Therapie des hämolytisch- urämischen Syndroms (HUS) · Thrombotische Mikroangiopathie. Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff. E t f e r n u n g r p e r P l as m ap h e r e

Therapie des hämolytisch-

urämischen Syndroms (HUS)

Johannes Mann

München

München, Oktober 2011

Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)

Klinische Trias:

Mikroangiopath. hämolyt. AnämieThrombocytopenieAkutes NierenversagenNeurologische Symptome (→ TTP)Hypertonie

HUS: “Typisch” vs “Atypisch”

Typisch: Bei Diarrhoe> 90% der HUS FälleDiarrhoe ausgelöst durch Verotoxin-produzierende Bakterien (E.coli O157:H7)Akutes EreignisKaum RezidiveHäufig KinderGeringe Mortalität und chron. Dialyse

Nicht-typisch: ohne Diarrhoe< 10% der HUS Fällesporadisch, auch familiärHäufig bedingt durch ComplementverbrauchLangsamer BeginnViele RezidiveSelten KinderMortalität um 15%, chron Dialyse bei um 50%

G Wolf, 2011

Differentialdiagnose der Mikroangiopathien

Symptome

TTP

HUS

Eklampsie HELLP DICZNS

+++

+/-

+/-

+/-

+/-

Niere

+/-

+++

+ + +/-

Leber

+/-

+/-

+/-

+++ +/-

Fieber

+/-

+/-

- - +/-

Hypertonus

+/-

+/-

+++ +/-

-

Hämolyse

+++

++ + ++ +

Thrombozytopenie

+++ ++ +/-

++ +++

Koagulopathie

- -

+/-

+/-

+++

G Wolf, 2011

Fragmentozyten im Blutausstrich

G Wolf, 2011

Nierenbeteiligung: Histologie

aaaaaaaaaaa

Normal HUS

G Wolf, 2011

Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften

Leukozytenadhärenz an das Endothel

Komplementverbrauch

Erhöhte vaskuläre Scherkräfte

Pathologische vWF Spaltung

Stimuli für vaskuläre Schädigung•

Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine

•

Virus (HIV)

•

Antikörper & Immunkomplexe

•

Pharmaka

Kongenitale Prädisposition•

Reduzierte C3 Spiegel

•

Reduzierte Faktor H Aktivität

•

Verminderte vWF Proteaseaktivität

•

vW Gen Mutationen ?

Thrombotische Mikroangiopathie

HUS, aHUS, TTP: Pathophysiologie

G Wolf, 2011



KomplementverbrauchErhöhte vaskuläre Scherkräfte


Stimuli für vaskuläre Schädigung

•


Kongenitale Prädisposition

•



Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff

G Wolf, 2011






•


•

e


•




Entfernung per Plasmapherese

oder Immunadsorption

Zufuhr von vWF Protease per

Gabe von Plasma

Hemmung des Komplementsystems

durch Eculizumab

Shigellen 2.BT -BeginnPlasmapherese

4.BT 5. BT

Leukozyten/nl 26 23 22

Thrombozyten/nl 61 37 29Hb (g/dl) 13,9 11,4 8,1CRP mg/l 210 139 81

Kreatinin mg/dl 2,9 Anurie, HD Anurie, HDBilirubin mg/dl 2,1 2,0 2,0

Haptoglobin mg/dl <8 <8 <8

Verlauf unter Plasmapherese:

Abteilung für Nephrologie

Renders, 2011

HUS Verlauf bei EHEC Epidemie 2011:

mit und ohne Plasmapherese (PE)

Kre

atin

in

Thro

mbo

z.

LD

H

Abteilung für NephrologieNeurologische Störungen besser nach Immunadsorption

Greinacher et al, Lancet, 24. September 2011

aaa

N= 63 Patienten mit HUSN= 12/63 mit Intensivtherapie, Dialyse, Beatmung und schweren neurolog. Ausfällen:

2x Immunadsorption bei allen 12

5.BTEculizumab

6.BT 8 BT 15.BT

Leukozyten/nl 22 27 27 normal

Thrombozyten/nl 29 31 normal normal

Hb (g/dl) 8,1 7,7 8,6 8,8

CRP mg/l 81 57 25 8

Kreatinin mg/dl Anurie, HD Anurie, HD Anurie, HD normal

Bilirubin mg/dl 2,0 2,0 normal normal

Haptoglobin mg/dl <8 44 normal normal

Verlauf unter Eculizumab

G Wolf, 2011






•

Bakterielle Shigatoxine/Endotoxinemplex e


•







Gabe von Plasma


Eculizumab: Humanized Monoclonal Antibody against Terminal Complement Protein C5

Nürnberger et al., NEJM 360(5): 542-544. 2009

Eculizumab in Plasma Resistant aHUS

Follow up: 16 months, relapse free

37 yrs female, CFH mutation/deficiency, ESRD, 1st graft lost due to plasma resistant recurrence. 6 wks post 2nd Tx: HUS recurrence

G Wolf, 2011






•


•

Antikörper & Immunkomplexe


•







Gabe von Plasma


G Wolf, 2011

UL-vWF

Endothel

Thrombozyten

Shear

Bei fehlender ADAMTS-13 Aktivität Bindung vonThrombozyten an UL-vWF

Spaltung der UL-vWF durch ADAMTS-13

Keine Bindung von Thromboyzten an kleinere vWF Einheiten möglich

vWF Polymere und Thrombenbildung

G Wolf, 2011

Verminderte Aktivität der vWF spaltenden Protease bei TTP aber nicht beim HUS

Furlan et al. N Engl J Med 339:1578 (1998)

Tsai and Lian, N Engl J Med 339:1585 (1998)

TTP HUS u.a.

Zusammenfassung

Plasmapherese ist wahrscheinlich nicht sinnvoll beim typischen HUS, das mit Diarrhoe-Erkrankungen assoziiert ist.

Plasmapherese Therapie der Wahl bei der TTPBlockade des Complementsystems mit Eculizumab

wahrscheinlich Therapie der Wahl bei atypischen HUS und möglicherweise beim typischen HUS

Immunadsorption möglicherweise eine Option bei HUS mit neurologischer Beteiligung.



E N D E

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aHUSaHUS TTPTTP

Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin Presence (+/- GI Symptoms)

HUSHUS

ThrombocytopeniaPlatelet count <150,000

Or>25% Decrease from Baseline

Microangiopathic Hemolytic Anemia

Elevated LDH or

Decreased Haptoglobinor

Schistocytes

Renal Impairment

Abnormal Creatinine /eGFRor

Abnormal Urinalysis

Neurological SymptomsConfusion

orSeizure

orStroke/CVA <50 yo

±±

Differential Diagnosis for aHUSDifferential Diagnosis for aHUS

aaaaaaaaaaaaaaaaaaa

G Wolf, 2011






•



•




Klinische Zeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie

(HUS, TTP)

•

Thrombozytopenie

•

Hämolytische Anämie, Coombs negativ

•

Erhöht: Bilirubin, LDH (Hämolyse, aber auch aus geschädigten Organstromgebieten)

•

Erniedrigt: Haptoglobin

•

Fragmentozyten im Blutausstrich

•

Zeichen einer Organschädigung


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