
Benzodiazepines:
Midazolam
Tác dụng ức chế kém
hơn barbiturates
Thời gian tiềm phục và
tác động kéo dài hơn
hơn barbiturates
Gây ức chế hô hấp
sau phẫu thuật-đảo
ngược bằng
flumazenil
Dissociative:
Ketamine
Block tác dụng kích
thích của glutamate trên
thụ thể NMDA
Giảm đau, gây quên,
căng trương lực cơ,
không ảnh hưởng đến sự
tỉnh táo, kích thích hệ
tim mạch
Thời gian tác động
trung bình-chuyển hóa
tại gan
Tăng áp lực nội sọ,
các phản ứng thoát
mê
19
Thuốc mê
đường tĩnh
mạch
Imidazole:
Etomidate
Ít ảnh hưởng lên chức
năng tim mạch và hô hấp
Tác động ngắn do tái
phân bố
Không giảm đau, đau khi
tiêm (có thể cần opioid),
rung giật cơ, buồn nôn và
nôn
Opioids:
Fentanyl
Alfentanil
Remifentanil
Morphine
Tương tác với
các thụ thể
opioid μ,κ và δ
Giảm đau đáng kể, ức chế
hô hấp
Alfentanil và remifentanil
có thời gian tiềm phục
ngắn (khởi mê)
Ức chế hô hấp-đảo ngược
bằng naloxone
Phenols:
Propofol
Fospropofol
Không rõ
Dãn mạch và hạ huyết áp,
giảm lực co tim,
fospropofol tan trong nước
Thời gian tiềm phục ngắn
và hồi tỉnh nhanh do bất
hoạt.
Hạ áp (trong khởi mê), ức
chế tim mạch
20
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Một thuốc gây mê dẫn xuất halogen mới có hệ số phân bố máu: khí là 0,5 và giá trị MAC là
1%. Điều này dự đoán về thuốc này sau đây là chính xác?
A. Sự cân bằng giữa nồng độ khí trong máu động mạch và tĩnh mạch sẽ đạt được rất chậm
B. Được chuyển hóa ở gan để giải phóng ion flo
C. Hòa tan tốt trong máu hơn isoflurane
D. Tốc độ khởi mê gân như N2O
E. Thuốc này sẽ có hiệu lực hơn halothane
2. Ý kiến nào sau đây đề cập về tác động của thuốc mê là sai?
A. Dãn cơ trơn phế quản xảy ra khi gây mê bằng halothane
B. Co cứng cơ ngực thành sau sử dụng fentanyl
C. Co rút cơ toàn thể, nhẹ xảy ra khi dùng liều cao enflurane
D. Viêm gan nặng được báo cáo sau sử dụng methoxyflurane
E. Sử dụng midazolam với thuốc mê hô hấp có thể kéo dài thời gian hồi tĩnh sau gây mê
3. Bệnh nhân nam 23 tuổi bị u tủy thượng thận, huyết áp 190/120 mmHg và Hct bằng 50%. Chức
năng phổi và thận bình thường. Catecholamine tăng và có khối u bệnh được xác định rõ trên
MRI. Anh ấy được lên kế hoạch mổ. Thuốc nào trong các thuốc sau đây nên tránh trong phác đồ
gây mê?
A. Desflurane
B. Fentanyl
C. Isoflurane
D. Midazolam
E. Sevoflurane
4. Ý kiến nào sau đây đề cập đến N2O là đúng?
A. Là thành phần quan trọng của phác đồ gây mê bở vì nó không có tác dụng ức chế tim mạch
B. Thiếu máu là tác dụng gây hại thường gặp ở BN tiếp xức với N2O thời gian lớn hơn 2 giờ
C. Có hiệu năng cao nhất trong thuốc mê hô hấp
D. Có sự liên quan trực tiếp giữa việc sử dụng N2O và tăng thân nhiệt ác tính
E. Gần 50% N2O được đào thải qua chuyển hoá tại gan
5. Ý kiến nào sau đây đề cập đến giá trị nồng độ phế nang tối thiểu (MAC) là chính xác?
A. Thuốc mê với giá trị MAC thấp có hiệu lực thấp
B. Giá trị MAC tăng ở người già
C. Giá trị MAC cho biết thông tin về độ dốc của đường cong liều đáp ứng
D. Methoxythlurane có giá trị MAC rất thấp
E. Sử dụng đồng thời thuốc phiện sẽ tang MAC của thuốc mê hô hấp
6. Sử dụng toàn bộ qua đường tĩnh mạch với fentanyl được dùng cho 1 bệnh nhân nữ già yếu để
phẫu thuật tim. Ý kiến nào sau đây về phác đồ gây mê chính xác:
21
A. Fentanyl sẽ kiểm soát đáp ứng tăng huyết áp với các kích thích khi phẫu thuật
B. Dãn cơ đáng kể được đoán trước
C. Thuốc phiện như fentanyl sẽ cho các tác động kích thích tim hữu ích
D. Bệnh nhân tỉnh táo và không bị mất trí nhớ trong lúc phẫu thuật
E. Bệnh nhân dễ xảy ra đau trong lúc phẫu thuật
(Câu hỏi lâm sàng cho câu 7, 8) Bệnh nhân nam, 20 tuổi được gây mê bằng halothane và N2O,
tubocurarine được sử dụng làm thuốc dãn cơ. Bệnh nhân nhanh chóng tiến triển tăng nhịp tim và
tăng huyết áp. Co cứng cơ toàn thể được gây ra bởi tăng thân nhiệt đáng kể. Kết quả xét nghiệm
cho thấy tăng kali máu và nhiễm toan.
7. Biến chứng không thường gặp của thuốc gây mê này được gây ra thường nhất bởi:
A. Acetylcholine phóng thích từ đầu tận dây thần kinh thân thể ở cơ vân
B. Sự hoạt hoá thụ thể dopamine ở não bởi halothane
C. Tính đối vận với hạch tự chủ của tubocurarine
D. Ca được phóng thích trong cơ vân
E. Các chất chuyển hoá gây độc của N2O
8. Bệnh nhân ngay lập tức điều trị với:
A. Atropine
B. Baclofen
C. Dantrolene
D. Edrophonium
E. Flumazenil
9. Nếu ketamine được sử dụng như thuốc gây mê duy nhất trong việc nắn khớp vai bị trật thì tác
dụng của nó là:
A. Gây tê
B. Chậm nhịp tim
C. Hạ huyết áp
D. Co cứng cơ
E. Ức chế hô hấp
10. Nôn ói hậu phẫu thường không gặp đối với thuốc mê đường tĩnh mạch và bệnh nhân thường
có khả năng đi lại sớm hơn những người dùng các thuốc mê khác:
A. Enflurane
B. Etomidate
C. Midazolam
D. Propofol
E. Thiopental
22
ĐÁP ÁN 1. D. Hệ số khuyếch tán của thuốc mê hô hấp là yếu tố quyết định tính chất động học của nó.
Thuốc với độ hoà tan máu : khí thấp có thời gian khởi phát nhanh và thời gian hồi tỉnh ngắn.
Thuốc mới được mô tả ở đây giống với N2O nhưng có hiệu năng lớn hơn vì MAC của nó
thấp. Không phải tất cả các thuốc mê dẫn xuất halogen đều chuyển hoá nhiều ở gan hoặc
phóng thích ion flo.
2. D. Viêm gan sau gây mê có thể liên quan đến việc sử dụng halothane, mặc dù tỉ lệ rất thấp
(1/20,000-1/35,000). Tính gây độc gan không được báo cáo sau dùng methoxyflurane hoặc
các thuốc mê hô hấp khác. Tuy nhiên, ion flo giải phóng từ việc sử dụng methoxyflurane kéo
dài gây suy thận.
3. C. Isoflurane cũng như halothane làm cơ tim nhạy cảm với catecholamine. Loạn nhịp xảy ra
ở bệnh nhân mắc bệnh tim có nồng độ epinephrine và norepinephrine tuần hòa cao (ví dụ
bệnh nhân có u tủy thượng thận). Các thuốc mê hô hấp mới khác không gây loạn nhịp đáng
kể.
4. A. Thiếu máu không được báo cáo ở bệnh nhân tiếp xúc với N2O trong vào 6 tiếng. N2O có
hiệu lực thấp nhất trong các thuốc mê hô hấp, và hợp chất này không gây tăng thân nhiệt ác
tính. Hơn 98% khí được loại thải bằng cách đường hô hấp.
5. D. Giá trị MAC tỉ lệ nghịch với hiệu lực; MAC thấp nghĩa là hiệu lực cao. MAC không cho
biết thông tin về độ dốc của đường cong liều-đáp ứng. Sử dụng thuốc phiện để vô cảm hoặc
các thuốc ức chế hệ TKTW khác cùng với thuốc mê hô hấp làm giảm giá trị MAC. Với hầu
hết các thuốc ức chế hệ TKTW, người già thường nhạy cảm hơn, do đó giá trị MAC thấp
hơn. Methoxyflurane là thuốc mê có MAC thấp nhất.
6. D. Thuốc phiện đường tĩnh mạch (ví dụ fentanyl) được sử dụng rộng rãi cho gây mê phẫu
thuật tim bởi chúng cho tác dụng vô cảm mạnh và ít gây ức chế tim hơn thuốc mê hô hấp.
Thuốc phiện không là tác nhân kích thích tim mạch, và fentany có khả năng gây co cứng cơ
hơn dãn cơ. Nhược điểm của thuốc này là bệnh nhân có thể nhớ lại cuộc phẫu thuật (điểm
này có thể được hạn chế bởi việc sử dụng đồng thời benzodiazepine) và tai biến đáp ứng tăng
huyết áp đối với tác động kích thích của phẫu thuật. Sử dụng thêm thuốc dãn mạch (ví dụ:
nitroprusside) hoặc thuốc ức chế beta (ví dụ: esmolol) có thể ngăn được tăng huyết áp lúc
phẫu thuật.
7. D. Tăng thân nhiệt ác tính là phản ứng hiếm nhưng nguy hiểm tính mạng, chuyện này có thể
xảy ra khi gây mê bằng thuốc mê dẫn xuất halogen và thuốc dãn cơ, đặc biệt là
succinylcholine và tubocurarine. Sự phóng thích Ca từ lưới cơ tương dẫn đến cơ cứng cơ,
tăng thân nhiệt và mất ổn định hệ TK tự chủ. Các yếu tố di truyền đã được phát hiện bao gồm
bệnh cơ trên lâm sàng liên quan đến đột biến locus gen mã hóa thụ thể ryanodine của cơ bám
xương hoặc thụ thể kênh Ca type L. N2O không được chuyển hóa.
8. C. Thuốc được lựa chọn trong tăng thân nhiệt ác tính là dantrolene, thuốc này ngăn chặn sự
phóng thích Ca từ lưới cơ tương của tế bào cơ bám xương. Sự tính toán thuốc phù hợp phải
được thực hiện để giảm nhiệt độ cơ thể, kiểm soát huyết áp và duy trì cân bằng kiềm toan,
điện giải.
23
9. A. Ketamine là tác nhân kích thích tim mạch, tăng nhịp tim và huyết áp. Điều này gây ra một
phần từ các kích thích lên hệ TK giao cảm trung ương và sự ức chế tái hấp thu
norepinephrine ở đầu tận dây TK giao cảm. Vô cảm và mất trí nhớ xảy ra cùng với sự bảo
toàn trương lực cơ và tác dụng ức chế hô hấp tối thiểu.
10. Propofol được sử dụng nhiều trong phác đồ gây mê cho phẫu thuật về trong ngày. Tính chất
được ưa chuộng của thuốc bao gồm tác dụng chống buồn nôn và hồi tỉnh nhanh hơn các
thuốc mê đường tĩnh mạch khác. Propofol không gây tác dụng tích lũy, có lẽ vì thời gian bán
hủy ngắn (2-8 phút) trong cơ thể. Thuốc cũng được sử dụng để an thần kéo dài ở các đơn vị
ICU.
24
Bài 2. THUỐC NGỦ
TỔNG QUAN VỀ GIẤC NGỦ
Ngủ là quá trình ức chế não bộ, tạo điều kiện cho tế bào thần kinh nghỉ ngơi và phục hồi
chức năng
Trong khi ngủ trương lực cơ giảm, các phản xạ thực vật giảm
Chu kì ngủ bao gồm pha ngủ chậm và pha ngủ nhanh:
Pha ngủ chậm (NREM) 1h- 1h30p
Pha ngủ nhanh (REM): 15-25p.
Càng về sáng, thời gian của pha ngủ nhanh càng kéo dài.
Có thể có 4-5 chu kì trong một đêm.
Một chu kì giấc ngủ có 5 pha (100%)
Pha Phần
trăm
Trạng thái
ngủ Sóng não Hoạt động khác
Pha
1 4-5% Ngủ nông
Sóng alpha mất dần, xuất hiện
sóng theta
Hoạt động cơ chậm lại
thỉnh thoảng có co cơ
Pha
2
45-
55%
Đặc trưng bởi các thoi ngủ và các
phức hợp K, ngoài ra còn xuất
hiện sóng theta
Nhịp thở và nhịp tim
chậm lại, nhiệt độ cơ
thể giảm nhẹ
Pha
3 4-6% Ngủ sâu
20-50% là hoạt động của sóng
delta
Bắt đầu có sóng delta
chậm
Pha
4
12-
15% Ngủ rất sâu Hơn 50% là sóng delta
Thở đều, hoạt động cơ
bị giới hạn, não sản
sinh sóng delta
Pha
5
20-
25%
Pha chuyển
động mắt
nhanh
Sóng trở nên nhanh, không đều
(mất đồng bộ). Đặc trưng bởi các
sóng theta hình răng cưa. Ghi
nhận của chuyển động mắt nhanh
Sóng não nhanh lên và
giấc mơ xuất hiện. cơ
giãn và nhịp tim giảm,
thở nhanh nông
Pha ngủ nhanh xuất hiện trong giai đoạn 3-4 của chu kì (ngủ sâu)
Ý nghĩa của pha ngủ nhanh:
Tẩy sạch các chuyển hoá tích tụ trong tế bào thần kinh
Bảo đảm giai đoạn hồi phục của tế bào thần kinh
Loại trừ các thông tin không cần thiết
Chuyển trí nhớ ngắn hạn thành trí nhớ dài hạn, GH tăng. Giải thích vì sao những em bé
ngủ không sâu thì chiều cao tương đối, chuyên khoa khuyên phòng ngủ em bé không để
đèn, vì ánh sáng chiếu vô sẽ không sản xuất đc melatonin- chất gây ngủ nội sinh, thì nó
ko ngủ mê ngủ say!
Tăng trương lực cơ kèm nhịp hô hấp và nhịp tim (do ức chế trung tâm hô hấp và TH dưới
vỏ). Trong giấc ngủ có thể xảy ra bệnh lí nghiêm trọng mà người ta trở tay không kịp: tai
biến mạch máu não. Do nhịp tim tăng thì HA tăng thì dễ dẫn đến tai biến mạch máu não.
Vai trò của giấc ngủ là toàn bộ ý nghĩa của pha ngủ nhanh
25
Chu kì ngày đêm trên sự phóng thích hormon
Quá trình phóng thích Melatonin trong cơ thể
Khi mắt có ánh sáng chiếu vào, ức chế toàn bộ
quá trình phía sau. Khi không có ánh sáng chiếu
vào → nhân cạnh não thất → sợi trục thần kinh li
tâm đến nơron giao cảm trước hạch ở sừng bên
tuỷ sống. Những tế bào này sẽ điều hoà hoạt động
của hạch cổ trên, rồi từ hạch cổ trên sẽ cho sợi
thần kinh đến tuyến tùng – là nơi sản xuất
Melatonin
Công thức hoá học của Melatonin (N – acetyl-5
methoxytryptamine). Mặc dù người ta tìm được
công thức hoá học của Melatonin nhưng trên thị
trường không có một chất ngủ nào gây giấc ngủ
êm ái như chất ngủ nội sinh của mình.
Quá trình tổng hợp Melatonin bắt
đầu từ Triptophan → Serotonin
→Melatonin
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến
giấc ngủ: ánh sáng, tiếng ồn, tuổi
già, bệnh lí, stress
Hình trên trả lời cho câu hỏi tại sao
trẻ em ngủ nhiều hơn người lớn,
người trẻ ngủ nhiều hơn người già.
Lí do chất ngủ nội sinh melatoin
tiết ra khác nhau ở từng lứa tuổi.
nồng độ ở trẻ em là cao nhất và giảm dần theo tuổi => người càng già thì ngủ càng ít, còn
trẻ em thì ngủ suốt ngày!
Vai trò của Melatonin:
Melatonin là chất ngủ nội sinh, được sản xuất chủ yếu vào ban đêm
Thụ thể MT1 và MT2 có ở màng tế bào thần kinh, có vai trò tạo ra giấc ngủ.
26
Chống oxy hóa, giảm ung thư vú, tăng cường hệ miễn dịch
Liều đủ hằng ngày : 3mg/ngày
Remelteon: chất đồng vận tại thụ thể MT1, MT2 để điều trị mất ngủ
THUỐC NGỦ
Thuốc ngủ- an thần là một nhóm thuốc có cấu trúc hoá học khác nhau có cùng một vị trí
tác động: THỤ THỂ GABAA
Hệ thần kinh trung ương ổn định chức năng trên 2 hoạt động đối lập:
Kích thích do Glutamate thể hiện
Ức chế do GABA thể hiện
Sự kích thích
Mở kênh Na+ cho phép một lượng lớn điện tích dương chảy vào bên trong tế bào hậu
synapse. Sự tăng nồng độ các điện tích dương làm cho điện thế dương nội màng tăng đến
mức ngưỡng kích thích để tạo ra kích thích
Giảm lượng ion vận chuyển qua kênh cloride và potasium. Nó làm giảm sự khuếch tán
Cl- vào bên trong neuron hậu synapse hay giảm sự khuếch tán K+ ra bên ngoài. Nó làm
cho nội bào dương hơn bình thường đó là sự kích thích
Sự thay đổi đa dạng trong chuyển hoá nội bào của neuron hậu synapse kích hoạt điện thế
động tế bào (sự tăng lên các thụ thể màng kích hoạt hay giảm xuống các thụ thể màng ức
chế)
Sự ức chế:
Sự mở các kênh Cl- trên màng neuron hậu synapse giúp cho kênh Cl- khuếch tán nhanh
chóng từ ngoài vào trong neuron hậu synapse, làm tăng điện tích âm trong màng, đó là sự
ức chế
Sự thoát K+ ra khỏi neuron giúp các ion dương được khuyếch tán ra ngoài làm tăng điện
thế âm trong neuron
Sự kích hoạt các enzym thụ thể làm kiềm chế các chức năng chuyển hoá tế bào, tăng thụ
thể synap ức chế hoặc giảm thụ thể synap kích hoạt
Thụ thể GABA hướng ion và hướng chuyển hóa
Hiện nay 16 tiểu đơn vị của thụ thể GABAA đã được phát hiện: α 1-6, β 1-3, γ 1-3, δ, ε,
π, θ.
Chỉ có 20 mẫu tổ hợp của 16 tiểu đơn vị này được biệt ở thụ thể GABAA
Hiện còn phân biệt receptor GABA-A, -B và –C
GABA-A có nhiều, phần lớn là sau xinap, có chức phận trong điều hòa sự ngon
miệng, an thần, chống co giật và điều hòa tim mạch
Tác dụng của GABA-A là ức chế, nhưng nếu ức chế noron thì tác dụng sẽ là kích
thích
GABA-B có rất ít, có cả ở trước và sau xinap, có chức phận trong giảm đau đầu, ức
chế thần kinh, điều hòa tim mạch
27
GABA-C còn chưa rõ
Trên hình thuốc ngủ là
Benzodiazepines. Thuốc ngủ sẽ tác
động lên receptor GABAA, khi nó gắn
vào vị trí của nó trên Receptor
GABAA thì kênh Cloride mở ra, Cl-
tràn vào tế bào, ở màng tring tế bào
bình thường đã âm rồi, giờ Cl- tràn vô
nữa thì sẽ gây quá phân cực màng tế
bào → gây ức chế và gây ngủ
Khái niệm thuốc ngủ
Thuốc ngủ là một dược phẩm mà ở liều điều trị nó sẽ gây ngủ → nó làm êm dịu hệ TK và
làm suy nhược chức năng của não, ở liều cao thì làm thuốc mê (chỉ cao đến mức quy định, và
nếu cao quá mức thì sẽ ở liều độc → gây chết sau trạng thái hôn mê)
Một số loại thuốc ngủ:
Benzodiazepines: diazepam, midazolam ect…
Barbiturates: phenobarbital, ect…
Imidazopyridine: zolpidem.
Cyclopyrrolone: zopiclone.
Melatonin: hormon hormon nội sinh đồng hành đồng hồ sinh học, điều chỉnh hành vi ẩm
thực và hành vi tính dục
Thuốc ngủ học 2 nhóm quan trọng: Barbiturates và Benzodiazepines, trong hai nhóm này:
Barbiturate có thể sử dụng làm thuốc mê được
Trong khi Benzodiazepine chỉ sử dụng làm thuốc tiền mê, vì Barbiturate khi gắn vào
vị trí của nó trên receptor GABAA sẽ làm kênh Cl- mở ra lâu hơn, Cl- tràn vào bên
trong tế bào nhiều hơn→ gây dãn cơ, đủ để gây mê.
Các cơ chế của một số thuốc ngủ thông dụng, dược động, dược học,… đọc thêm không
cho thi trong phần này, xem thêm slide
Tác dụng phụ thường gặp của thuốc ngủ
Lệ thuộc thuốc
Liều dùng cho lần 2, lần 3 phải gấp đôi thì hiệu lực của nó mới tương đương với liều ban đầu.
và càng ngày càng tăng thì sẽ bị lờn thuốc, không còn hiệu lực nữa.
Gây nghiện
Nó sẽ gây nghiện, khi cho ngưng thuốc ngủ, triệu chứng sẽ giống triệu chứng cai thuốc.
Rượu cũng là một loại thuốc ngủ, trong đa số các toa thuốc, người ta thường ghi không sử
dụng rượu với thuốc ngủ (giải thích: khi sử dụng rượu với thuốc ngủ, nó sẽ làm tăng tác
động, đồng nghĩa với tăng liều lên, đọc tiếp phần cơ chế tác động của rượu phía sau)
28
KHẢO S\T V[I LOẠI RƯỢU CÓ T\C DỤNG G]Y NGỦ
Tiêu chuẩn ngủ của chuột
Chuột ngủ là khi cơ năng vận động bị mất nhưng phản xạ đau còn.
Ngủ là lúc phản xạ đứng bị mất.
Con nào ngủ càng sâu, năng suất ngủ càng cao tức con chuột đó được tiêm rượu càng
nhiều carbon (nhưng chỉ đúng với rượu <= 6C).
Thí nghiệm
Khảo sát 3 con chuột, mỗi con sẽ được chích một loại rượu khác nhau (chích bắp)
Rượu 1C, 2C và 3C, sẽ không biết con chuột nào được chích loại rượu nào, nhiệm vụ là
phải tìm ra con chuột nào đc chích loại rượu nào và con chuột chích loại rượu nào có thể
bị chết, tại sao!
Con nào ngủ càng sâu, năng suất ngủ càng cao tức con chuột đó được tiêm rượu càng
nhiều carbon (nhưng chỉ đúng với rượu <= 6C)
Phương pháp thực nghiệm:
Cân chuột và chích vào bắp đùi chuột với liều 0,01 ml/gram
Đặt chuột vào lồng, ghi nhận thời gian chích và thời gian bắt đầu tác dụng
Theo dõi cử động nhịp thở, cảm giác đau, chết (nếu có)
Kết quả thực nghiệm:
Chuột ngủ
Để biết con chuột nào ngủ sâu hơn, ta đánh giá năng suất ngủ của nó dựa vào cảm giác
đau bằng cách thử phản xạ: lấy cây kim chích vào đuôi chuột.
Năng suất ngủ không thuộc vào thời gian ngủ của chuột
Cơ chế tác động của rượu:
Rượu là chất đồng vận của GABA trên thụ thể GABAA => tăng tác động của GABA
Rượu làm giảm sự phóng thích của Glutamate
Hình trên cho thấy, cùng 1 cái Receptor nhưng vị trí gắn của rượu Ethanol khác
barbiturate khác benzodiazepine.
29
THẢO LUẬN
Năng suất ngủ của 3 loại rượu đã cho: Năng suất ngủ tăng theo số lượng nguyên tử
Carbon có trong công thức (đúng với rượu <=6C) : rượu 3C> 2C>1C
Đánh giá năng suất ngủ của chuột dựa trên tiêu chí nào: dựa trên phản xạ đau của chuột
Định luật Richardson
Năng suất ngủ tăng theo số lượng nguyên tử carbon có trong công thức
Nhưng năng suất ngủ chỉ tăng đến mức tối đa là 6 nguyên tử carbon rồi tác dụng giảm
dần
C]U HỎI L]M S[NG THUỐC NGỦ
Một bệnh nhân nữ 22 tuổi vào cấp cứu bằng xe cứu thương vì tự tử,người đưa vào khai sau
khi uống rượu về cô gọi điện cho bạn trai nói cô đã uống một nắm thuốc ngủ.Qua thăm khám
thấy bệnh nhân hôn mê,nhưng còn rên và cử động khi kích thích đau .Huyết áp 110/70
mmHg,nhịp tim 80 lần/phút,độ bão hòa oxy là 99%.Đồng tử bình thường và đáp ứng với ánh
sáng,phản xạ gân cơ còn 2 bên. Trên xe cứu thương, cô được bơm tĩnh mạch dextro và tiêm
tĩnh mạch naloxone nhưng không cải thiện. Bạn trai cô ta sau đó có tìm được hộp thuốc ngủ
cô đã uống ghi là lorazepam.
Câu Đi u nguy hiểm gì khi quá i u nhóm thuốc này
Lorazepam là một benzodiazepine, là thuốc an thần-gây ngủ ,có thể ức chế sự hoạt động
của hệ thần kinh trung ương (CNS).
Quá liều benzodiazepine, đặc biệt là trong sự hiện diện của chất ức chế thần kinh trung
ương như rượu, có thể dẫn đến tăng tác dụng an thần, tụt huyết áp, suy hô hấp, hôn mê và
tử vong (do alcohol và BZD cùng gắn lên thụ thể GABA-A ở 2 vị trí khác nhau và đều
giúp mở kênh cloride).
Câu Cơ chế hoạt động BZD?
Gắn vào vị trí thụ thể chuyên biệt của BZD trên phức hợp thụ thể GABA-kênh chloride
để ái lực và tần suất tương tác giữa GABA và thụ thể GABA-A theo hướng dị lập thể.
Câu 3 Cơ chế của BZD có khác gì với Barbiturate?
Vị trí gắn của BZD trên thụ thể GABAA khác Barbiturate
Barbiturate tăng thời gian mở kênh Cl-, làm cho Cl- vào nhiều hơn BZD
Câu . Thuốc nào d ng để đi u trị ệnh nhân này và cơ chế tác động? Thuốc dùng để điều trị quá liều benzodiazepine và cơ chế : Flumazenil là một chất đối
kháng cạnh tranh với thụ thể benzodiazepine. Nó đựợc sử dụng trên lâm sàng để đảo
ngược các triệu chứng của quá liều benzodiazepine.
30
TƯƠNG QUAN L]M S[NG
Bệnh nhân nữ 22 tuổi đã uống một lượng lớn viên lorazepam, một BZD, cô ấy đã biểu
hiện các triệu chứng kinh điển của quá liều:
Mệt mỏi
Lú lẫn
Mất trí nhớ.
Nhìn chung, quá liều BZD không gây tử vong, đây là một lợi điểm lớn đối với các thuốc
trước đây được sử dụng vì mục đích an thần-gây ngủ như barbiturate.
Triệu chứng quá liều BZD có thể bao gồm:
Mệt mỏi
Lú lẫn
Mất trí nhớ
Hạ huyết áp
Trong trường hợp chức năng phổi bình thường thì có thể thêm suy hô hấp nhẹ
Tuy nhiên, nếu hiện diện thêm các tác nhân an thần-gây ngủ như ethanol trong trường
hợp trên, sẽ có thể làm tăng mức độ an thầm và suy hô hấp có thể gây ra hôn mê, thậm
chí tử vong.
TIẾP CẬN BENZODIAZEPINES
Định nghĩa
Phức hợp thụ thể GABAA-kênh chloride
Một protein nhiều đơn vị, tương tác với GABA để điều hòa dòng chloride. Hoạt động này có
thể được điều chỉnh bằng các tương tác dị lập thể của các cơ chất khác như BZD và
barbiturate.
31
Tương tác dị lập thể
Sự thay đổi hình dạng của protein (phức hợp thụ thể GABAA-kênh chloride) gây ra do sự
gắn không cạnh tranh của cơ chất (BZD) ở vị trí khác vị trí hoạt hóa protein này.
Bàn uận
BZD là thuốc được sử dụng để điều trị nhiều rối loạn bao gồm:
Lo âu và mất ngủ (đáng chú ý nhất)
Co giật
BZD cũng được sử dụng trên lâm sàng như thuốc dãn cơ, thuốc tiền mê và thuốc làm mất
trí nhớ cho các thủ thuật ngoại khoa trong thời gian ngắn.
Sử dụng lâu dài BZD có thể gây ra
Dung nạp (sự giảm đáp ứng với thuốc sử dụng liên tục)
Sự lệ thuốc thân thể qua hội chứng ngưng thuốc đã được xác định bao gồm:
Lo âu nghiêm trọng
Mất ngủ
It gặp hơn so với cai rượu: run, tim đập nhanh, tăng huyết áp, ảo giác và co giật có
thể đe dọa tính mạng
Ngưng thuốc BZD- thời gian tác dụng ngắn và trung bình xảy ra nhanh hơn và nghiên
trọng hoặc thuốc thời gian tác dụng dài, và thường được quản lí bằng cách giảm liều từ từ
Do hiện tượng dung nạp chéo, BZD thời gian bán hủy dài (diazepam) có thể thay thể cho
BZD thời gian tác dụng ngắn hoặc các thuốc an thần-gây ngủ khác như ethanol và
barbiturate, để ổn định bệnh nhân và giảm mức độ nghiêm trọng của hội chứng ngưng
thuốc
Zolpidem, zeleplon và eszopiclone có sự khác nhau so với BZD về cấu tạo nhưng có cơ
chế hoạt động tương tự. Chúng được sử dụng rộng rãi cho việc điều trị ngắn hạn mất ngủ.
Chúng có một vài các hoạt động khác BZD và ít gây lệ thuộc thân thể và lạm dụng thuốc
Các chỉ định BZD chọn lọc trên âm sàng
Rối loạn lo âu
Mất ngủ
Rối loạn co giật
Động kinh cấp tính
Chỉ định tiền phẫu để giảm lo âu và mất trí nhớ
Rối loạn co thắt cơ
Rối loạn hoạt động không tự ý (hội chứng chân không yên)
Giải độc rượu
Bệnh tâm lí
Flumazenil
Flumazenil là chất ức chế cạnh tranh vị trí gắn BZD trên phức hợp thụ thể GABAA-kênh
chloride,
Đảo ngược nhanh chóng các tác dụng của BZD
Trên các bệnh nhân lệ thuộc thuốc, nó có thể gây các triệu chứng ngưng thuốc
32
Được sử dụng để điều trị giảm các ức chế rõ rệt trên hệ TKTW do quá liều BZD.
Cơ chế hoạt động của BZD
Giống như barbiturate, BZD gắn vào phức hợp thụ thể GABAA-kênh chloride.
Tuy nhiên không giống với barbiturate (làm tăng thời gian mở kênh chloride thông qua
GABA), BZD gắn vào vị trí khác và hoạt động để tăng ái lực của phức hợp với GABA.
Kết quả làm tăng dòng chloride dẫn đến quá phân cực neuron.
Do GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng của não, nên việc tăng hoạt
động của nó được hỗ trợ bởi BZD sẽ dẫn đến sự giảm các kích thích thần kinh bởi các
chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Hậu quả là an thần và gây ngủ
Zolpidem, zaleplon và eszopiclone hoạt động trên phân nhóm khác của thụ thể BZD
(BZD1) và giống như BZD, chúng làm giảm dòng chloride ở hệ TKTW.
Flumazenil ức chế cạnh tranh hoạt động của BZD ở phức hợp thụ thể GABAA-kênh
chloride.
Dược động học
BZD hấp thu tốt ở đường tiêu hóa.
Do điều hòa tan lipid của BZD thay đổi hơn 50 lần, nên có sự thay đổi đáng kể về mặt
khởi phát hoạt động của chúng (diazepam, midazolam > lorazepam, clonazepam,
alprazolam > oxazepam, temazepam)
Short acting Midazolam
Triazolam
Intermediate acting
Alprazolam
Clonazepam
Lorazepam
Oxazepam
Temazepam
Long acting
Chlordiazepoxide
Diazepam
Flurazepam
Độ thanh thải của BZD giảm đáng kể ở người già hay người có bệnh gan.
Người già có lẽ cũng dễ bị kích động kịch phát và mất ngủ
BZD nên được tránh dùng ở trong thai kì vì trẻ sinh sơn có thể mắc triệu chứng ngưng
thuốc
C]U HỎI LƯỢNG GI\
Câu 1. Bệnh nhân nam 18 tuổi đang bị khó ngủ do ông nội mất mới. Anh ấy được chỉ định sử
dụng benzodiazephine, loại thuốc này có đặc điểm nào sau đây?
A. Gắn vào thụ thể 5-HT1 của seretonin
B. Gắn vào thụ thể GABAA
C. Là đối vận của thụ thể giao cảm α
33
D. Là đối vận của thụ thể dopamine D2
Câu 2. Bệnh nhân nữ 22 tuổi được chẩn đoán rối loạn lo âu toàn thể. Tình tràng nào sau đây
bị chống chỉ định dùng benzodiazepine để điều trị bệnh nhân này?
A. Hút thuốc lá
B. Rối loạn co giật
C. Đái tháo đường
D. Ngưng thở khi ngủ
Câu 3. Bệnh nhân nam 35 tuổi than phiền vì thấy các con nhện lớn trong phòng bệnh. Anh ấy
run và bị kích động, tăng huyết áp và thừa nhận đã sử dụng rượu độ nặng ở nhà. Hoạt động
nào sau đây của benzodiazepine là lý do để sử dụng nó điều trị bệnh nhân này.
A. Dãn mạch
B. Gây ngủ
C. Dung nạp chéo với rượu
D. Cải thiện tâm trạng
Câu 4. Bệnh nhân Nam 18 tuổi nhập vào khoa cấp cứu với tình trạng co giật kéo dài 15 phút
mà không cải thiện. Sau khi được thở oxy, thuốc nào sau đây là phù hợp nhất để ngừng cơn
co giật?
A. Lidocaine
B. Lorazepam
C. Chlordiazepoxide
D. Triazolam
Đ\P \N 1. B. Benzodiazepine gắn vào thụ thể GABAA để tăng dòng chloride đi vào và giảm sự kích
thích của neuron bởi các chất dẫn truyền thần kinh kích thích
2. D. Ngưng thở khi ngủ là một tình trạng dãn mô mềm thành sau của hầu họng, chặn mất khí
đạo khi ngủ. Các thành viên trong gia đình thường để ý thấy tính ngáy to và các đợt ngưng
thở ở bệnh nhân. Thuốc an thần, rượu và thuốc dãn cơ thường bị chống chỉ động ở các bệnh
nhân này, vì tình trạng ngưng thở nghiêm trọng và tử vọng có thể xảy ra.
3. C. Bởi vì có dung nạp chéo giữa chúng (Cả hai đều tương tác với thụ thể GABAA),
benzodiazepine-thời gian tác dụng dài có thể được sử dụng để cải thiện các triệu chứng liên
quan đến cai rượu
4. B. Benzodiazepine-thời gian tác dụng ngắn như lorazepam thường là lựa chọn tốt nhất
trong bệnh cảnh cấp tính để ngưng tình trạng động kinh. Triazolam được sử dụng như thuốc
gây ngủ.
C]U HỎI L]M S[NG: LẠM DỤNG THUỐC (RƯỢU)
Bệnh nhân nam, 50 tuổi, làm nghề kinh doanh, nhập viện vì viêm ruột thừa cấp. Bệnh nhân
không có tiền căn nổi bật, không đang dùng thuốc, không hút thuốc lá và khai là thỉnh thoảng
có uống rượu. Ca phẫu thuật cắt ruột thừa diễn ra thành công. Ngày thứ 2 sau nhập viện, bênh
34
nhân kích thích và vã mồ hôi. Thân nhiệt, nhịp tim và huyết áp đều tăng. Một lúc sau, bệnh
nhân xuất hiện cơn co cứng-co giật. Bạn nghi ngờ ông ta mắc các triệu chứng cai rượu do lạm
dụng rượu mạn tính và dùng lorazepam đường tĩnh mạch nhằm kiểm soát co giật ngay lập
tức, đồng thời lên kế hoạch sẽ dùng chlordiazepoxide đường uống khi bệnh nhân đã ổn định.
1. Tác động dược lý cấp tính của rượu ethanol là gì?
2. Tác động dược lý mạn tính của rượu ethanol là gì?
3. Ethanol được chuyển hóa thế nào?
4. Cơ sở dược lý dùng benzodiazepines để kiểm soát hội chứng cai rượu là gì?
TRẢ LỜI Tóm tắt: Bệnh nhân nam 50 tuổi biểu hiện hội chứng cai rượu cấp.
1. Triệu chứng của ngộ độc rượu cấp: mất khả năng ức chế hành vi và phán đoán, nói lắp,
giảm chức năng vận động, ức chế và giảm sút chức năng tâm thần, ức chế hô hấp, dãn
mạch dưới da, lợi tiểu, tác dụng phụ tiêu hóa, và giảm chức năng co của cơ tim.
2. Triệu chứng ngộ độc rượu mạn: gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan do rượu, xơ gan, suy
tế bào gan, bệnh thần kinh ngoại biên, hội chứng mất trí nhớ do rượu, viêm tụy, viêm dạ
dày, dị tật thai nhi do rượu, thiếu hụt dinh dưỡng, bệnh cơ tim, thoái hóa tiểu não do rượu.
3. Chuyển hóa của rượu ethanol: oxi hóa bởi enzyme alcohol dehydrogenase trong tế bào
chất và các enzyme trong microsome chủ yếu ở gan, ngoài ra còn ở dạ dày và các cơ quan
khác tạo ra acetaldehyte; acetaldehyte bị oxi hóa bởi enzyme aldehyte dehydrogenase ti
thể.
4. Tác dụng của benzodiazepines trong cai rượu: Cả rượu lẫn benzodiazepines đều thúc
đẩy tác động của γ-aminobutyric acid (GABA) trên thụ thể GABAA làm giảm tính kích
thích của não nói chung. Phản ứng chéo nói trên giải thích tại sao benzodiazepines tác
động kéo dài (vd: lorazepam, chlordiazepoxide) có thể thay thế cho rượu trong các
chương trình cai nghiện.
TƯƠNG QUAN L]M S[NG Ethanol là chất ức chế thần kinh được dùng phổ biến nhất. Nó được hấp thu nhanh chóng từ
dạ dày và ruột non rồi phân bố vào toàn bộ thể tích nước trong cơ thể. Cơ chế chính xác của
rượu thì vẫn chưa rõ, nhưng có lẽ liên quan đến tác động phá vỡ chức năng protein trên màng
tế bào trong cơ thể nói chung bao gồm cả lên con đường dẫn truyền tính hiệu ở hệ thần kinh
trung ương. Ở liều thấp nó được oxi hóa bởi enzyme alcohol dehydrogenase trong tế bào
chất. Ở liều cao hơn nó được oxi hóa bởi các enzyme trong microsome tại gan, bao gồm cả
trường hợp dùng mạn tính. Những enzyme này bão hòa nhanh chóng bởi nồng độ rượu sau
chỉ một hoặc hai ly rượu, do đó tốc độ chuyển hóa của rượu không phụ thuộc vào nồng độ
trong huyết tương. Dung nạp các tác động của say rượu có thể thấy trong dùng mạn tính. Một
số biến thể di truyền của enzyme aldehyte dehydrogenase làm một số người giảm sút khả
năng chuyển hóa rươu. Sự tích tụ các chất chuyển hóa acetaldehyde ở những người này gây
đỏ bừng da khi uống và làm tăng nguy cơ ngộ đọc rượu cấp.
35
Dung nạp chéo với barbiturates và benzodiazepines cũng có thể xảy ra. Do tác động này,
benzodiazepines là thuốc thường dùng nhất để điều trị hội chứng cai rượu, đây là một hội
chứng có khả năng gây tử vong thường thấy 2-3 ngày sau khi ngưng rượu đột ngột trên người
uống rượu mạn tính. Benzodiazepine tác dụng kéo dài thường được dùng, giảm liều dần,
nhằm hạn chế triệu chứng. Disulfiram đôi lúc cũng được dùng để kiểm soát nghiện rượu. Nó
là thuốc ức chế aldehyde dehydrogenase, nên khi dùng rượu làm tích tụ acetaldehyde gây các
triệu chứng khó chịu như đỏ bừng, nhức đầu dữ dội, buồn nôn, nôn và lú lẫn. Nalrexone là
một chất đối vận opioid và cũng là một thuốc kiểm soát nghiện rượu.
MỘT SỐ KH\I NIỆM
Lạm dụng thuốc: sử dụng thuốc với mục đích phi y học nhằm thay đổi sự tỉnh táo hoặc
thay đổi hình tượng bản thân (body image), thường không được xã hội chấp nhận. Không
lẫn lộn với dùng thuốc sai mục đích.
Dung nạp thuốc (lờn thuốc): giảm đáp ứng với một thuốc khi dùng liên tục và có thể khắc
phục bằng cách tăng liều. Dung nạp tế bào xảy ra khi lạm dụng một số thuốc tác động lên
hệ thần kinh trung ương do sự thích nghi về mặt cân bằng nội môi và sinh hóa của neuron
với sự hiện diện liên tục của thuốc, cơ chế vẫn chưa rõ. Bên cạnh đó, dung nạp chuyển
hóa xảy ra với một số thuốc làm tăng tổng hợp enzyme chuyển hóa chúng (rượu ethanol,
barbiturates).
Lệ thuộc thuốc: người dùng cần sử dụng liên tục một thuốc. Lệ thuộc tâm lý là một hành
vi ép buộc mà người dùng liên tục sử dụng thuốc bất chấp hậu quả. Lệ thuộc thể chất hay
sinh lý là hậu quả của việc kiêng thuốc sau một thời gian sử dụng kéo dài, nó gây ra tập
hợp các triệu chứng thường là đối ngược với tác động ban đầu của thuốc. Lệ thuộc tâm lý
thường có trước lệ thuộc thể chất, mức độ dao động tùy thuốc bị lam dụng, luôn luôn có
liên quan đến sự xuất hiên dung nạp thuốc mặc dù mối quan hệ chính xác thì không rõ.
Nghiện thuốc: một thuật ngữ không rõ ràng và không chính xác với ít giá trị lâm sàng,
thường cho thấy sự hiện diện của lệ thuộc tâm lý và thể chất.
C]U HỎI LƯỢNG GI\ Câu 1. Rượu bị oxi hóa bởi enzyme nào sau đây?
A. Acetate oxidase
B. Alcohol dehydrogenase
C. Decarboxylase
D. Monoamine oxidase
Câu 2. Đâu là tác dụng độc hại phổ biến nhất của việc lạm dụng rượu ethanol mạn tính?
A. Xơ gan
B. Dãn mạch ở da
C. Mất khả năng kiểm soát phán đoán
D. Ức chế hô hấp
TRẢ LỜI 1. B. Rượu bị oxi hóa ở gan, dạ dày và các cơ quan khác tạo ra acetaldehyde bởi enzyme
alcohol dehydrogenase trong tế bào chất và enzyme trong các microsome ở gan.
Acetaldehyde bị oxi hóa thành acetate bởi aldehyde dehydrogenase trong ti thể ở gan.
36
2. A. Xơ gan là một hậu quả của lạm dụng rượu mạn tính. Mất khả năng kiểm soát phán
đoán, ức chế hô hấp, dãn mạch da là tác động cấp tính của rượu.
TINH HOA DƯỢC LÝ
Rượu là thuốc được lạm dụng phổ biến nhất.
Delirium Tremens (ghi chú: thể trầm trọng nhất của hội chứng cai rượu), là một hội
chứng khi một người lạm dụng rượu mạn ngưng uống đột ngột, có nguy cơ tử vong cao
nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời.
Ngưng sử dụng các thuốc bị lạm dụng có thể gây các triệu chứng khó chịu nhưng hiếm
khi đe dọa tính mạn.
37
Bài đọc thêm. THUỐC AN THẦN-G]Y NGỦ
Nhóm thuốc an thần-gây ngủ (sedative-hypnotics) gồm những thuốc không đồng nhất về mặt
hóa học, hầu hết chúng có tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương phụ thuộc liều. Phân
nhóm chính là benzodiazepines, nhưng thuốc trong những phân nhóm khác, bao gồm
barbiturates, và các tác nhân khác (carbamates, ethanol, và các ether vòng) vẫn còn được sử
dụng. Những thuốc mới hơn với các đặc tính riêng biệt gồm buspirone chống lo âu, các thuốc
gây ngủ được dùng rộng rãi (zolpidem, zaleplon, eszopiclone), các chất đồng vận melatonin
và các chất đối vận orexin, các thuốc mới điều trị rối loạn giấc ngủ.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
A. Hấp thu và phân ố
Hầu hết các thuốc an thần-gây ngủ tan trong lipid nên hấp thu dễ dàng từ ống tiêu hóa và
phân bố tốt đến não.
Những thuốc có tính tan trong lipid cao nhất (vd: thiopental) xâm nhập vào hệ thần kinh
trung ương nhanh chóng nên có thể được dùng như tác nhân khởi mê. Tác dụng trên hệ
thần kinh trung ương của thiopental bị chấm dứt bởi sự tái phân bố nhanh chóng đến các
mô được tưới máu dồi dào như cơ xương.
Các thuốc khác có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương nhanh chóng như eszopiclone,
zaleplon, zolpidem.
B. Chuyển hóa và ài xuất
Các thuốc an thần-gây ngủ được chuyển hóa chủ yếu bởi các enzyme của gan trước khi
thải khỏi cơ thể.
Tốc độ và con đường chuyển hóa thì khác nhau giữa các thuốc.
Nhiều thuốc thuộc nhóm benzodiazepines được biến đổi thành chất chuyển hóa có hoạt
tính (active metabolites) với thời gian bán hủy dài.
Với một số thuốc (vd: diazepam, flurazepam) sau vài ngày điều trị, việc tích tụ các chất
chuyển hóa có hoạt tính có thể dẫn đến an thần quá mức.
Thuốc an thần gây ngủ
benzodiazepine
tác dụng ngắn
(triazolam)
Tác dụng trung bình
(alprazolam)
Tác dụng dài
(flurazepam)
Barbiturate
Tác dụng siêu ngắn
(thiopental)
Tác dụng ngắn
(secobarbital)
Tác dụng dài
(phenobarbital)
Thuốc khác
38
Lorazepam và oxazepam trải qua quá trình liên hợp ngoài gan và không tạo ra các chất
chuyển hóa có hoạt tính. Các thuốc nhóm barbiturates được chuyển hóa cao độ, ngoại trừ
phenobarbital được bài xuất một phần qua nước tiểu dưới dạng không tích điện.
Chloral hydrate được oxi hóa thành trichloroethanol có hoạt tính.
Thời gian tác dụng ngắn của zolpidem do sự chuyển hóa nhanh chóng bởi các enzyme tại
gan. Dạng giải phóng hai pha của zolpidem kéo dài thời gian bán hủy trong huyết tương.
Sự chuyển hóa tại gan của zaleplon thậm chí còn nhanh chóng hơn bởi aldehyde oxidase
cytochrome P450.
Eszopiclone cũng được chuyển hóa bởi cytochrome P450 với thời gian bán hủy là 6 giờ.
Thời gian tác động lên hệ thần kinh trung ương kéo dài từ chỉ vài giờ (vd:
zaleplon<zolpidem=triazolam=eszopiclone<chloral hydrate) cho đến hơn 30 giờ (vd: