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Année 2017 N°
Thèse Pour le
DOCTORAT EN MEDECINE Diplôme d’État
par
Alexandre CINAUD Né le 25 mars 1989 à SAINT-MAURICE (94)
Efficacité de la cyclosporine A pour prévenir les lésions
d’ischémie reperfusion myocardique : revue systématique et
méta-analyse d’études contrôlées randomisées.
Présentée et soutenue publiquement le 11 septembre 2017 devant
un jury composé de :
Président du Jury : Professeur Dominique Babuty, Cardiologie,
Faculté de Médecine - Tours
Membres du Jury : Docteur Bernard Desveaux, PH, CHU - Tours
Directeurs de thèse : Professeur Denis Angoulvant, Cardiologie,
Faculté de médecine – Tours Professeur Theodora Angoulvant,
Pharmacologie clinique, Faculté de médecine – Tours
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29/11/2016
UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
DOYEN Pr. Patrice DIOT
VICE-DOYEN
Pr. Henri MARRET
ASSESSEURS Pr. Denis ANGOULVANT, Pédagogie
Pr. Mathias BUCHLER, Relations internationales Pr. Hubert LARDY,
Moyens – relations avec l’Université Pr. Anne-Marie LEHR-DRYLEWICZ,
Médecine générale Pr. François MAILLOT, Formation Médicale
Continue
Pr. Patrick VOURC’H, Recherche
SECRETAIRE GENERALE Mme Fanny BOBLETER
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DOYENS HONORAIRES
Pr. Emile ARON (†) – 1962-1966 Directeur de l’Ecole de Médecine
- 1947-1962 Pr. Georges DESBUQUOIS (†)- 1966-1972
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Pr. Dominique PERROTIN – 2004-2014
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Pr. Philippe BOUGNOUX Pr. Etienne DANQUECHIN-DORVAL Pr. Loïc DE
LA LANDE DE CALAN
Pr. Noël HUTEN Pr. Olivier LE FLOCH Pr. Yvon LEBRANCHU Pr.
Elisabeth LECA
Pr. Gérard LORETTE Pr. Roland QUENTIN
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PROFESSEURS HONORAIRES P. ANTHONIOZ – A. AUDURIER – A. AUTRET –
P. BAGROS – G. BALLON – P.BARDOS – J.L. BAULIEU – C. BERGER – JC.
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CASTELLANI – B. CHARBONNIER – P. CHOUTET – J.P. FAUCHIER – F.
FETISSOF – J. FUSCIARDI – P. GAILLARD – G. GINIES – A. GOUAZE –
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LEROY – Y. LHUINTRE – M. MARCHAND – C. MAURAGE – C. MERCIER – J.
MOLINE – C. MORAINE – J.P. MUH – J. MURAT – H. NIVET – L. POURCELOT
– P. RAY-NAUD – D. RICHARD-LENOBLE – M. ROBERT – J.C. ROLLAND – A.
SAINDELLE – J.J. SANTINI – D. SAUVAGE – B. TOUMIEUX – J. WEILL
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PROFESSEURS DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS ALISON
Daniel ..................................................
Radiologie et imagerie médicale ANDRES Christian
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biologie moléculaire ANGOULVANT Denis
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thoracique et cardiovasculaire BABUTY Dominique
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Nicolas .................................................
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radiothérapie BARON Christophe
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infectieuses et maladies tropicales BODY Gilles
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BONNET-BRILHAULT Frédérique ..................... Physiologie
BRILHAULT Jean ...............................................
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transfusion CONSTANS Thierry
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cytologie pathologiques GOGA Dominique
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maxillo-faciale et stomatologie GOUDEAU Alain
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transfusion HAILLOT Olivier
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Olivier ................................................
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médicale LABARTHE François
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Anesthésiologie et réanimation chirurgicale, médecine d’urgence
LARDY Hubert ....................................................
Chirurgie infantile LARIBI Saïd
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d’urgence LARTIGUE Marie-Frédérique .............................
Bactériologie-virologie LAURE Boris
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maxillo-faciale et stomatologie LECOMTE Thierry
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hépatologie LESCANNE Emmanuel
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Cancérologie, radiothérapie MACHET Laurent
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Dermato-vénéréologie
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MAILLOT François ..............................................
Médecine interne MARCHAND-ADAM Sylvain
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hygiène hospitalière MORINIERE Sylvain
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Chirurgie infantile OUAISSI Mehdi
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digestive PAGES Jean-Christophe
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moléculaire PAINTAUD Gilles
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fondamentale, pharmacologie clinique PATAT Frédéric
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médecine nucléaire PERROTIN Dominique
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médecine d’urgence PERROTIN Franck
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Roland ...............................................
Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière REMERAND Francis
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réanimation, médecine d’urgence ROINGEARD Philippe
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Philippe ............................................... Chirurgie
orthopédique et traumatologique ROYERE Dominique
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développement et de la reproduction RUSCH Emmanuel
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économie de la santé et prévention SAINT-MARTIN Pauline
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la santé SALAME Ephrem
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digestive SALIBA Elie
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et médecine du développement et de la reproduction SANTIAGO-RIBEIRO
Maria ............................... Biophysique et médecine
nucléaire SIRINELLI Dominique
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médicale THOMAS-CASTELNAU Pierre ...........................
Pédiatrie TOUTAIN Annick
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Dermato-vénéréologie VELUT Stéphane
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Patrick ............................................... Biochimie
et biologie moléculaire WATIER Hervé
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LEHR-DRYLEWICZ Anne-Marie PROFESSEURS ASSOCIES MALLET Donatien
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Médecine Générale ROBERT Jean
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HOSPITALIERS BAKHOS David
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BARBIER Louise ................................................
Chirurgie digestive BERNARD-BRUNET Anne
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.......................................... Biostatistiques,
informatique médical et technologies de commu-nication BLANCHARD
Emmanuelle ................................ Biologie cellulaire
BLASCO Hélène .................................................
Biochimie et biologie moléculaire CAILLE Agnès
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Biostatistiques, informatique médical et technologies de
commu-nication DESOUBEAUX
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mycologie DOMELIER Anne-Sophie ...................................
Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière DUFOUR Diane
.................................................. Biophysique et
médecine nucléaire FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie .................
Anatomie et cytologie pathologiques GATAULT Philippe
............................................. Néphrologie
GAUDY-GRAFFIN Catherine .............................
Bactériologie-virologie, hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie
........................................... Immunologie GUILLON
Antoine ...............................................
Réanimation
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GUILLON-GRAMMATICO Leslie ....................... Epidémiologie,
économie de la santé et prévention HOARAU Cyrille
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HOURIOUX Christophe ...................................... Biologie
cellulaire IVANES Fabrice
.................................................. Physiologie LE
GUELLEC Chantal ........................................
Pharmacologie fondamentale, pharmacologie clinique MACHET
Marie-Christine ................................... Anatomie et
cytologie pathologiques PIVER Éric
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Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme
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médecine nucléaire PLANTIER Laurent
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Mahtab ..................................................
Dermatologie-vénéréologie TERNANT David
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fondamentale, pharmacologie clinique ZEMMOURA Ilyess
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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES AGUILLON-HERNANDEZ Nadia
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......................................... Médecine Générale LEMOINE
Maël ...................................................
Philosophie MONJAUZE Cécile
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orthophonie PATIENT Romuald
............................................. Biologie cellulaire
RENOUX-JACQUET Cécile ............................... Médecine
Générale CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA BOUAKAZ Ayache
.............................................. Directeur de
Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie
.................................................. Directeur de
Recherche INSERM – UMR INSERM 930 COURTY Yves
.................................................... Chargé de
Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 DE ROCQUIGNY Hugues
.................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR
INSERM 966 ESCOFFRE Jean-Michel
.................................... Chargé de Recherche INSERM –
UMR INSERM 930 GILOT Philippe
................................................... Chargé de
Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice
.......................................... Directeur de Recherche
CNRS – UMR CNRS 7292 GOMOT Marie
.................................................... Chargée de
Recherche INSERM – UMR INSERM 930 HEUZE-VOURCH
Nathalie................................. Chargée de Recherche
INSERM – UMR INSERM 1100 KORKMAZ Brice
................................................. Chargé de
Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric
...................................... Chargé de Recherche INSERM -
UMR INSERM 930 LE PAPE Alain
.................................................... Directeur de
Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 MAZURIER Frédéric
........................................... Directeur de Recherche
INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe
................................ Chargé de Recherche INSERM – UMR
INSERM 966 PAGET Christophe
............................................. Chargé de Recherche
INSERM – UMR INSERM 1100 RAOUL William
................................................... Chargé de
Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 SI TAHAR Mustapha
.......................................... Directeur de Recherche
INSERM – UMR INSERM 1100 WARDAK Claire
.................................................. Chargée de
Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour
l’Ecole d’Orthophonie DELORE Claire
.................................................. Orthophoniste
GOUIN Jean-Marie .............................................
Praticien Hospitalier MONDON Karl
.................................................... Praticien
Hospitalier PERRIER Danièle
............................................... Orthophoniste Pour
l’Ecole d’Orthoptie LALA Emmanuelle
.............................................. Praticien
Hospitalier MAJZOUB Samuel
............................................. Praticien Hospitalier
Pour l’Ethique Médicale BIRMELE Béatrice
.............................................. Praticien
Hospitalier
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6
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers
condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être
fidèle aux lois de l’honneur
et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai
jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce
qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à
leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses. Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères
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Remerciements Aux membres du jury,
A Monsieur le Professeur Dominique BABUTY,
Pour me faire l’honneur de présider cette thèse et de juger mon
travail. J’espère que celui-ci sera à la hauteur de
vos attentes. Je suis honoré d’avoir pu apprendre la cardiologie
à vos côtés et au sein de votre équipe.
A Monsieur le Professeur Denis ANGOULVANT,
Pour avoir accepté de diriger ce travail, pour votre aide, aussi
bien pour cette thèse que pour mon avenir profes-
sionnel. Je vous en suis très reconnaissant et espère que ce
travail sera à la hauteur de vos attentes.
A Madame le Professeur Theodora ANGOULVANT,
Pour votre disponibilité et l’aide précieuse que vous m’avez
apporté pour élaborer ce travail. Je vous en suis très
reconnaissant et espère que ce travail vous fera honneur.
A Monsieur le Docteur Bernard DESVEAUX,
Pour votre gentillesse, votre sagesse et vos précieux conseils
qui m’ont permis d’évoluer tout au long de mon
internat. Je vous remercie de juger mon travail et espère qu’il
sera à la hauteur de vos attentes.
Aux médecins que j’ai côtoyé durant mon internat,
Au Professeur Laurent FAUCHIER,
Pour m’avoir enseigné la rigueur, pour vos conseils tout au long
de mon internat et au cours de la rédaction du
mémoire de DES. Je suis honoré d’avoir pu travailler avec vous
sur ce projet.
Aux Docteurs Christophe Saint-Etienne, Laurent Quilliet, Fabrice
Ivanes, Gérard Pacouret, Nicolas Clémenty,
Bertrand Pierre, Fanny Dion et Professeur Anne Bernard pour
votre disponibilité et votre enseignement.
A mes chefs, Docteurs Sophie Coulibaly, Nazih Benhenda,
Clémentine André, Raphael Philippart, Romain Per-
rault, Blandine Aupy, Bruno Garcia et Arthur Charbonnier.
Au Docteur Thibaud Genet pour ton encadrement, ta disponibilité
et tes conseils durant ce dernier semestre en
USCI.
Au Docteur Lang et son équipe du CH Blois, Docteurs Deturck,
Petitjean et Bréard, pour mes premiers pas en
cardiologie et à l’équipe paramédicale.
Au Docteur Kalfon et son équipe du CH Chartres, l’inépuisable
Docteur Ben Salah, aux Docteurs Audibert-
Souaid, Conia, Gontier, Hamrouni, Ouchenir et Lherm pour m’avoir
enseigné les bases de la réanimation et pour
m’avoir fait confiance très tot au cours du stage. A l’équipe
paramédicale et aux trois représentantes de la
« chambre des secrets » pour ce super stage.
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8
Aux Docteurs Carole Bazzi, Céline Gaudout et à Virginie Tarigh
du CHR Orléans pour m’avoir enseigné et inté-
ressé au Doppler vasculaire.
A mes co-internes, en particulier Ambroise (du premier au
dernier jour d’internat !), Julien, Gérôme, Carl, Flavie,
Alexandre, Farid, Pascal, Thibault et Vincent. J’espère que nous
garderons contact à l’avenir malgré la distance.
A la team Blois 1, team Blois 2 et la team réa Chartres.
A mes amis de Paris, Johann, Paul, Fanny, Fatima, Emmanuelle,
Julie et spécialement Rémy, pour ton soutien
sans faille depuis le CE2 et tes précieux conseils.
Au Docteur Alain Leclerc pour votre gentillesse, pour m’avoir
inspiré dès mon plus jeune age et pour votre sou-
tien en début d’internat.
A mes parents et ma sœur Diane, pour m’avoir toujours soutenu et
pour m’avoir donné les moyens de réussir.
J’espère que ce travail, aboutissement de ces dix années
d’études, vous fera honneur.
A Maeva, merci d’être là pour moi, pour ton soutien quotidien et
pour ton amour.
-
9
Table des matières
Introduction………………………………………………………………………………………………………………….10
Article original………………………………………………………………………………………………………………19
- Abstract…………………………………………………………………………………………………………………..19 -
Introduction………………………………………………………………………………………………………………22 - Material
and method……………………………………………………………………………………………………22 -
Results……………………………………………………………………………………………………………………24 -
Discussion………………………………………………………………………………………………………………..27
Discussion et
conclusion…………………………………………………………………………………………………..31
Références………………………………………………………………………………………………………………….32
Figures et
tableaux…………………………………………………………………………………………………………36
Annexes……………………………………………………………………………………………………………………..50
- Search strategy…………………………………………………………………………………………………………50 -
Reasons of exclusions…………………………………………………………………………………………………53
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10
Introduction Épidémiologie
Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de
mortalité dans le monde, avec 7,4 millions de
décès liés à l’infarctus du myocarde en 2012, selon
l’Organisation Mondiale de la Santé (1).
En France, l’infarctus du myocarde touche 120 000 personnes par
an et est responsable de 18 000 décès par an.
Malgré l’amélioration de sa prise en charge, le taux de
mortalité à 1 an reste élevé, autour de15%, lié aux morbi-
dités induites par l’infarctus du myocarde (insuffisance
cardiaque, troubles du rythme ventriculaire).
Physiopathologie
En anatomopathologie, l’infarctus du myocarde est défini par une
mort cellulaire myocardique liée à une ischémie
prolongée.
La nécrose du myocarde, irréversible, débute dès la 20ème minute
d’ischémie à l’étage sous-endocardique, puis
le front de nécrose s’étend vers l’épicarde après 2 à 4 heures
d’ischémie, pour toucher en 12 heures l’ensemble
du myocarde concerné par le territoire coronaire occlut.
L’extension de la nécrose va être influencée par la zone à
risque (étendue de myocarde ischémique), la persis-
tance ou non de l’occlusion coronaire (durée d’ischémie), la
présence d’une circulation collatérale, l’existence
éventuelle d’un conditionnement ischémique et la demande
myocardique en oxygène et nutriments.
En l’absence de reperfusion, la nécrose myocardique étendue est
responsable d’un remodelage ventriculaire
gauche, à l’origine d’insuffisance cardiaque et de trouble du
rythme ventriculaire. L’étendue de la nécrose myo-
cardique est un facteur pronostique majeur au décours de la
phase aiguë
Définition de l’infarctus du myocarde
Selon la 3ème définition universelle de l’infarctus du myocarde
(2), la preuve d’une nécrose myocardique dans
une situation clinique compatible avec un syndrome coronarien
aigu définit l’infarctus du myocarde.
La preuve d’une nécrose myocardique peut être apportée :
- Sur le plan électrocardiographique, par une modification du
segment ST nouvelle ou présumée nouvelle, l’apparition d’un bloc de
branche gauche ou d’une onde Q de nécrose.
- Sur le plan biologique, par une élévation de troponine. - Par
la preuve en imagerie, d’une perte de viabilité ou d’une anomalie
de cinétique segmentaire du myocarde.
-
11
L’infarctus du myocarde peut donc être le résultat de plusieurs
mécanismes différents de nécrose myocardique,
classé en 5 types :
- Type 1 : infarctus du myocarde spontané, le plus fréquent, lié
à une rupture, ulcération, fissure, érosion ou dissection d’une
plaque d’athérome et aboutissant à la formation d’un thrombus
occlusif intra-coronaire.
- Type 2 : secondaire à un déséquilibre ischémique. - Type 3 :
suivi d’un décès lorsque les biomarqueurs ne sont pas disponibles.
- Type 4 : suivant une angioplastie ou une thrombose de stent. -
Type 5 : suivant un pontage coronaire.
Définition de l’infarctus du myocarde
Infarctus du myocarde type 1 et 2 : mécanisme
-
12
Traitement L’objectif du traitement est de lever l’occlusion de
l’artère coronaire coupable le plus précocement possible dans
les 12 heures suivant l’occlusion, pour limiter l’étendue de la
nécrose myocardique et prévenir ainsi les complica-
tions graves : décès et insuffisance cardiaque.
Pour l’infarctus du myocarde de type 1, cette reperfusion
coronaire peut être mécanique, par angioplastie percu-
tanée, ou pharmacologique, par thrombolyse intra veineuse. Elle
s’accompagne habituellement en cas de succès
d’une sédation des douleurs et d’une régression plus ou moins
complète du sus-décalage du segment ST.
Le remodelage ventriculaire gauche
Dans les suites d’un infarctus du myocarde, le ventricule gauche
subit un remodelage ventriculaire qui intervient-
dans les semaines qui suivent la phase aiguë.
La zone cicatricielle est le siège d’une expansion systolique et
les segments sains d’une hypertrophie accompa-
gnée de dilatation ventriculaire adaptative.
En fonction de l’étendue de la nécrose myocardique en partie
modulée par la précocité de la reperfusion, on peut
observer en imagerie une altération de la fraction d’éjection du
ventricule gauche plus ou moins persistante et
une dilatation du ventricule gauche plus ou moins marquée.
L’importance du remodelage ventriculaire gauche est un facteur
prédictif de mortalité et de morbidité (insuffi-
sance cardiaque, trouble du rythme ventriculaire) dans les
suites d’un infarctus du myocarde.
Les lésions d’ischémie-reperfusion
Si la restauration précoce de la reperfusion coronaire est le
principal objectif de la prise en charge de l’infarctus
du myocarde pour limiter la taille finale de l’infarctus, elle
n’en est pas le seul déterminant (3).
La levée de l’ischémie permet de limiter la taille de
l’infarctus à un niveau déterminé par la fin de l’ischémie. Ce-
pendant, la reperfusion elle-même peut être à l’origine d’une
extension des lésions cellulaires pouvant contribuer
pour près de 50% de la taille finale de l’infarctus dans les
modèles animaux (4) : c’est le concept de lésion
d’ischémie-reperfusion.
-
13
L’ischémie prolongée induit une nécrose des cardiomyocytes par
défaut d’apport d’oxygène et de nutriments. La
reperfusion, par l’induction brutale de changements biochimiques
et métaboliques, est responsable de la perte
additionnelle de myocytes cardiaques par des phénomènes
d’apoptose et de nécrose (3).
Actuellement, aucune thérapie visant à prévenir les lésions
d’ischémie-reperfusion n’a montré de bénéfice chez
l’homme.
Mécanisme de l’ischémie-reperfusion
Taille de l’infarctus du myocarde sans reperfusion,
avec reperfusion et avec reperfusion et cardioprotec-
tion
Bénéfice de la reperfusion et de la cardioprotection
sur la taille de l’infarctus du myocarde
-
14
Quatre formes de lésions de reperfusion myocardique sont
reconnues (3) :
- Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion
myocardique - La sidération myocardique (stunning) - La dysfonction
micro-vasculaire (no-reflow) - Les lésions létales de reperfusion,
définies par la nécrose (induites par la reperfusion) de
cardiomyocytes
viables à la fin de l’ischémie.
Les arythmies ventriculaires induites par la reperfusion
myocardique et la sidération myocardique sont des mé-
canismes réversibles. La dysfonction micro-vasculaire et les
lésions létales de reperfusion sont irréversibles.
Les lésions létales de reperfusion sont liées aux changements
brusques biochimiques et métaboliques causés
par la reperfusion myocardique.
Quatre facteurs contribuent aux lésions létales de reperfusion
:
- Le stress oxydatif - La surcharge intra-cellulaire en calcium
- L’hypercontractilité désordonnée des cardiomyocytes - La
dysfonction mitochondriale et l’ouverture du pore de transition de
perméabilité mitochondrial (mPTP).
À l’échelle cellulaire, en condition normoxique, la mitochondrie
est responsable :
- De la production de l’adénosine tri-phosphate (ATP) via les
chaînes respiratoires des crêtes mitochondriales, source d’énergie
pour le cardiomyocyte.
- De la régulation de la mort cellulaire en maintenant fermé le
pore de transition de perméabilité mitochondrial. - Du maintien de
l’homéostasie calcique via la pompe Na+-Ca++ membranaire. - De la
régulation de la production de radicaux libres de l’oxygène
(ROS)
En condition ischémique, il existe un déséquilibre entre
l’apport d’oxygène et de nutriments, diminué, et les be-
soins myocardiques, augmentés. L’hypoxie cellulaire entraîne la
diminution de la production d’ATP et l’activation
de la glycolyse anaérobie. Celle-ci produit une accumulation de
lactate et provoque une acidose intra-cellulaire.
Acidose intra-cellulaire et diminution de production d’ATP
provoquent une accumulation de calcium intra-
cellulaire en inversant le fonctionnement de la pompe Na+/Ca++
et en diminuant le fonctionnement de la pompe
Ca++ ATPase. La surcharge calcique intra-cellulaire est
responsable de l’hypercontractilité puis de la mort des
cardiomyocytes.
Lors de la reperfusion myocardique, l’apport brutal d’oxygène,
la formation massive de ROS, la normalisation
brutale du PH intra-cellulaire et une surcharge calcique
cytosolique et mitochondriale aboutissent à l’ouverture du
pore de transition de perméabilité mitochondrial. L’ouverture du
pore mPTP est responsable d’une rupture méca-
nique de la membrane mitochondriale par oedème lié à l’entrée
d’eau et de libération de calcium dans le cytosol.
Le relargage calcique et la libération des cytochromes c de la
membrane mitochondriale sont des signaux létaux
responsables d’apoptose.
-
15
Ce sont principalement les lésions létales de reperfusion qui
vont être la cible des thérapies visant à limiter les
lésions d’ischémie-reperfusion myocardique.
La cardioprotection
La cardioprotection désigne toutes les stratégies visant à
atténuer les lésions d’ischémie reperfusion afin de limi-
ter la taille d’infarctus et d’améliorer le pronostic des
patients.
L’atténuation des lésions d’ischémie reperfusion peut être
obtenue expériementalement par divers procédés : le
conditionnement ischémique et le conditionnement
pharmacologique. Le conditionnement ischémique qui con-
siste à réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion peut
être réalisé sur le myocarde et/ou à distance.
Le conditionnement pharmacologique consiste à injecter un
médicament induisant la cardioprotection au moment
de la reperfusion du myocarde.
Le conditionnement ischémique du myocarde peut être réalisé
avant l’ischémie c’est le préconditionnement
ischémique et/ou après l’ischémie c’est le le
postconditionnement ischémique.
Le préconditionnement ischémique décrit par Murry (4) en 1986
consiste en la réalisation de brefs épisodes
d’ischémie-reperfusion par de courtes occlusions coronaires
reversibles immédiatement avant une ischémie pro-
longée. Cette technique efficace pour réduire la taille de
l’infarctus en condition expérimentale est inapplicable en
pratique clinique, car elle supposerait l’induction de brefs
épisodes d’ischémies reperfusion en amont d’un acci-
dent coronaire habituellement imprévisible.
Physiopathologie de l’ischémie- reperfusion myocar-
dique
-
16
Le postconditionnement ischémique mécanique reprend le principe
d’induction de brefs épisodes d’ischémie-
reperfusion coronaire, mais après la levée de l’ischémie
prolongée responsable d’un infarctus du myocarde, dans
les toutes premières minutes de la reperfusion. Cette technique
en condition expérimentale réduisait la taille de
l’infarctus d’environ 50% (5).
Les premières études appliquant le postconditionnement mécanique
à l’homme (Staat et al. 2005 (6), Thibault et
al. 2008 (7), Touboul et al. 2015 (8)) ont montré le même
bénéfice sur la taille d’infarctus estimé par les biomar-
queurs. Cependant, le postconditionnement mécanique est
contraignant et n’est applicable qu’aux patients reper-
fusés par angioplastie puisqu’il nécessite de réaliser plusieurs
inflations et déflations successives de ballon
d’angioplastie dans la coronaire qui vient d’être désoccluse en
phase aiguë d’IDM. Le conditionnement à distance
est plus flexible et séduisant car il consiste par exemple à
réaliser de brèves séquences d’ischémie reperfusion
d’un membre immédiatement avant la reperfusion myocardique.
L’objectif étant de provoquer un signal (cyto-
kines, peptides, système nerveux autonome) en provenance du
membre conditionné qui va induire une cardio-
protection contre les lésions d’ischémie-reperfusion. Une méta
analyse récente suggère le bénéfice de cette stra-
tégie dans divers situations d’ischémie-reperfusion myocardique
(Lepage et al. (9))
Le post-conditionnement pharmacologique apparait comme la
stratégie a plus simple à réaliser et la plus suscep-
tible de répondre aux diverses situations cliniques : infarctus
reperfusés par angioplastie ou par thrombolyse,
chirurgie cardiaque, transplantation, …Plusieurs agents
pharmacologiques ont fait l’objet d’études d’efficacité
pour le postconditionnement pharmacologique : adénosine,
érythropoietine, nicorandil, peptide natriurétique atrial
et cyclosporine A. Nous avons choisi de réaliser une revue
systématique et méta analyse sur la cyclosporine A
car c’est la molécule qui avait donné les meilleurs résultats
sur les études de phase 2 justifiant la réalisation de
plusieurs étude de phase 3.
La cyclosporine A
La cyclosporine A est polypeptide cyclique de 11 résidus
d’acides aminés naturel produit par un champignon.
La cyclosporine A, habituellement utilisée en tant
qu’immunosuppresseur en prévention des rejets après greffe
d’organe, possède également une propriété intéressante pour le
postconditionnement pharmacologique : c’est un
puissant inhibiteur de l’ouverture du pore de transition de
perméabilité mitochondrial, étape finale des facteurs
responsables des lésions létales de reperfusion.
La cyclosporine A bloque l’ouverture du pore de transition de
perméabilité mitochondrial en empêchant la tran-
slocation dans la membrane mitochondriale de la cyclophyline D,
activé durant l’hypoxie.
-
17
Plusieurs études expérimentales montrent que la cyclosporine A
peut limiter les lésions d’ischémie-reperfusion
(Nazareth et al. 1991 (10); Griffiths and Halestrap 1995 (11);
Di Lisa et al. 2001 (12)).
Même si ces résultats sont inconstant (13) dans les modèles
expérimentaux, l’étude « preuve de concept » de
Piot et al. en 2008 (14) montre pour la première fois chez
l’homme la possibilité de réduire la taille d’IDM par
l’utilisation de cyclosporine.
Cet essai clinique randomisé, en simple aveugle, incluant 58
patients présentant un infarctus du myocarde de
moins de 12 heures, a montré que l’administration d’un bolus
intra-veineux de cyclosporine A dans les minutes
suivant la reperfusion par angioplastie permettrait de réduire
un marqueur de taille de l’infarctus du myocarde :
l’aire sous la courbe de la Créatine Kinase était
significativement diminuée dans le groupe cyclosporine A compa-
ré au groupe contrôle.
L’étude de suivi d’un sous-groupe de ces patients par Mewton et
al. (15) a permis de montrer une réduction de la
taille de l’infarctus mesurée en IRM à 6 mois dans le groupe
cyclosporine A.
Cibles potentielles du post-conditionnement ischémique
-
18
Des études cliniques dans d’autres situations à risque
d’ischémie-reperfusion (chirurgie cardiaque avec circula-
tion extra corporelle) ont été réalisées (Chiari et al. 2014
(16)), Hausenloy et al 2014 (17)). Ces études ont mon-
tré un effet bénéfique du postconditionnement ischémique par
cyclosporine A (aire sous la courbe de la troponine
significativement moins importante dans le groupe cyclosporine
pour l’étude de Chiari et al, une réduction de
l’élévation de troponine de 0,03 ng/ml toutes les 10 minutes
dans le groupe cyclosporine pour les patients avec
une durée prolongée de chirurgie pour l’étude d’Haussenloy et
al.).
Bien que la cyclosporine A semble diminuer les lésions
d’ischémie de reperfusion, ses effets bénéfiques cliniques
dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde n’ont pas été
démontrés dans les études de morbi-
mortalité (Ghaffari et al. 2013 (18), CIRCUS 2015 (19), CYCLE
2016 (20)).
À ce jour, trois méta-analyses d’essais cliniques randomisés sur
la cyclosporine et les lésions d’ischémie de re-
perfusion ont été publiées. Deux ont évalué les effets cliniques
de la cyclosporine dans l’infarctus du myocarde
(21, 22). Aucun bénéfice clinique ou échographique de la
cyclosporine n’a été démontré. La troisième a évalué
l’effet de la cyclosporine sur la taille de l’infarctus dans la
prévention des lésions d’ischémie-reperfusion myocar-
dique (23), mais n’incluait pas les essais de grande taille
comme CIRCUS (19) et CYCLE (20) (plus de 100 pa-
tients) et ne s’intéressait qu’au pic de troponine, CK et
CK-MB.
Ces biomarqueurs de nécrose myocardique (troponine, CK, CK-MB)
sont bien corrélés à la taille de l’infarctus
(24) et au pronostic des patients (25). Cependant, le pic de
biomarqueur peut être imprécis si un nombre suffisant
de dosage n’est pas effectué. Le calcul de l’aire sous la courbe
de ces biomarqueurs est une alternative plus
contraignante à réaliser mais plus précise que le pic
enzymatique pour estimer la taille d’IDM(26).
L’objectif principal de notre méta-analyse est d’étudier l’effet
de la cyclosporine sur la réduction des biomarqueurs
de nécrose myocardique (CK, CK-MB, troponine) dans les
situations à risque de lésions d’ischémie reperfusion.
-
19
Cyclosporine to prevent myocardial reperfusion-injuries: a
systematic review and meta-analysis of ran-domized controlled
trials
Background Both ischemia and reperfusion injuries contribute to
the final infarct size, which is correlated to mortality and
sub-
sequent heart failure. If reperfusion is recognized as the most
effective therapy to reduce infarct size, damages
due to reperfusion injuries should not be neglected as they can
contribute up to 50% of the final infarct size. Up to
now, there is no effective treatment for reperfusion injuries
reduction. Cyclosporine A appears to be a potential
effective cardio-protective therapy to reduce myocardial
reperfusion injuries but its clinical benefits remain uncer-
tain.
Objectives The aim of this meta-analysis is to provide an
up-to-date synthesis on efficacy of cyclosporine A on surrogate
markers of myocardial injuries. Primary outcome was the effect
of cyclosporine A on biomarkers of myocardial
injuries: troponin and CK AUC, troponin and CK peak and CK-MB
peak. Secondary outcome were ST-segment
resolution, LVEF and LVEDV estimated by MRI or echography and
major adverse cardiovascular events.
Design Systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials.
Data sources Pubmed, Cochrane library, Web of Science and Embase
databases.
Study selection Randomized controlled trials that evaluated the
efficacy of cyclosporine A compared to placebo or standard care
in any situation at risk of myocardial reperfusion injuries:
myocardial infarction, acute coronary syndrome, cardiac
surgery and cardiac arrest with successful resuscitation.
Results Seven studies were selected totaling 1677 patients with
acute myocardial infarction, aortic valve replacement or
coronary artery bypass graft with or without cyclosporin A
intra-veinous bolus injection at the time of myocardial
reperfusion. Cyclosporine A was not associated with troponin AUC
(SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08),
troponin peak (SMD -0.30, 95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17), CK AUC
(SMD-0.75 CI95%[-2.41, 0.91]; p = 0.37), CK
peak (SMD -0.09 95%CI [-0.37, 0.20]; p = 0.56) or CK-MB peak
(SMD -0.20 95%CI[-0.50, 0.09]; p = 0.18) reduc-
tion in a random-effect model. Cyclosporine A was associated
with a long-term LVEDV increase of borderline
significance in a fixed-effect model (SMD 0.11 CI95% [-0.00,
0.23]; p = 0.05).
Conclusions Cyclosporine A was not associated with reduction of
cardiac biomarkers in situations at risk of myocardial reper-
fusion injuries. Cyclosporine A was also not associated with
ST-segment resolution, LVEF improvement or better
clinical outcomes in acute myocardial infarction and may even by
associated with short and long-term LVEDV
increase.
-
20
Key words cyclosporine - reperfusion injuries - myocardial
infarction - coronary artery bypass graft - valvular replacement
–
troponin - CK - CK-MB - left ventricular end-diastolic
volume
-
21
Abbreviations 95%C: 95% confidence intervals
AUC: Area under the curve
CABG: Coronary arteries bypass grafting
CK: creatine kinase
CK-MB: creatine kinase-myocardial band
ICTRP: International Clinical Registry Platform
LVEDV: left ventricular end-diastolic volume
LVEF: left ventricular ejection fraction
MRI: magnetic resonance imaging
RR: risk ratio
SMD: standard mean difference
STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction
-
22
Introduction
In the setting of myocardial infarction, the final infarct size
is correlated to mortality and subsequent heart failure.
Both ischemia and reperfusion injury contribute to infarct size.
If reperfusion is recognized as the most effective
therapy to reduce ischemia duration, damages due to reperfusion
injury should not be neglected as they can con-
tribute up to 50% of the final infarct size (3).
Up to now, there is no effective treatment recommended to
prevent reperfusion injuries. Cardio-protective effect
of cyclosporine A on infarct size reduction was observed in
experimental models (10-12), however with some
discrepancies between studies and species (13). Its efficacy to
reduce infarct size was demonstrated in human
for the first time in the Piot et al. pilot study (14). This
single-blinded prospective randomized control trial included
58 patients with acute myocardial infarction and showed a
significant CK-AUC and infarct size (assessed by MRI)
reduction in the cyclosporine A group compared to control group,
treated with placebo (saline injection). Cyclo-
sporine A benefits on troponin-AUC reduction in situation of
elective cardiac surgery was demonstrated in the
study by Chiari et al. (16).
Although, cyclosporine A appears to have cardio-protective
efficacy on surrogate markers in myocardial ische-
mia-reperfusion situations, its clinical benefits remain
uncertain as large clinical trials like CIRCUS (19) or CYCLE
(20) showed no efficacy on major cardiovascular adverse event.
The aim of this systematic review and meta-
analysis was to provide an up-to-date synthesis of the benefits
and risks of cyclosporine A in ischemia - reperfu-
sion injuries situations.
Methods This is a systematic review and meta-analysis following
PRISMA guidelines. There is no registered or available
protocol for this review.
Eligibility criteria Inclusion PICOS criteria were: 1) studies
including any situations exposed to reperfusion injury defined as
myo-
cardial infarction, acute coronary syndrome with positive
troponin, cardiac surgery and cardiac arrest with suc-
cessful resuscitation; 2) studies comparing cyclosporine A to
placebo or no treatment (control group); 3) studies
evaluating one or more surrogate markers of myocardial injury;
4) randomized controlled trials.
Information sources and search strategies Pubmed, Cochrane, Web
of Science and Embase databases were screened until August 10th,
2017, by one au-
thor (AC), without language restriction. Following key words
were used: “cyclosporine”, “cyclosporine”, “ciclospor-
in”, “cyclosporine”, “myocardial infarction”, “acute coronary
syndrome”, “heart arrest”, “myocardial reperfusion”,
“coronary artery bypass”, “CABG”,” heart arrest”, “cardiac
arrest”, “out-of-hospital cardiac arrest”,” resuscitated
heart arrest”, “heart valve disease”, “valvular disease”,
“valvular replacement”, “clinical trial” and “randomized
controlled trial”.
Ongoing and unpublished trials were searched for by consulting
clinicaltrials.gov and International Clinical Regis-
try Platform (ICTRP) on August 10th 2017.
Reference lists of published meta-analysis and selected trials
were screened manually for any relevant studies
that met inclusion criteria.
Study selection
http://clinicaltrials.gov/
-
23
Electronics searches were downloaded in the reference-management
software. Duplicates were removed.
A first screening of eligible studies based on title and
abstract was done by one author (AC). Only studies re-
stricted to human and randomized clinical trials assessing
cyclosporine A were selected.
Full texts of potentially relevant studies were collected and
final eligibility was done independently by two authors
(AC and DA), with disagreements resolved by consensus between
these two authors. All articles reporting the
results from the same study were identified and considered as
one study.
Data extraction Data were extracted by one author (AC) and
verified independently by a second author (TBA).
The following variables were extracted for each study: first
author, year of publication, journal of publication, study
identification number (if registered), funding source, conflict
of interest, main PICOS characteristics and consid-
ered outcomes. Missing or additional data were collected by
communicating directly with the investigator when
possible, and otherwise extracted from graphs with AUC being
calculated using trapezoidal rule.
Outcomes and comparisons The primary outcome was the effect of
cyclosporine A on surrogate markers of myocardial injury,
troponin,CK and
CK-MB, estimated by AUC and peak. Secondary outcomes were
ST-segment resolution, LVEF and LVEDV esti-
mated by MRI or echography, and major adverse cardiovascular
events.
Risk of bias assessment Two investigators (AC and TBA)
independently assessed the risk of bias in the included studies.
Disagreements
were resolved by discussion and consensus. Methodological
quality of the selected trials was assessed accord-
ing to the Cochrane risk of bias criteria. The following
criteria were considered: random sequence generation
(selection bias), allocation concealment (selection bias),
blinding of participants and personnel (performance bi-
as), blinding of outcome assessment (detection bias) and
incomplete outcome data (attrition bias).
Statistical analysis Statistical analyses were performed using
Revman software (version 5.3). Because of the anticipated
heteroge-
neity arising from differences in participant characteristics,
primary outcomes measurement methods and clinical
context, we analyzed the data using random-effects models. For
dichotomous data, risk ratios (RR) were reported
with their corresponding 95% confidence intervals (95% CI) and
calculated with the Mantel-Haenszel method. For
continuous data, standard mean differences (SMD) were reported
with their corresponding 95% CI using the in-
verse variance method. Statistical heterogeneity across trials
was assessed by means of Chi-squared, I² and
Tau² statistics. The statistical test of heterogeneity was
considered significant if the p value was 25 % and high if I²
>50 %. In the presence of significant heterogeneity, a
sub-group analysis was done. In case of persistent
heterogeneity, a sensitivity analysis by excluding one study at
a time was performed. The following sub-groups were considered:
clinical context (elective cardiac surgery ver-
sus acute myocardial infarction), study quality, and study size
(100 patients). Publication bias was
assessed by visual inspection of funnel plot; statistical test
of asymmetry was irrelevant due to the small number
of included studies (less than ten).
-
24
Results
The number of studies identified at each stage of the systematic
review is shown in the flow diagram (Figure 1).
314 articles were identified until August 10th 2017 using the
search strategy previously described. After removing
duplicate references, 225 articles were screened. We retained 25
full-text articles after screening based on title
and abstract. 18 records were excluded: 2 did not assess
biomarkers of myocardial injury, 2 were preliminary
results of published trials included in the review, 5 were not
clinical randomized trials, 5 were ongoing studies, 1
was terminated because the primary investigator left the
institution, 1 was terminated due to difficulties to include
patients, 1 was not yet recruiting and 1 was withdrawn prior to
enrollment with no results available.
Six studies were finally included in this review. The study by
Mewton et al. (15) being a long-term follow-up of a
sub-group of the Piot et al. study (14), data of these two
studies were considered as only one study.
Main characteristics of patients of the included studies are
presented in Table 1a and 1b. A total of 1677 patients,
831 randomized in the cyclosporine group and 846 in the control
group were included in the analysis, predomi-
nantly men (80%). Four studies included 1538 patients with acute
myocardial infarction, mean age 60.7 years,
predominantly men (81%), treated by urgent PCI (3 studies, 1437
patients) or by thrombolysis (1 study, 101 pa-
tients). Two studies included 139 patients undergoing elective
cardiac surgery, mean age 65.5 years, predomi-
nantly men (70%), treated by coronary artery bypass grafting (1
study, 78 patients) or aortic valve surgery (1
study, 61 patients).
The most frequently used protocol for cyclosporine A
administration was a 2,5 mg/kg intra-venous bolus injection
performed immediately before coronary reperfusion by urgent PCI
or thrombolysis for patients with acute myo-
cardial infarction (4 studies) or aortic unclamping for patient
with cardiac surgery (1 study). In the second study
including patients with elective cardiac surgery, cyclosporine A
administration was done after induction of anes-
thesia but prior to sternotomy. All studies used the same
cyclosporine A formulation, Sandimmun® (Novartis),
except one study (19) that used Ciclomulsion® (NeuroVive
Pharmaceutical).
Reported data in the included studies are summarized in Table 2a
and 2b. All included studies provided at least
partial data on surrogate markers of myocardial injury. In 3
studies (14, 17,19) troponin AUC or CK AUC were
calculated using trapezoidal rule from data provided in the
article and in 3 other studies (14,16,20) data had to be
extracted from graphs. Authors were contacted by email to obtain
the exact number of patients with more than
70% ST-segment regression at 90min after successful PCI in the
CIRCUS trial.
Risk of bias assessment The risk of bias summary is presented in
Table 3. None of the selected studies were judged at low risk of
bias for
all the considered domains, while 3/6 (50%) were considered to
be at high risk of bias due to performance and/or
attrition bias.
Myocardial injury biomarkers Troponin AUC Cyclosporine A was not
associated with a significant reduction in troponin AUC in four
studies in random-effect
model (SMD -0.44, 95%CI [-0.93, 0.05]; p = 0.08), with high
heterogeneity (Chi² = 17.49, p = 0.0006; I² = 83%;
Tau² = 0.20) (Figure 3a). Troponin AUC reduction was significant
in subgroup of patients undergoing elective
cardiac surgery (2 studies) (SMD -0.76, 95%CI [-1.23, -0.39]; p
= 0.001) with moderate heterogeneity (Chi² =
1.82, p = 0.18; I² = 45%; Tau² = 0.05). No benefits of
cyclosporine A on troponin-AUC was observed in acute
myocardial infarction subgroup (2 studies) (SMD -0.11, 95%CI
[-0.47, 0.26]; p = 0.56) with moderate heterogenei-
-
25
ty (Chi² = 1.82, p = 0.16; I² = 50%; Tau² = 0.04). No specific
study was identified in sensitivity analysis to explain
this heterogeneity. The use of different troponin isoform in
these studies might have participated to this observed
heterogeneity.
Troponin peak Cyclosporine A was not associated with significant
reduction in troponin peak in random-effect (SMD -0.30,
95%CI [-0.72, 0.13]; p = 0.17) in five studies (6 comparisons),
with high heterogeneity (Chi² = 36.41, p = 70% Cyclosporine A was
not associated with more than 50 to 70% of ST-segment resolution
90min after myocardial
infarction reperfusion in three studies (RR 1.04, 95%CI [0.95,
1.13]; p = 0.45), with no heterogeneity (Chi² = 0.00,
p = 0.95, I² = 0%) in fixed-effect model (Figure 6). Left
ventricular ejection fraction (LVEF) Cyclosporine A was not
associated with significant short-term improvement of LVEF in three
studies in both fixed
(SMD -0.02 CI95% [-0.19, 0.14]; p = 0.77) and random-effect
model (SMD -0.01 CI95%[-0.20, 0.17], p = 0.87),
with no heterogeneity (Chi² = 2.16, p = 0.34; I² = 7%) (Figure
7). Cyclosporine A was also not associated with
-
26
significant long-term improvement of LVEF in three studies in
both fixed (SMD 0.03 CI95% [-0.08, 0.15]; p = 0;57)
and random-effect model (SMD 0.25 CI95% [-0.16, 0.66]; p =
0.23), with high heterogeneity (Chi² = 16.90, p =
0.0002; I² = 88%) (Figure 7). In this subgroup, the sensitivity
analysis identified the study by Piot et al. (14) as
being responsible for this heterogeneity. In this study,
cyclosporine administration was associated with marked
echographic improvement of LVEF. Left ventricular end-diastolic
volume (LVEDV) Cyclosporine A was associated with a non-significant
short-term LVEDV increase in both fixed (SMD 0.10 CI95%
[-0.01, 0.21]; p = 0.08) and random-effect model (SMD 0.08 CI95%
[-0.10, 0.26]; p = 0.40) in three studies, with
moderate heterogeneity (Chi² = 3.51, p = 0.17; I² = 43%; Tau² =
0.01). In studies with more than 100 patients,
cyclosporine A was associated with a short-term LVEDV increase
of borderline significance in both fixed and
random-effect model (SMD 0.12 CI95% [0.00, 0.23]; p = 0.05) in 2
studies, with no heterogeneity (Chi² = 0.00, p =
0.97; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8).
Cyclosporine A was associated with a borderline significant
long-term LVEDV increase in fixed-effect model
(SMD 0.11 CI95% [-0.00, 0.23]; p = 0.05) but not in
random-effect model (SMD 0.10 CI95% [-0.07, 0.27]; p =
0.25) in three studies, with moderate heterogeneity (Chi² =
3.08, p = 0.21; I² = 35%; Tau² = 0.01). In studies with
more than 100 patients, cyclosporine A was significantly
associated with a long-term LVEDV increase in both
fixed and random-effect model (SMD 0.13 CI95% [0.01, 0.25]; p =
0.03) in 2 studies, with no heterogeneity (Chi²
= 0.02, p = 0.90; I² = 0%; Tau² = 0.00) (Figure 8). Sensitivity
analysis identified the Piot and. al study (14) as the
responsible of heterogeneity. Major Adverse cardiovascular
events Cyclosporine A was not associated with significant reduction
of the following major adverse cardiovascular events
(Figure 9):
- all cause mortality in 3 studies (RR 0.99 CI95% [0.69, 1.41];
p = 0.95), with no heterogeneity (Chi² = 0.56, p =
0.76; I² = 0%; Tau² = 0.00);
- cardiovascular mortality in 2 studies (RR 1.27 CI95% [0.67,
2.41]; p = 0.47), with no significant heterogeneity
(Chi² = 1.30, p = 0.25; I² = 23%; Tau² = 0.07);
- rehospitalization in 3 studies (RR 1.03 CI95% [0.72, 1.46]; p
= 0.89), with no heterogeneity (Chi² = 1.96, p =
0.38); I² = 0%; Tau² = 0.00);
- short-term heart failure in 2 studies (RR 0.50 CI95%[0.08,
3.01]; p = 0.45), with high heterogeneity (Chi² = 3.11,
p = 0.08; I² = 68%; Tau² = 1.23); long-term heart failure in 2
studies (RR 1.02 CI95% [0.80, 1.29]; p = 0.90), with
no heterogeneity (Chi² = 0.24, p = 0.63; I² = 0%; Tau² =
0.00);
- cardiogenic shock in 2 studies (RR 22 CI95% [0.74, 2.01]; p =
0.44), with no heterogeneity (Chi² = 0.54, p 0.46;
I² = 0%; Tau² = 0.00);
- major arrhythmia in 2 studies (RR 0.78 [0.37, 1.63]; p =
0.50), with no heterogeneity (Chi² = 0.02, p = 0.89; I² =
0%; Tau² = 0.00);
- recurrent myocardial ischemia in 2 studies (RR 0.73 CI95%
[0.35, 1.51]; p = 0.39), with no heterogeneity (Chi² =
0.74, p = 0.39); I² = 0%; Tau² = 0.00).
-
27
Discussion Main results In the field of cardiac pharmacological
post-conditioning, cyclosporine A has been investigated in
different clinical
settings, however, with heterogenous results. Cyclosporine A
potential to reduce myocardial reperfusion injury
remains unclear as benefits observed in pilot-trials (14, 17)
were not confirmed by large clinical trials (19, 20). To
the best of our knowledge, our study is the most recent and
complete systematic review and meta-analysis as-
sessing the effects of cyclosporine A in situations at risk of
myocardial reperfusion injury. Our results suggest that
cyclosporine A is not associated with reduction of myocardial
injury biomarkers, LVEF improvement, ST-segment
resolution or better clinical outcome and may even be associated
with LVEDV increase.
Primary outcome Due to the small number of available clinical
trials on cyclosporine A and reperfusion injury and because
cardiac
biomarkers of myocardial injury were the most reported outcome,
the primary outcome of our study was cyclo-
sporine A effect on biomarkers in order to evaluate the widest
range of cyclosporine A potential benefits. Accord-
ing to previous studies, troponin, CK-MB and CK’s peaks and AUCs
(24,25) are significantly correlated with in-
farct size and clinical outcomes in the setting of myocardial
infarction (25,26) as well as in elective cardiac sur-
gery (28,302).
In our study, cyclosporine A administration was not associated
with significant reduction of cardiac biomarkers of
myocardial injury, with significant heterogeneity.
This heterogeneity can be partly explained by comparisons of
different clinical contexts (acute myocardial infarc-
tion, elective cardiac surgery), dosage of different troponin
isoforms, comparisons of studies with different sam-
ple-size and/or injections of different preparations of
cyclosporine A. Indeed, galenic formulation of cyclosporine A
was different between CIRCUS trial (Ciclomulsion) and the other
studies (Sandimmun). This difference could
have partly explained the absence of benefits of cyclosporine A
in CIRCUS trial, due to changes of tissue drug
delivery (31). However, these reasons do not fully explain the
observed heterogeneity of our primary outcome.
In the Piot et al. study (14), CK AUC was significantly reduced
whereas the Cung et al. study (19) showed no
significant CK AUC reduction, with high heterogeneity. This
difference can be due to the lack of power in the Piot
et al. study (14) in which 58 patients were included instead of
the 62 patients initially required, but reporting or
publication bias cannot be excluded.
In the same setting of acute anterior myocardial infarction,
visual inspection of the forest plot indicated opposite
effects of cyclosporine A on CK peak level in the Cung et al.
(19) and the Ottani et al. studies (20). In the study by
Cung et al. (19), CK peak in cyclosporine A and control group
were not significantly different, with a slight trend to
lower CK peak in the control group. CK peak level was lower in
cyclosporine A group compared to control, alt-
hough it didn’t reach statistical significance in the Ottani et
al. study (20).
Regardless of cysclosporine A or control group assignment,
overall CK peak level was lower in the Cung et al
(19). than in the Ottani et al. study (20), despite similar
patient’s characteristics in the two trials and lower ischem-
ic time in the Ottani et al. study (20). Differences in CK peaks
were not due to different of CK measurement
methods as these differences were persistent after normalization
of CK peak by CK peak level upper limit of nor-
mal in the Cung et al. study (19), as it was done in the Ottani
et al. study (20). As length of Ischemia time is a
major determinant of infarct size (32) and CK peak is correlated
with infarct size (24), a lower CK peak should
have been expected in the Ottani et al. study (20). Higher
prevalence of hypertension in the Ottani et al. (20)
population was not likely to explain this difference of CK
release between the two studies.
-
28
In the study by Ottani et al. (20), troponin and CK peaks were
significantly different depending on the infarction
site, however, visual analysis of the troponin and CK forest
plots showed that cyclosporine A affected differently
troponin and CK peaks, with a trend to reduce CK peak but not
troponin peak in acute anterior infarction. Both
troponin (33) and CK peaks (24) are correlated to infarct size
and follow the same time-course (33) after myocar-
dial infarction. Peak levels of CK and troponin under
cyclosporine A treatment are therefore expected to follow the
same variations, toward rise or fall of both biomarkers, as it
is in the non-anterior myocardial infarction subgroup.
We have no explanation for this dissociated effect of
cyclosporine A on CK and troponin peak in anterior myocar-
dial infarction. An attrition or a performance bias cannot be
excluded especially since the CYCLE trial was open-
labelled.
In the elective cardiac surgery subgroup, the benefit of
cyclosporine A on troponin peak and AUC reduction
should be interpreted with caution as this conclusion was based
on small sample-size trials of high risk of bias.
Furthermore, heterogeneity was significant within this subgroup
and can be explained by difference in magnitude
of post-operative troponin levels and variations correlated to
the surgical procedure itself (35), the unstandardized
peri-operative procedures for anesthesia with use of different
doses of Propofol and different cardioplegy proce-
dures, both known to have cardioprotective properties (36, 37),
and the use of different troponin isoforms (38).
The absence of infarct size biomarker reduction observed with
Cyclosporine A in our meta-analysis contrasts with
the reduction observed with remote ischemic conditioning
observed in a recent meta-analysis (9). Although there
are currently no published large randomized clinical trial
showing the clinical benefit of remote ischemic condition-
ing one may hypothesize that infarct size reduction may induce
such benefit.
Secondary outcomes Cyclosporine A effect on markers of left
ventricular remodeling (LVEF, LVEDV), ST segment resolution and
clini-
cal outcomes constituted our secondary outcome. These data were
only available for patients with acute myocar-
dial infarction. We found no benefit of cyclosporine A
administration on LVEF, ST segment resolution and ad-
verse clinical outcomes. Our data even suggest that cyclosporine
A may have a deleterious effect on left ventricu-
lar remodeling by increasing post myocardial infarction LVEDV.
In this study, we found a LVEDV increase of bor-
derline significance assessed at short (less than 7 days) and
long-term (more than 6 months) after reperfused
myocardial infarction.
Early stage adverse remodeling with cyclosporine A after
myocardial infarction has already been reported in pre-
vious experimental studies, but with higher dose and different
timing of administration. This adverse effect, ob-
served with 25 to 50 mg/kg of continuous administration of
cyclosporine A after myocardial infarction, was ex-
plained by its ability to inhibit calcineurin and the associated
downstream signaling pathway likely to be involved
in adaptative early hypertrophic remodeling of the non-infarcted
myocardium (39). Calcineurin inhibition was re-
sponsible of left ventricular dimension increase during early
stage of remodeling but not during late stage of left
ventricular remodeling (40). In a more recent animal model (41),
LVEDV increase two weeks after myocardial
infarction was described with a lower dose of cyclosporine A
(5mg/kg) administered for three days prior to myo-
cardial infarction. If early LVEDV increase has been previously
described, our meta-analysis would be the first to
suggest long term LVEDV increase.
However, because of a borderline significance of the observed
LVEDV increase in our study, one may
acknowledge that it may not be solely attributable to this
pharmacological agent. In an experimental model, cyclo-
sporine A was shown to decrease apoptosis occurring in remote
viable myocardium after myocardial infarction by
inhibiting mPTP, but LVEDV was increased in both cyclosporine A
and control group (42). LVEDV was however
-
29
lower in cyclosporine A treated mice, suggesting inefficiency of
cyclosporine A to prevent adverse left ventricular
remodeling rather than of a direct deleterious effect of the
drug.
Whatever the mechanism between adverse left ventricular
remodeling and cyclosporine A administration, one
should pay close attention to LVEDV in coming trials as changes
in LVEDV after myocardial infarction is signifi-
cantly correlated to major adverse cardiovascular outcomes
(43).
Other meta-analysis In the Song et al. meta-analysis (23)
published in 2015, evaluating cyclosporine A effects on reperfusion
injury,
326 patients with myocardial infarction or undergoing elective
cardiac surgery (5 studies) were included and no
significant reduction of surrogate markers of myocardial injury
(troponin, CK and CK-MB peak) or infarction size.
No left ventricular ejection fraction improvement was
observed.
In 2016, two meta-analysis including the same five studies were
published. In their meta-analysis, Yingzhong et
al. (22) included 1359 patients with acute myocardial
infarction. They observed no difference in mortality or major
adverse outcomes, a long-term left ventricular ejection fraction
improvement and a smaller infarction size in pa-
tients receiving cyclosporine A. Upadhaya et al. (21) included
1566 patients with acute myocardial infarction in
their meta-analysis and showed no difference in major adverse
outcomes, left ventricular ejection fraction im-
provement and left ventricular end-diastolic and systolic volume
reduction in cyclosporine A group.
Surprisingly, these three meta-analysis considered the Mewton et
al. and the Piot et al. studies as two distinct
trials whereas the Mewton et al. study is a post hoc sub group
analysis of the Piot et al. study.
Compared to those previous works, we considered the widest range
of clinical situations involving myocardial
reperfusion injury by including the largest number of studies
and the most recent trials available. This study is
also the only one to report troponin and CK AUC in addition to
troponin, CK and CK-MB peak, and to suggest an
adverse left ventricular remodeling effect in patients receiving
cyclosporine A at the time of STEMI reperfusion.
Limitations Our results rely on a limited number of studies,
mostly small-size studies with low to moderate risk of bias.
Our
study was also limited by the high heterogeneity observed for
the primary outcome. Even after using random-
effect model, subgroups analysis and sensitivity analysis, this
heterogeneity was not fully explained and publica-
tion bias can not be excluded. An attrition bias may result from
missing data in the large-size studies included in
the meta-analysis, especially concerning echocardiographic
parameters, heterogenous reporting and methods
used to measure cardiac biomarkers. One last potential bias
might be due to approximation of some of the data
extracted from published graphs.
For these reasons, the results of our meta-analysis should be
interpreted with caution.
Several prospective clinical trials are currently ongoing or
recruiting to evaluate the effect of cyclosporine A on
reperfusion injury in the setting of myocardial infarction
(EUCTR2008-006211-21-FR, NCT02934217,
NCT02390674) or cardiac arrest (NCT02887807) and their results
will be necessary to corroborate our assump-tions.
Conclusion In our systematic review and meta-analysis,
cyclosporine A was not associated with reduction of cardiac bi-
omarkers of injury in situations at risk of myocardial
reperfusion injury. The absence of reduction of these surro-
gate markers of infarct size is consistent with the observation
that cyclosporine A was also not associated with
ST-segment resolution, improvement of LVEF or better clinical
outcomes after acutely reperfused myocardial
-
30
infarction. Our analysis suggests that cyclosporine A injection
may even be associated with short and long-term
LVEDV increase. The ongoing long-term follow-up of the Cung et
al. study (19), CIRCUS II (NCT02934217), is
needed to assess potential adverse effects of cyclosporine A
after acute myocardial infarction.
-
31
Discussion et conclusion
Parmi les agents pharmacologiques supposés réduire les lésions
d’ischémie-reperfusion myocardique, seul le
post-conditionnement par administration précoce de Métoprolol
dans l’infarctus du myocarde a démontré un effet
bénéfique sur le remodelage ventriculaire gauche et la réduction
de l’insuffisance cardiaque à long terme dans
deux études (44, 45).
Malgré les essais initiaux prometteurs, nous avons montré dans
notre revue systématique et méta-analyse que la
cyclosporine A n’était pas associée à une réduction
significative des marqueurs de nécrose myocardique dans
les situations à risque d’ischémie de reperfusion. La
cyclosporine A n’était également pas associée à une régres-
sion significative du segment ST, à l’amélioration de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche ou à un meilleur
pronostic dans l’infarctus du myocarde et serait même associée à
une augmentation du volume télédiastolique du
ventricule gauche.
Plusieurs hypothèses sur l’absence d’effet bénéfique de la
cyclosporine A dans le post-conditionnement myocar-
dique chez l’homme ont été avancé.
L’ischémie-reperfusion peut contribuer jusqu’à 50% de la taille
finale de l’infarctus dans les modèles animaux. La
part de l’ischémie-reperfusion chez l’homme pourrait être
beaucoup moins importante.
Une seconde hypothèse proviendrait de la fenêtre thérapeutique
étroite de la cyclosporine A (45). En raison du
polymorphisme du cytochrome P450 3A4 métabolisant la
cyclosporine A, sa concentration être pourrait réduite
de 10 à 20%, rendant la dose de 2.5mg/kg utilisée dans les
études inefficace chez une partie des patients inclus
(31, 47).
Le moment de l’administration de la cyclosporine A est également
cruciale puisque les thérapies cardioprotec-
trices ne semblent être efficaces que lorsqu’elles sont mises en
œuvre dans les premières minutes suivant la
reperfusion (48). De même, la durée de l’ischémie précédant la
reperfusion pourrait influencer la protection of-
ferte par le post-conditionnement ischémique (49).
Enfin, la cyclosporine A n’est pas un inhibiteur spécifique du
pore de transition de perméabilité mitochondrial (50).
De ce fait, la cyclosporine A pourrait bloquer d’autres voies de
signalisations, comme celle de la calcineurine
(39), aboutissant à des effets délétères sur le myocarde
notamment sur le remodelage.
L’augmentation du volume télédiastolique du ventricule gauche
après traitement par cyclosporine A est attribuée
dans les modèles expérimentaux à l’inhibition de la calcineurine
et de sa voie de signalisation, bloquant le remo-
delage hypertrophique précoce du myocarde non-infarci, phénomène
physiologique et adaptatif, conduisant ainsi
à la dilatation du ventricule gauche (39-41).Il faut rappeler
que dans ces modèles les doses et durées
d’administration de la cyclosporine étaient très différents de
ceux utilisés dans les essais cliniques chez l’homme.
Cette augmentation du volume télédiastolique du ventricule
gauche en post-infarctus est corrélée à la survenue
d’évènements cardio-vasculaires majeurs (43).
Le suivi à long-terme de l’étude CIRCUS (19), CIRCUS II,
apportera peut-être des informations additionnelles sur
le potentiel effet délétère de la cyclosporine A sur le
remodelage ventriculaire gauche précoce et tardif post-
infarctus et le pronostic des patients.
-
32
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