Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

8/20/2019 Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

http://slidepdf.com/reader/full/tham-dinh-quy-trinh-bao-che-vien-nen-glipizid-giai-phong-keo 1/114

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾVIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNGKÉO DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM



BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾVIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO

DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 06720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1.

PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến2. ThS.Nguyễn Duy Thƣ

HÀ NỘI 2015




LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin đƣợc gửi lời biết ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS.

Nguyễn Ngọc Chiến và ThS. Nguyễn Duy Thư đã luôn luôn tận tâm hƣớng dẫn,

động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài này.

Tôi cũng xin đƣợc trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trƣờng Đại học Dƣợc Hà

Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị cán bộ Viện

Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt

nhất để tôi hoàn thành đƣợc luận văn này.

Nhân dịp này, tôi cũng xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệuTrƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dƣợc đã tạo điều kiện

cho tôi đƣợc đi học và giành cho tôi những sự hỗ trợ quý báu trong suốt thời gian tôi

học tập tại trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.

Cuối cùng, tôi xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng

nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện

luận văn.

Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2015

Học viên

DS. Phạm Hiền Giang




MỤC LỤC

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các hình

Danh mục các bảng

ĐẶT VẤN ĐÊ 1

Chƣơng I. TỔNG QUAN 2

1.1. SƠ LƢỢC VỀ GLIPIZID 2

1.1.1. Công thức hóa học 2

1.1.2. Tính chất lý hóa 2

1.1.3.

Dƣợc động học 21.1.4. Tác dụng dƣợ c lý 3

1.1.5. Chỉ định 3

1.1.6. Chống chỉ định 3

1.1.7. Liều lƣợ ng và cách dùng 3

1.1.8. Một số chế phẩm chứa glipizid 3

1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 4

1.2.1. Khái niệm 4

1.2.2.

Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài 4

1.2.3. Hệ cốt thân nƣớ c 4

1.3. THẨM ĐỊ NH QUY TRÌNH SẢ N XUẤT THUỐC 5

1.3.1. Khái niệm thẩm định 5

1.3.2. Quy định chung 5

1.3.3. Các loại hình thẩm định 6

1.3.3.1.Thẩm định hồi cứu 6

1.3.3.2. Thẩm định đồng thờ i 61.3.3.3. Thẩm định tiên lƣợ ng 6

1.3.3.4.Thẩm định lại (tái thẩm đinh) 6

1.3.4. Nội dung thẩm định 7

1.3.5. Thông số thẩm định 7

1.4.THẨM ĐỊNH TIÊN LƢỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT 8

1.4.1. Quá trình phát triển sản phẩm 8

1.4.2. Quá trình nghiên cứu công thức 8

1.4.3. Nghiên cứu xây dựng quy trình 81.4.4. Nghiên cứu trên quy mô công nghiệp 13




1.4.5. Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất 13

1.4.6. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén 13

1.4.6.1. Các thành phần trong công thức 131.4.6.2. Đánh giá và lựa chọn quy trình 14

1.4.6.3. Các giá trị kiểm soát trong quy trình 15

1.4.6.4. Kiểm soát quy trình bằng phƣơng pháp thống kê 16

1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA

GLIPIZID 18

1.6. ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 21

1.6.1. Đại cƣơng về độ ổn định 21

1.6.2. Các kiểu thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định 211.6.3. Thiết kế mẫu thử 22

1.7. HỆ MÀNG BAO BẢO VỆ 22

1.7.1. Các polymer hay sử dụng cho mục đích bảo vệ 23

1.7.2. Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao 24

Chƣơng II. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 26

2.1.1. Nguyên liệu 26

2.1.2. Thiết bị 27

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.2.1. Nội dung nghiên cứu 28

2.2.2. Đối tƣợng nghiên cứu 28

2.2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 28

2.2.3.1. Phƣơng pháp bào chế 28

2.2.3.2. Phƣơng pháp bao màng bảo vệ cho viên 28

2.2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất 302.2.3.4. Các phƣơng pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lƣợng của

hạt và viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 35

Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 39

3.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng 39

3.1.1. Phƣơng pháp UV 39

3.1.2. Phƣơng pháp HPLC 39

3.2. Đánh giá lại công thức viên lựa chọn 42

3.3. Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên và đề xuấttiêu chuẩn chất lƣợng viên nén trần 43




3.3.1. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lƣợng 43

3.3.1.1. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu của hạt 43

3.3.1.2. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên 443.3.2. Xây dựng công thức màng bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 45

3.3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của công thức màng bao 45

3.3.2.2. Đề xuất công thức màng bao 50

3.3.3. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng

kéo dài 50

3.4. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

quy mô 10.000 viên 51

3.4.1. Thẩm định quy trình bào chế viên nén trần 513.4.1.1. Công thức bào chế viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo

dài lô 10.000 viên 51

3.4.1.2. Thẩm định nguyên liệu đầu vào 52

3.4.1.3. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định và lựa chọn các

thông số trọng yếu 53

3.4.1.4.Thẩm định giai đoạn trộn bột kép 54

3.4.1.5. Thẩm định giai đoạn nhào ẩm 56

3.4.1.6. Thời gian sấy và nhiệt độ sấy 57

3.4.1.7. Phân bố kích thƣớc hạt và tỷ trọng cốm 58

3.4.1.8. Thẩm định giai đoạn trộn hoàn tất 59

3.4.1.9. Thẩm định giai đoạn dập viên 61

3.4.1.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 63

3.4.2. Thẩm định quá trình bao màng bảo vệ cho viên glipizid 10 mg

giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô 69

3.4.3.

Đề xuất quy trình sản xuất cho viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên 71

3.5. Theo dõi độ ổn định của viên 73

Chƣơng 4. BÀN LUẬN 75

4.1. Về thẩm định quy trình sản xuất 75

4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cho viên nén glipizid 10 mg giải phóng

kéo dài 79

4.3. Về nghiên cứu độ ổn định 80

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 81TÀI LIỆU THAM KHẢO 82




DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam

ĐTĐ : Đái tháo đƣờ ng

FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm

(Food and Drug Administration)

GLZ : Glipizid

GPKD : Giải phóng kéo dài

HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose

HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao

(High liquid performance chromatography)

PVP : Polyvinyl pyrolidon

QTSX : Quy trình sản xuất




DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn 5Hình 1.2 Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một

thuốc mới

8

Hình 1.3 Lưu đồ sản xuất viên nén 11

Hình 1.4 Biểu đồ Cusum của QTSX cần thẩm định 16

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD

quy mô 10.000 viên/lô và kiểm soát trong quy trình

31

Hình 2.6 Sơ đồ lấy mẫu với máy trộn cao tốc GHL 10 33

Hình 2.7 Sơ đồ l ấ y mẫ u áp d ụng giai đoạn tr ộn hoàn t ấ t 34Hình 3.8 Săc ký đồ: a – mẫ u tr ắ ng, b- mẫ u chuẩ n, c – mẫ u thử 40

Hình 3.9 Đồ thị biể u diễ n sự phụ thuộc giữ a nồng độ và diện tích pic

của glipizid

41

Hình 3.10 Đồ thị giải phóng viên khảo sát trong môi trường đệm phosphat

pH 6,8

43

Hình 3.11 Đồ thị phân bố kích thướ c hạt 3 lô quy mô 1000 viên 44

Hình 3.12 Đồ thị giải phóng viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 1000 viên 45

Hình 3.13 Đồ thị giải phóng hòa tan của viên chưa bao và viên đã bao 50

Hình 3.14 Đồ thị biể u diễn độ phân tán hàm lượng dượ c chấ t trong quá

trình tr ộn khô của lô 1

55

Hình 3.15 Phân bố kích thướ c tiể u phân sau khi sấ y 58

Hình 3.16 Đồ thị biể u diễn độ phân tán hàm lượng dượ c chấ t trong quá

trình tr ộn hoàn t ấ t của lô 1 ở quy mô 10.000 viên/lô.

60

Hình 3.17 Biểu đồ khối lượng trung bình ở 3 lô. 61

Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid 10 mg GPKD bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô

63

Hình 3.19 (a) Biểu đồ Shewhart của lô 1

(b) Biểu đồ Shewhart R của lô 1

63



64



65

Hình 3.22 Biểu đồ Cusum: (a) – Lô 1; (b) – Lô 2; (c) – Lô 3. 66




Hình 3.23 Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng của 3 lô:

(a)-Lô 1; (b)-Lô 2; (c)-Lô 3.

68

Hình 3.24 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid

10 mg GPKD bao film bào chế ở quy mô 10.000 viên

71




DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa glipizid 3

Bảng 1.2 Sơ đồ quy trình nghiên cứu một sản phẩm 10Bảng 1.3 Phân tích các thông số quan trọng của quy trình 12

Bảng 1.4 Điều kiện bảo quản và tần suất thử nghiệm 22

Bảng 2.5 Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu 26

Bảng 2.6 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu 27

Bảng 2.7 Thành phần công thứ c viên nén glipizid 10mg GPKD 29

Bảng 2.8 Thành phần màng bao bảo vệ 30

Bảng 2.9 Các thông số cần thẩm định và k ế hoạch l ấ y mẫ u thẩm định 32

Bảng 3.10 K ế t quả kiể m tra sự phù hợ p của phương pháp sắ c ký 39

Bảng 3.11 Khảo sát tính đặc hiệu của phương pháp định lượng glipizid 40

Bảng 3.12 S ự phụ thuộc tuyế n tính giữ a nồng độ và diện tích pic 41

Bảng 3.13 Khảo sát độ l ặ p l ại của phương pháp định lượ ng HPLC 41

Bảng 3.14 Khảo sát độ đúng của phương pháp HPLC 42

Bảng 3.15 Phân bố kích thướ c tiể u phân sau khi sử a hạt quy mô 1000 viên 43

Bảng 3.16 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên 44

Bảng 3.17 Ảnh hưởng của thông số bao 46

Bảng 3.18 Ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược chống dính 47

Bảng 3.19 Ảnh hưởng của tỷ lệ acid stearic 48Bảng 3.20 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo 49

Bảng 3.21 Ảnh hưởng của tỷ lệ màng bao 49

Bảng 3.22 Công thứ c màng bao bảo vệ 50

Bảng 3.23 Tóm t ắ t một số k ế t quả kiể m nghiệm và đề xuấ t tiêu chuẩ n chấ tlượ ng cho viên bao glipizid

51

Bảng 3.24 Công thứ c bào chế viên nén bao màng mỏng glipizid 10 mg

GPKD quy mô 10.000 viên/lô

51

Bảng 3.25 M ột số nguy cơ gây mấ t ổn định trong quy trình 52Bảng 3.26 Hàm lượng dượ c chấ t t ại các thời điể m l ấ y mẫu giai đoạn tr ộn

bột kép quy mô 10.000 viên/lô

55

Bảng 3.27 Hàm lượ ng glipizid lô 2 và lô 3 t ại thời điể m k ế t thúc tr ộn bột

theo thời gian đã chọn

56

Bảng 3.28 K ế t quả khảo sát t ốc độ tr ộn của máy nhào tr ộn cao t ố c 57

Bảng 3.29 Độ ẩ m hạt sau khi sấ y 58

Bảng 3.30 T ỷ tr ọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 10.000 viên/lô sau khi

sấ y59

Bảng 3.31 Hàm lượng dượ c chấ t t ại thời điể m l ấ y mẫu giai đoạn tr ộn

hoàn tất ở quy mô 10 000 viên/lô

59




Bảng 3.32 Độ phân tán hàm lượng dược chất sau khi trộn hoàn tất ở lô 2

và lô 3 ở quy mô 10.000 viên/lô

60

Bảng 3.33 T ỷ tr ọng và độ trơn chả y của hạt sau khi tr ộn tá dược trơn 61Bảng 3.34 K ế t quả đánh giá độ đồng đều hàm lượ ng viên bào chế đượ c 62

Bảng 3.35 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart 65

Bảng 3.36 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R 66

Bảng 3.37 Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng 69

Bảng 3.38 Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên

bao

70

Bảng 3.39 Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên 70

Bảng 3.40 QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 10.000 viên 71




ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong vài thập kỷ gần đây, dạng thuốc giải phóng kéo dài đã đƣợc phát triển mạnh mẽ,

đây là dạng bào chế giải phóng dƣợc chất một cách kiểm soát để đạt nồng độ thuốc hữuhiệu trong máu và duy trì nồng độ này trong thời gian kéo dài, do đó tạo nên ba lợi điểm:

Tạo thuận lợi, tránh phiền phức cho ngƣời bệnh do giảm số lần dùng thuốc trong ngày;

k inh tế; phát huy hiệu quả điều trị.

Các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài đƣợc dùng chủ yếu để điều trị bệnh mạn tính

đòi hỏi ngƣời bệnh phải dùng thuốc thƣờng xuyên và kéo dài. Một trong những bệnh mạn

tính phổ biến nhất hiện nay là bệnh đái tháo đƣờng, đây là một bệnh mãn tính xuất hiện

khi nồng độ glucose trong máu vƣợt quá ngƣỡng cho phép (3,9- 6,4 mmol/l). Khi đó

glucose sẽ đƣợc đào thải qua nƣớc tiểu gây bệnh tiểu đƣờng và các biến chứng nguyhiểm[3].

Hiện nay số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng gia tăng nhanh chóng. Gần đây, Tổ

chức Y tế thế giới (WHO) đã cảnh báo về mối lo ngại này. Theo thống kê của WHO,

năm 1985 trên thế giới có 30 triệu ngƣời mắc ĐTĐ thì đến năm 2000 con số này đã

tăng lên 175,4 triệu và 2010 là 239,3 triệu ngƣời. Tại Châu Âu, tỷ lệ ngƣời dân mắc

ĐTĐ là 2-5%, Đông Nam Á là 1,64-4,27%[12]. Ở Việt Nam, đây là một bệnh thƣờng

gặp (1-2,5% dân số) và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết. Theo thống kê

của Bộ Y tế từ năm 2002 đến 2012 tổng số ca mắc ĐTĐ ở Việt Nam đã tăng 211%,

chiếm tỉ lệ 5,7% dân số năm 2012. Trong đó ĐTĐ typ 2 chiếm 90%[14].Glipizid là một

thuốc đái tháo đƣờng (nhóm sulfonylurea) đƣợc sử dụng ở những bệnh nhân tiểu đƣờng

typ 2 (tiểu đƣờng không phụ thuộc insulin). Cơ chế tác dụng của thuốc là kích thích sản

sinh insulin nhiều hơn từ mỗi tế bào beta của tuyến tụy. Do đó thuốc làm tăng nồng độ

insulin trong máu, gây hạ đƣờng huyết. Ngoài ra, glipizid làm tăng số lƣợng receptor

của insulin ở các tế bào, đặc biệt là tế bào mỡ, hồng cầu, bạch cầu đơn nhân; do đó làm

tăng tác dụng của insulin. Do glipizid có thời gian bán thải ngắn, 2-4 giờ [3] nên glipizidthích hợp bào chế dƣới dạng thuốc giải phóng kéo dài.

Để tiếp tục nghiên cứu bào chế về viên nén glipizid giải phóng kéo dài và dựa trên các

kết quả nghiên cứu trƣớc, chúng tôi tiến hành đề tài:

“ Thẩm định quy trình bào chế

viên nén g lipizid giải phóng kéo dài ở qui mô 10.000 viên ”

Với mục tiêu:

1. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo dài.

2.

Thẩm định được quy trình bào chế viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéodài ở quy mô 10 000 viên




Chƣơng I. TỔNG QUAN

1.1. SƠ LƢỢ C VỀ GLIPIZID1.1.1. Công thứ c hóa học

Công thức phân tử: C21H27 N5O4S

Tr ọng lƣợ ng phân tử: 445,551.1.2. Tính chất lý hóa

Bột k ết tinh màu tr ắng không mùi, nóng chảy ở 208 – 2090C. Thực tế không tan trong

nƣớc và alcol, nhƣng hòa tan trong dung dịch NaOH 0,1N, tan vô hạn trong dung dịch

dimethylformamid. Nhiệt độ nóng chảy của nó là 208-209 º. Hợ p chất liên quan A là sản

phẩm phân hủy chính của Glipizid [5].

Hợ p chất liên quan A

1.1.3. Dƣợc động học

- Hấ p thu: Glipizid hấ p thu nhanh và hầu nhƣ hoàn toàn từ đƣờ ng tiêu hóa. Nồng

độ đỉnh huyết tƣơng đạt đƣợ c 2-2.5 giờ sau khi uống [5].

- Phân bố: Thuốc liên k ết vớ i protein huyết tƣơng 98-99% sau khi uống hoặc tiêm

tĩnh mạch, chủ yếu là albumin. Thuốc phân bố nhanh và có thể tích phân bố nhỏ,

khoảng 0,04 lít kg-1 dao động trong khoảng 0,07-0,19 lít kg-1 [5].

- Chuyển hóa: Glipizid chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan, các chất chuyển hóa ban đầu

là các dẫn xuất hydroxyl hóa không hoạt tính và các chất liên hợ p phân cực, hai sản phẩm

phụ là trans-4-hydroxyglipizid và cis-3-hydroxyglipizid. Các chất chuyển hóa chính của

glipizid là sản phẩm hydroxyl thơm và không có tác dụng hạ đƣờ ng huyết.

- Thải tr ừ: Glipizid đƣợc đào thải chủ yếu do biến đổi sinh học gan, khoảng <10%

đƣợ c bài tiết dƣớ i dạng không đổi trong nƣớ c tiểu và phân, khoảng 90% đƣợ c bài tiết dƣớ i




dạng các sản phẩm chuyển hóa trong nƣớ c tiểu (80%) và phân (10%). Thờ i gian bán thải từ

2-4 giờ [5].

1.1.4.Tác dụng dƣợ c lýGlipizid là sulfonylurea dùng đƣờ ng uống có tác dụng làm giảm glucose huyết tớ i

mức bình thƣờ ng ở ngƣời đái tháo đƣờ ng không phụ thuộc insulin.

Cơ chế tác dụng: Glipizid kích thích sự sản xuất insulin từ tế bào β của tuyến tụy.

Nhƣ các sulfonylurea khác, nó tƣơng tác vớ i các thụ thể trên tế bào β tuyến tụy và ngăn

chặn kênh kali nhạy cảm adenosin triphosphat. Điều này sẽ dẫn tớ i việc mở các kênh

calci nhạy cảm điện thế, sản xuất một dòng các ion calci, calciumcalmodulin liên hợ p,

kích hoạt kinase và giải phóng insulin chứa dạng hạt bở i exocytosis [3][5].

1.1.5. Chỉ định Ngƣờ i bệnh đái tháo đƣờ ng không phụ thuộc insulin (typ 2), mà không kiểm soát

đƣợ c bằng điều chỉnh chế độ ăn đơn độc [3][5].

1.1.6. Chống chỉ định

- Mẫn cảm vớ i glipizid.

- Đái tháo đƣờ ng phụ thuộc insulin.

- Đái tháo đƣờ ng nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc bị bệnh nặng.

- Suy gan, suy thận.

- Phụ nữ có thai và cho con bú [3][5].

1.1.7. Liều lƣợ ng và cách dùng

Glipizid thƣờng đƣợ c cho uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trƣớc khi ăn

để giảm tối đa nồng độ glucose máu sau khi ăn. Xác định liều glipizid phải dựa vào k ết

quả kiểm tra glucose trong máu, nƣớ c tiểu và phải tùy theo từng ngƣờ i bệnh để đạt

đƣợ c hiệu quả điều tr ị tối ƣu [3][5].

1.1.8. Một số chế phẩm chứ a glipizid

Bảng 1.1. M ột số chế phẩ m chứ a glipizidBiệt dƣợ c Hàm lƣợ ng (mg) Dạng bào chế Hãng sản xuất

Glipizid 5 Viên nén Vell pharm

Glipizid 5 Viên nén Pharimexco

Dibizide 5, 10 Viên nén Micro Labs., Ltd

Glipid 5 Viên nén Young-IIpharm

MetaglipK ết hợ p glipizid 2,5 và

metformin.HCl 250Viên nén Bristol- Myers Squibb




1.2. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

1.2.1. Khái niệm

Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dƣợ c chất liên tục theothờ i gian để duy trì nồng độ dƣợ c chất trong phạm vi điều tr ị trong khoảng thờ i gian dài

nhằm nâng cao hiệu quả điều tr ị, giảm bớ t tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng

thuốc cho ngƣờ i bệnh [2].

1.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài

- Duy trì đƣợ c nồng độ dƣợ c chất trong máu trong vùng điều tr ị, giảm đƣợ c dao

động nồng độ thuốc trong máu (tránh đƣợ c hiện tƣợng đỉnh – đáy), do đó giảm đƣợ c tác

dụng không mong muốn của thuốc.

-

Giảm số lần dùng thuốc cho ngƣờ i bệnh, giảm đƣợ c phiền phức, tránh đƣợ c bỏ thuốc, quên thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc… đảm bảo đƣợ c sự tuân thủ của

ngƣờ i bệnh theo chế độ liều đã đƣợ c chỉ định.

- Nâng cao đƣợ c sinh khả dụng (SKD) của một số thuốc do thuốc đƣợ c hấ p thu

đều đặn, triệt để hơn.

- Giảm lƣợ ng thuốc cho cả đợt điều tr ị do đó tuy giá thành của một liều thuốc

thƣờng cao hơn dạng quy ƣớc nhƣng giá thành của cả liệu trình điều tr ị lại giảm.

H ạn chế của thuố c GPKD là:

- Nếu có hiện tƣợ ng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc

thì không thải tr ừ ngay thuốc khỏi cơ thể.

- Thuốc GPKD là những dạng bào chế đòi hỏi k ỹ thuật cao. Khi uống, quá trình

giải phóng dƣợ c chất trong đƣờ ng tiêu hóa phụ thuộc vào r ất nhiều yếu tố. Do đó, nếu

có sai sót trong quá trình bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể ngƣờ i bệnh đều

có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết k ế ban đầu.

- Chỉ có ít dƣợ c chất bào chế đƣợ c dƣớ i dạng thuốc GPKD [2].

1.2.3. Hệ cốt thân nƣớ c Nguyên t ắ c cấ u t ạo: Phối hợp dƣợ c chất vớ i một polyme thân nƣớc, đóng vai trò

nhƣ một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ trƣơng nở, hòa tan và ăn mòn từ từ trong

đƣờng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dƣợ c chất [2].

Nguyên liệu t ạo cố t: là các tá dƣợ c có phân tử lƣợ ng lớn trƣơng nở và hòa tan trong

nƣớc nhƣ: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC… [2].

Cơ chế giải phóng:

Quá trình giải phóng dƣợ c chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của cốt mà

còn phụ thuộc r ất nhiều vào sự khuếch tán dƣợ c chất từ lớ p gel. Sự khuếch tán dƣợ c chấtbiểu thị theo phƣơng trình Noyes-Whitney:




dC dt

D

h= .A.(C s-C)

Trong đó: D là hệ số khuếch tán dƣợ c chấth là bề dày khuếch tán

A là tổng diện tích bề mặt tiế p xúc của dƣợ c chất với môi trƣờ ng hoà tan

Cs là nồng độ bão hoà của dƣợ c chất

C là nồng độ của dƣợ c chất trong môi trƣờ ng hoà tan [2].

Hình 1.1. Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn

Phương pháp bào chế :

Khi bào chế cốt thân nƣớc, ngƣờ i ta phối hợp dƣợ c chất với tá dƣợ c, xát hạt r ồi dậ p viên.

Ưu điể m hệ:

+ K ỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng đƣợ c vớ i nhiều loại dƣợ c chất

+ Nguyên liệu tạo cốt thƣờ ng r ẻ tiền, không độc và dễ kiếm

+ Viên nén dạng cốt HPMC tránh đƣợ c sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ.

Nhược điể m hệ:

+ Hệ khó đạt đƣợ c sự giải phóng theo động học bậc không

Các dƣợ c chất đã đƣợ c chế dƣớ i dạng cốt hòa tan và ăn mòn nhƣ: theophylin, quinin

sulfat, clopheniramin maleat…[2]

1.3.THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC

1.3.1.Khái niệm thẩm định

Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năngtạo ra một cách đồng nhất thành phẩm có chất lƣợng đạt yêu cầu. Thẩm định là việc tạo

lập chứng cứ trên hồ sơ rằng các bƣớc then chốt trong quá trình sản xuất đƣợc tiến hành

đồng nhất và có khả năng tái lặp. Một quá trình sản xuất đã thẩm định là một quá trình

đã đƣợc chứng minh là đảm bảo đƣợc những yêu cầu đặt ra [26].

1.3.2.Quy định chung

Thẩm định quy trình thƣờng đƣợc hoàn thành trƣớc khi phân phối và bán sản phẩm

thuốc (thẩm định tiên lƣợng). Thông thƣờng là tối thiểu 3 lô sản xuất liên tiếp đƣợc

thẩm định. Trong những trƣờng hợp đặc biệt, khi mà việc thẩm định tiên lƣợng là

Dƣợc chất phân tán




không khả thi thì cần phải thẩm định quy trình trong quá trình sản xuất thƣờng quy

(thẩm định đồng thời). Đôi khi, các quy trình đang đƣợc sử dụng cũng cần đƣợc thẩm

định (thẩm định hồi cứu) [26]. Nhà xƣởng, hệ thống, và thiết bị máy móc sử dụng phải đƣợc đánh giá và các

phƣơng pháp phân tích cũng phải đƣợc thẩm định. Các nhân viên tham gia vào công

việc thẩm định cũng phải đƣợc đào tạo thích hợp [26].

1.3.3.Çc lo¹i h×nh thÈm ®Þnh

1.3.3.1 . Thẩm định hồi cứu

Đối với những sản phẩm đã đƣợc đƣa ra thị trƣờng từ trƣớc, có thể tiến hành thẩm

định hồi cứu. Thẩm định hồi cứu gồm có phân tích khuynh hƣớng (sử dụng biểu đồ …)

của các số liệu đã có trong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lƣợng (ví dụ các kết quảđịnh lƣợng, thử độ hoà tan, pH, vv…). Cần có phân tích số liệu từ 10 – 20 lô sản phẩm

đƣợc sản xuất với cùng quy trình sản xuất ổn định để chứng minh quy trình sản xuất

đƣợc kiểm soát và “có đủ năng lực”. Năng lực (Cpk) đạt điểm 1.0, 1.3 hoặc 2.0 thể hiện

sigma 3, 4, 6 tƣơng ứng. Việc đo lƣờng Cp hoặc Cpk đƣợc chấp nhận là một phƣơng

pháp thống kê dùng trong kiểm nghiệm [17][30][32][33].

1.3.3.2. Thẩm định đồng thời

Là việc thẩm định tiến hành đồng thời khi tiến hành sản xuất thƣơng phẩm. Trong

trƣờng hợp các thuốc hiếm, khi số lƣợng lô sản xuất mỗi năm dự kiến là ít, thì có thể

chấp nhận thẩm định đồng thời [16][17][30][32].

1.3.3.3. Thẩm định tiên lượng

Thẩm định tiên lƣợng là việc thiết lập bằng văn bản về một QTSX, quy trình thao tác,

hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sản xuất dựa trên đề cƣơng có trƣớc. Thẩm định

đƣợc tiến hành trƣớc khi sản xuất thƣờng quy sản phẩm để bán [16][17][30][32].

1.3.3.4. ThÈm ®Þnh l¹i (T¸i thÈm ®Þnh)

ThÈm ®Þnh l¹i nh»m chøng minh QTSX kh«ng bÞ ¶nh h ëng (khi cã sù thay ®æi)hay vÉn lu«n lu«n cho s¶n phÈm ®¹t chÊt l îng (sau mét thêi gian dµi). ThÈm ®Þnh

l¹i ® îc thùc hiÖn b»ng ph ¬ng ph¸p thùc nghiÖm [16][30][32].

Cã 2 lo¹i h×nh thÈm ®Þnh l¹i:

- ThÈm ®Þnh l¹i ®ét xuÊt (khi cã thay ®æi biÕt tríc): nguyªn liÖu (kh¸c tû träng,

®é nhít, cì h¹t...), nhµ s¶n xuÊt nguyªn liÖu, th«ng sè quy tr×nh (thêi gian trén, nhiÖt

®é sÊy...), thiÕt bÞ s¶n xuÊt (thay thiÕt bÞ bao trén trèng b»ng thiÕt bÞ bao trén lËp

ph ¬ng...), c¬ së vËt chÊt (chuyÓn xëng s¶n xuÊt...), bµn giao quy tr×nh cho bªn

kh¸c, ph¸t hiÖn bÊt th êng.




- ThÈm ®Þnh l¹i ®Þnh kú (sau mét thêi gian). Trong thÈm ®Þnh l¹i ®Þnh kú chñ yÕu

lµ xem xÐt l¹i çc d÷ liÖu nh»m ®¶m b¶o QTSX vÉn ® îc kiÓm so¸t.

1.3.4.Nội dung thẩm định Kế hoạch thẩm định quy trình vạch ra các bƣớc chính thức thẩm định quy trình đƣợc tiến

hành trên các lô sản xuất ở quy mô thƣơng phẩm. Trong đó cần có những thông tin sau:

a) Bản mô tả ngắn gọn quy trình sản xuất trình bày dƣới dạng bản vẽ hoặc sơ đồ.

b) Bản tóm tắt các giai đoạn then chốt, những biến số cần kiểm soát và lý giải về

việc lựa chọn chúng;

c) Tiêu chuẩn của thành phẩm (tiêu chuẩn xuất xƣởng)

d) Phƣơng pháp phân tích chi tiết (tham chiếu trong hồ sơ)

e) Kiểm soát trong quy trình sản xuất và các tiêu chí chấp nhận.f) Những phép thử bổ sung dự định tiến hành (có các tiêu chí chấp nhận và thẩm

định quy trình phân tích thích hợp);

g) Kế hoạch lấy mẫu – lấy ở đâu, khi nào và bằng cách nào.

h) Chi tiết cách ghi lại và đánh giá kết quả.

i) Khung thời gian dự kiến tiến hành thẩm định [26].

1.3.5.Th«ng sè thÈm ®Þnh:

Th«ng sè thÈm ®Þnh lµ thuéc tÝnh hay tÝnh chÊt cÇn thÈm ®Þnh. §ã lµ nh÷ng

th«ng sè mµ sù biÕn ®æi cña chóng cã thÓ t¸c ®éng ®Õn chÊt l îng cña thuèc. NÕu

kiÓm so¸t ® îc çc th«ng sè nµy sÏ cho phÐp ®¶m b¶o quy tr×nh hay thiÕt bÞ ®¹t ®Õn

tiªu chuÈn kü thuËt vµ chÊt l îng mét çch æn ®Þnh. Nh÷ng th«ng sè nµy ph¶i ® îc

nhËn d¹ng vµ kiÓm so¸t[30][34].

QTSX ®îc chia ra thµnh tõng c«ng ®o¹n nhá, vµ ® îc thÓ hiÖn qua l u ®å. Lu

®å nhËn d¹ng toµn bé çc qu¸ tr×nh ho¹t ®éng, çc trang thiÕt bÞ ® îc sù dông, çc

giai ®o¹n trong qu¸ tr×nh s¶n xuÊt, çc nguyªn liÖu kh¸c nhau ® îc ® a vµo. Trong

mçi giai ®o¹n sÏ nhËn d¹ng çc nguy c¬ tõ ®ã x¸c ®Þnh çc th«ng sè träng yÕu cñaquy tr×nh. X©y dùng ma trËn ¶nh h ëng gióp cho viÖc nhËn d¹ng çc th«ng sè víi

møc ®é ¶nh h ëng cao nhÊt ®Õn çc giai ®o¹n chÝnh cña quy tr×nh hoÆc tÝnh chÊt cña

s¶n phÈm. Tõ nh÷ng th«ng sè träng yÕu ® îc nhËn d¹ng, sÏ x¸c ®Þnh çc chØ tiªu

®¸nh gi¸ cho tõng th«ng sè.

Nhƣ vật cần tiến hành qua các bƣớc sau để nhận dạng đƣợc các thông số trọng yếu:

- Vẽ lƣu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn trọng yếu.

- Lập bảng liệt kê các thông số trọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi

công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tƣơng ứng.




- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hƣởng của mỗi thông số quy trình đến các tính

chất phụ thuộc tƣơng ứng [16] [21].

1.4. THẨM ĐỊNH TIÊN LƢỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT 1.4.1. Quá trình phát triển sản phẩm

Dƣới đây là sơ đồ các giai đoạn trong việc nghiên cứu và thẩm định tiên lƣợng cho

một sản phẩm mới.

Triển khai sản phẩm Quy trình

Hồ sơ tài liệu gốc Triển khai nhà xƣởng

Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới [ 16].

1.4.2.Quá trình nghiên cứu công thức

Nghiên cứu công thức cung cấp những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế,

và tác động của nguyên liệu cũng nhƣ tá dƣợc có trong sản phẩm. Quá trình này đƣợc thử

nghiệm với lô phòng thí nghiệm có cỡ lô cơ bản từ 3-5kg, 3-5 lít hay 3000-5000 đơn vị,

nhỏ hơn 100 – 1000 lần so với quy mô sản xuất công nghiệp [16] [30].1.4.3.Nghiên cứu xây dựng quy trình

Sản xuất thực và kiểm soát thƣờng lệ

Đánh giá banđầu về yêu cầucủa sản xuất

Đánh giá hiệunăng của sảnxuất

Thiết bị và nhàxƣởng hoàn tất

Đặc điểm hoạt chất,thành phần sản phẩm

Tiêu chuẩn nguyên liệu Phƣơng pháp phân tích Báo cáo về đ ổn đ nh

Lƣu đồ quy trình sảnxuất Tiêu chuẩn nguyên liệu Tiêu chuẩn thiết bị Tiêu chuẩn thành phẩm Báo cáo về “Nhận dạngcác thông số”

Lƣu đồ quy trìnhĐề cƣơng thẩm định QTSX Báo cáo thẩm định QTSX Dữ liệu quy trình Dữ liệu thử nghiệm thành phẩm Báo cáo độ ổn định

Tài liệu sản xuất gốc

Nghiên cứu công thức Tiền công thức

Thiết kế công thức Tối ƣu hóa công thức

Xây dựng quy trình Thiết kế quy tr ình

Nhận dạng các thông số Xác định giới hạn hoạtđộng của thông số Tối ƣu hóa quy trìnhKiểm chứng quy trình

Triển khai QTSX Nghiên cứu nâng cỡ lô Thẩm định quy trình




Mặc dù nghiên cứu xây dựng quy trình bắt đầu sau khi nghiên cứu công thức nhƣng

đôi khi nó cũng tiến hành đồng thời.

Phần lớn các hoạt động xây dựng quy trình đƣợc thực hiện ở thiết bị pilot hoặc thiết bị sản xuất công nghiệp.

Quy mô thử nghiệm pilot nhỏ hơn khoảng 10 lần so với sản xuất và thƣờng gấp 10

lần cỡ lô phòng thí nghiệm. Quy mô pilot này đƣợc dùng để hỗ trợ phát triển quy trình

và các nghiên cứu độ ổn định chính thức [16] [30].

Chƣơng trình xây dựng quy trình nên đáp ứng đƣợc các mục tiêu sau:

Xây dựng quy trình phù hợp để sản xuất một sản phẩm đáp ứng đƣợc tất cả:

- Các tiêu chuẩn kỹ thuật của sản phẩm; điều kiện về kinh tế; thực hành tốt sản xuất

thuốc hiện hành. Nhận dạng đƣợc những thông số chính ảnh hƣởng đến thuộc tính của sản phẩm.

Nhận dạng đƣợc những tiêu chuẩn kỹ thuật trong quy trình và các phƣơng pháp thử.

Nhận dạng đƣợc các trang thiết bị chung hoặc riêng biệt theo yêu cầu.

Xây dựng quy trình có thể chia thành một số giai đoạn:

- Thiết kế; kiểm chứng thông số giới hạn quy trình; kiểm chứng quy trình.

Sơ đồ dƣới đây phác thảo các bƣớc của quy trình và trang thiết bị đƣợc dùng trong

nghiên cứu các dạng thuốc uống:




Bảng 1.2. Sơ đồ quy trình nghiên cứu một sản phẩm [ 16]

Thiết kế Các hoạt động tiêu biếu

Thiết kế quy trình Chuẩn bị lƣu đồ

Chuẩn bị ma trận ảnh hƣởng

Xây dựng các quy trình thực nghiệm

Xây dựng các tiêu chuẩn thiết kế

Chuẩn bị kế hoạch nghiên cứu và đề cƣơng

Thông số thử thách

quy trình

Nhận dạng các thông số quan trọng cho mỗi

giai đoạn và toàn bộ quy trình.

Xây dựng dung sai lớn nhất cho các giá trị

của quy trình.

Mô tả đặc tính của

quy trình

Sửa đổi đề cƣơng và kế hoạch nghiên cứu.

Xây dựng giá trị cho các biến quan trọng. Xây dựng dung sai cho các biến quan trọng.

Chứng minh quy trình Xác định sự thay đổi tính chất sản phẩm

dƣới những điều kiện không đổi của quy

trình.

Chuẩn bị các tài liệu chuyển giao quy trình. Hoàn thành chi tiết kỹ thuật sản phẩm.

“Lƣu đồ” của quy trình nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động và trang thiết bị

đƣợc sử dụng, và các giai đoạn mà tại đó các nguyện liệu khác nhau đƣợc thêm vào.

“Lƣu đồ” trong bảng 1.5 vạch ra trình tự các bƣớc của quy trình và thiết bị cụ thể sẽ

đƣợc dùng trong nghiên cứu một chế phẩm thuốc rắn đƣờng uống. Lƣu đồ này cung cấp

một cơ sở hợp lý để nghiên cứu một danh sách chi tiết các biến và các chỉ tiêu [16].

Ma trận ảnh hƣởng: một khi các biến số và chỉ tiêu đánh giá tƣơng ứng đƣợc nhậndạng, nó sẽ có ích để tóm tắt những mối quan hệ chặt chẽ trong ma trận ảnh hƣởng. Dựa




vào những ảnh hƣởng trƣớc đó, mỗi một biến của quy trình đƣợc đánh giá mức độ ảnh

hƣởng của nó trên mỗi giai đoạn của quy trình hoặc đến tính chất của sản phẩm. Mức độ

ảnh hƣởng này có thể lớn, vừa, ít hoặc chƣa xác định đƣợc. Xây dựng ma trận ảnh hƣởnggiúp cho việc nhận dạng biến với mức độ ảnh hƣởng cao nhất đến giai đoạn chính của

quy trình hoặc đặc tính của sản phẩm. Các biến này đều có tiềm năng quan trọng cho việc

kiểm soát quy trình liên tục và cần đƣợc bao gồm trong các dữ liệu thử nghiệm sớm nhất.

Một số có thể tiếp tục đƣợc phát hiện trong suốt thời gian nghiên cứu phát triển nâng cỡ

lô [16].

Hình 1.3. Lưu đồ sản xuất viên nén

Kiểm chứng thông số giới hạn quy trình [16]:

Nhận dạng các thông số quy trình:

Tạo hạt Máy nhào trộn cao tốc

Sấy khô Máy sấy tầng sôi

Phân loại hạt Xay/rây

Thêm tá dƣợc Tá dƣợc trơn, tá dƣợc rã

Trộn hoàn tất

Dập viên

Trộn nguyên liệu Dƣợc chất, tá dƣợc

Máy nhào trộn cao tốc




- Xác nhận thông số quan trọng quy trình, và xác định những ảnh hƣởng của

chúng đến chất lƣợng, đặc điểm sản phẩm.

-

Xây dựng điều kiện của quy trình trong mỗi công đoạn vận hành. Xác định giới hạn hoạt động của các thông số:

Thử thách thông số quan trọng quy trình sẽ thử toàn bộ các thông số quy trình đƣợc

nhận dạng. Việc nghiên cứu này nhằm xác định:

- Tính khả thi của quy trình thiết kế.

- Giới hạn của các thông số.

-

Xác định giới hạn hoạt động trong quy trình để đảm bảo chấp nhận đƣợc thành

phẩm và đảm bảo hiệu suất.

-

Xác nhận tính hợp lệ của các phƣơng pháp thử. -

Giới hạn thất bại của mỗi thông số quan trọng hay “tình huống xấu nhất”.

Dƣới đây là bảng các tiêu chí cần phải đánh giá ở mỗi giai đoạn trong suốt quy trình

sản xuất viên nén.

Bảng 1.3. Phân tích các thông số quan trọng của quy trình

Trƣớc khi trộn Hàm lƣợng dƣợc chất

Tạo hạt Hàm lƣợng dƣợc chất

Phân bố kích thƣớc hạt

Mất khối lƣợng do làm khô

Sự phân hủy dƣợc chất

Trộn hoàn tất Độ đồng nhất

Phân bố kích thƣớc hạt

Dập viên Khối lƣợng

Độ cứng

Độ dày

Độ rã hoặc/và độ hòa tan Độ bở

Hàm lƣợng viên

Đồng nhất liều

Sự phân hủy

Kiểm chứng quy trình [16]:

Kiểm chứng quy trình đƣợc yêu cầu trƣớc khi quy trình đƣợc nâng cỡ lô và chuyển

giao sang sản xuất. Yếu tố quan trọng này là việc áp dụng một quy trình lấy mẫu đã

đƣợc thiết kế hoàn chỉnh chủ yếu tập trung vào các công đoạn trọng yếu. Sử dụng các




quy trình thử nghiệm đã đƣợc thẩm định. Trong giai đoạn này các thử nghiệm đƣợc tiến

hành trên nhiều biến số hơn giai đoạn sản xuất thƣờng lệ. Một số lô lặp lại cho phép xác

định các biến thiên trong lô và giữa các lô. 1.4.4. Nghiên cứu trên quy mô công nghiệp

Sự chuyển tiếp từ quy mô pilot sang quy mô công nghiệp đòi hỏi kế hoạch chi tiết

và sự thực hiện cẩn thận. Mặc dù một số lƣợng lớn thông tin đã đƣợc thu thập trong

suốt quá trình phát triển quy trình nhƣng không phải lúc nào quy trình nâng cấp cũng

đúng nhƣ dự kiến. Có nhiều thông số không tuyến tính khi nâng cỡ lô. Thực tế, nâng cỡ

lô có nhiều yếu tố có thể khá phức tạp và không dự đoán đƣợc. Thƣờng thì quy trình

càng nhiều vấn đề phức tạp thì việc ảnh hƣởng khi nâng cỡ lô càng nhiều.

Việc lên kế hoạch thực hiện cũng giống nhƣ giai đoạn nhận dạng các biến số vàk iểm chứng quy trình. Những nghiên cứu khi kết thúc giai đoạn này cần thực hiện theo

các điều kiện của GMP, nhƣ vậy các sản phẩm đạt tiêu chuẩn có thể đƣợc xem xét nhƣ

một lô thành phẩm đem bán [16] [30].

1.4.5. Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất

Thẩm định QTSX chính thức đƣợc thực hiện khi các quy trình sau đƣợc hoàn hành:

- Việc đánh giá nhà xƣởng, thiết bị cũng nhƣ các yêu cầu về hiệu chuẩn thiết bị

thử nghiệm phải có đầy đủ.

-

Nhân viên thực hiện phải đƣợc đào tạo và hiểu rõ quy trình cũng nhƣ các yêu cầu

của quy trình.

- Việc thiết kế, tối ƣu hóa công thức đã đƣợc hoàn thành.

-

Các thử nghiệm với lô pilot đã đƣợc hoàn thành trong đó các công đoạn trọng

yếu và các biến số của quy trình đã đƣợc nhận dạng, các giới hạn vận hành cho mỗi

thông số đƣợc cung cấp.

- Các thông tin chỉ tiêu kỹ thuật của sản phẩm và của QTSX đã đƣợc cung cấp bao

gồm tài liệu chứng minh tính ổn định. - Đã có ít nhất một thử nghiệm đánh giá trên quy mô công nghiệp đã đƣợc tiến

hành và cho thấy ở quy mô này, không có sự sai lệch có ý nghĩa so với hiệu năng mong

đợi của quy trình.

- Trừ những QTSX phức tạp hay khi tiêu chuẩn của thành phẩm đòi hỏi quá chặt

chẽ, thƣờng số lô đƣợc thẩm định là 3 lô sản xuất công nghiệp, trong đó số lô thử

nghiệm đánh giá nâng cỡ lô thành công có thể tính là lô đầu tiên [30].

1.4.6. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén

1.4.6 .1. Các thành phần trong công thức




Xác định tính chất lý hóa chính của một dƣợc chất nào đó là rất cần thiết để xem xét

trong nghiên cứu dạng thuốc, bao gồm:

-

Độ tan của dƣợc chất. - Phân bố kích thƣớc tiểu phân và kích thƣớc tiểu phân trung bình.

- Trạng thái vật lý: kết tinh hay vô định hình.

-

Tỷ trọng biểu kiến.

- Khả năng chịu nén.

- Tính hút ẩm.

-

Điểm chảy [21].

1.4.5.2. Đánh giá và lựa chọn quy trình

Xác định các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất viên nén [21]: Trộn bột khô

Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản

xuất viên nén. Đặc tính vật lý của dƣợc chất và tá dƣợc là những yếu tố tạo nên sự đồng

đều. Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt đƣợc sự đồng đều.

Những mục cần đƣợc xét:

- Thiết bị và kỹ thuật trộn.

-

Tốc độ nhào trộn.

- Thời gian trộn.

- Độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất.

-

Độ đồng đều hàm lƣợng tá dƣợc, đặc biệt là với tá dƣợc trơn, tá dƣợc màu.

Nhào ẩm

Các thông số trong quá trình này đƣợc xét đến trong suốt quá trình nghiên cứu và

thẩm định gồm:

- Tá dƣợc dính: gồm dạng dịch thể hay bột khô.

-

Nồng độ tá dƣợc dính. -

Khối lƣợng hay thể tích tá dƣợc dính hoặc dung môi.

- Tốc độ cho tá dƣợc dính.

- Thời gian trộn tá dƣợc dính.

-

Đánh giá hạt: so sánh tỷ trọng của hạt và bột ban đầu, lựa chọn tỷ trọng tối ƣu.

Xát hạt ƣớt

- Thiết bị xát hạt: máy lắc đung đƣa hay quay tròn.

-

Kích cỡ rây.

-

Tốc độ xát hạt.




Sấy hạt

Tùy thuộc vào thiết bị sấy: sấy tĩnh (điện, hơi nƣớc) hoặc tầng sôi, cần chú ý một số

tiêu chí sau:- Nhiệt độ vào, ra.

-

Tốc độ thổi khí.

- Độ đồng đều hàm ẩm của hạt sau khi sấy.

- Dung lƣợng, khả năng sấy của thiết bị.

Sửa hạt và trộn tá dƣợc trơn

- Thiết bị xát hạt: máy lắc đung đƣa hay quay tròn.

-

Kích cỡ rây.

-

Tốc độ xát hạt. - Mức độ đồng đều của tá dƣợc trơn và dƣợc chất.

Dập viên

Tùy thuộc vào loại máy dập viên sử dụng: máy dập viên tâm sai, quay tròn, 1 lớp, 2

lớp… cần chú ý một số chỉ tiêu sau:

-

Tốc độ dập viên.

- Lực dập hoặc lực đẩy.

-

Kiểm tra viên nén trong quá trình gồm: hình thức, độ cứng, khối lƣợng, độ bở,độ rã, độ đồng đều khối lƣợng, độ hòa tan, tạp phân hủy.

1.4.6 .3. Các giá trị kiểm soát trong quy trình

Mỗi sản phẩm đều có thể đã có những đặc tính riêng của nó đòi hỏi phải có các thử

nghiệm đặc biệt nhƣng nhìn chung các thử nghiệm yêu cầu cho thuốc viên gồm:

Hàm ẩm trong hạt khô: Mất khối lƣợng do làm khô có thể đƣợc dùng để xác định

có hay không lƣợng dung môi đã mất đi tới mức chấp nhận trong quá trình sấy khô.

Phân bố kích thƣớc hạt: là thông số cực kỳ quan trọng, ảnh hƣởng đến độ nén

của viên, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, sự thay đổi về khối lƣợng và độ đồng đềuhàm lƣợng, thông số này đƣợc xác định bằng phân tích rây.

Độ đồng đều trong quá trình trộn: những mẫu trong quá trình trộn đƣợc lấy và phân

tích để đảm bảo rằng dƣợc chất đã đƣợc phân tán đồng đều. Thời gian trộn thích hợp phải

đƣợc xây dựng. Kỹ thuật lấy mẫu là rất quan trọng để thử nghiệm này có giá trị.

Độ cứng viên: đƣợc xác định định kỳ để đảm bảo rằng viên đạt độ cứng cần thiết

cho việc đóng gói, vận chuyển và không ảnh hƣởng đến độ hòa tan.

Độ dày viên: Độ dày viên cũng đƣợc kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình dậpviên và nó gián tiếp liên quan đến độ cứng viên.




Độ rã: đƣợc xác định trong suốt quá trình sản xuất.

Khối lƣợng viên: Khối lƣợng viên là một thông số quan trọng mà GMP khuyến

cáo phải kiểm soát trong suốt quá trình dập viên. Vì vậy trong thực tế sản xuất, khốilƣợng viên đƣợc chọn làm thông số kiểm soát quy trình và đƣợc đánh giá bằng việc sử

dụng các công cụ toán thống kê [21].

1.4.6 .4. Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê

Với thẩm định tiên lƣợng một QTX, các nội dung thƣờng đƣợc khảo sát là [21]:

- Tính phân phối chuẩn.

- Vẽ biểu đồ Shewhart và biện luận.

- Vẽ biểu đồ Cusum và biện luận.

Biểu đồ Shewhart:

Nguyên tắc: Dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị

lý thuyết trong trƣờng hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, từ đó cho phép

theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện sự dịch chuyển giá trị

trung bình của quy trình.

Thƣờng hai loại biểu đồ đƣợc sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart (kiểm soát giá

trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).

Biểu đồ Cusum: Nguyên tắc: biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy của các độ lệch giữa giá trị

quan sát với giá trị trung tâm, gồm tổng tích lũy phía trên và tổng tích lũy phía dƣới.

Khảo sát biểu đồ Cusum nhằm tìm khuynh hƣớng biến thiên giá trị trung bình của

quy trình. Biểu đồ Cusum nhạy với những biến thiên chậm và thƣờng xuyên có biên độ

nhỏ từ 0,5 - 2 . Biểu đồ Cusum biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy của các độ

lệch giữa giá trị quan sát với giá trị trung tâm.

Hình 1.4. Biểu đồ Cusum của QTSX cần thẩm định




Nếu QT có xu hƣớng lệch xa trung tâm, tổng tích lũy các giá trị lệch này sẽ tăng.

Khi một trong hai tổng tích lũy vƣợt quá giá trị kiểm soát H thì QTSX đƣợc xem là

không kiểm soát. Chỉ báo hiệu năng [33]:

Hiệu năng của QTSX có thể đƣợc diễn tả dƣới dạng các chỉ số hiệu năng.

- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp:

Cp cho biết tình trạng biến thiên của các giá trị quan sát xung quanh giá trị trung

bình của quy trình.

H-L: giới hạn trên – giới hạn dƣới (tức là khoảng dung sai cho phép) 6 : đƣợc xem là độ phân tán toàn phần của quy trình.

- Chỉ báo hiệu năng tới hạn Cpk:

Cho biết sự tƣơng quan giữa giới hạn cho phép với giới hạn kiểm soát và xác định vị

trí của giá trị trung bình của quy tr ình đối với giá trị mong muốn. Khi giá trị trung bình

càng tiến gần đến giá trị mong muốn, giá trị Cpk càng cao (hiệu năng của quy trình

càng tốt). Quy trình đƣợc kiểm soát tốt thì Cp=Cpk. Trái lại, khi sự lệch tâm càng quan

trọng thì sự khác biệt giữa Cp và Cpk càng lớn. Vì vậy mục tiêu là phải điều chỉnh Cp

càng gần Cpk càng tốt. C pk thƣờng đƣợc chấp nhận với giá trị 1,33.

+Chỉ báo hiệu năng điều chỉnh (Rr)

100(%) pk

r

p

C R

C

+Chỉ báo tình trạng lệch tâm (C pm)

2

0 1 91

p p

pm

p pk

C C

C X X C C

+Chỉ báo hiệu năng tức thời hay chỉ báo hiệu năng thiết bị (Cm)

6m

H LC

+Chỉ báo mức độ ổn định (R s)

100(%) p

s

m

C R

C

Trong đó:




H: Giới hạn trên

L: Giới hạn dƣới

σ: Độ lệch chuẩn quần thể

: Độ lệch chuẩn ƣớc tính

X : Giá trị trung bình của mẫu

X0: Giá trị mong đợi của mẫu

- HÖ sè ph©n t n hµm l îng CV ®îc tÝnh theo c«ng thøc:

+ Trung b×nh mÉu: n

i

i xn

x 1

+ Độ lệch chuẩn:

1

1

2

n

x x

S

n

+ HÖ sè ph©n t n hµm l îng: 100% x x

S CV .

1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨ U VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨ A

GLIPIZID

Hiện nay trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về bào chế glipizid:

Mahalaxml.R và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện độ tan của glipizid trong viên

thẩm thấu bằng cách sử dụng chất tăng thấm và chất tăng độ hòa tan cho dƣợ c chất. Tác

giả đã khảo sát chất tăng thấm là Na LS (4%) và chất tăng độ tan là một amin hữu cơ

(trimethamin: hàm lƣợng thay đổi 0%; 5%; 10%; 16%; 28%) đồng thờ i khảo sát sự ảnh

hƣở ng của pH (1,2; 4,5; 6,8), tốc độ cánh khuấy (50; 75; 100 vòng/phút). Viên nhân

chứa 10mg glipizid, khối lƣợng viên 300mg đƣợ c bao bằng màng bán thấm CA vớ i chất

hóa dẻo PEG 400 (10% khối lƣợ ng so vớ i CA), chất tạo vi lỗ sorbitol với hàm lƣợ ng

thay đổi (0%; 10%; 30; 50% khối lƣợ ng so vớ i CA). K ết quả cho thấy trimethamin và Na LS đều cải thiện độ tan, lƣợ ng chất tạo vi lỗ càng lớ n thì tốc độ giải phóng dƣợ c

chất càng nhanh [24].

Ritesh B.Patel cùng các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ giải phóng dƣợ c

chất kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu bằng phức hợ p của glipizid vớ i hydroxypropyl-

beta-cyclodextrin: tối ƣu công thức sử dụng phƣơng pháp phân tích bề mặt. Sau khi

khảo sát ảnh hƣở ng của các tá dƣợ c HPMC K4M, HP-β-CD, PEG 400 và một số tá

dƣợc khác đến khả năng giải phóng kéo dài, nghiên cứu này đã chỉ ra r ằng phức hợ p

giữa glipizid vớ i HP-β-CD vớ i tỷ lệ 2:1 làm tăng khả năng hòa tan và giải phóng dƣợ c




chất tốt nhất. Từ đó phát triển bằng cách k ết hợp glipizid đƣa vào phức hợ p hệ thẩm

thấu [29].

Rajan K. Verma, Sanjay Garg đã nghiên cứu khả năng giải phóng glipizid từ dạng bào chế bơm thẩm thấu dạng vi lỗ. Tác giả đã khảo sát ảnh hƣở ng của viên nhân, độ dày

màng bao, tỷ lệ khối lƣợ ng chất tạo kênh so vớ i CA và một số yếu tố khác. Cụ thể, trong

viên nhân tác giả khảo sát hàm lƣợ ng chất tăng độ tan (trimethamin: 0%; 25,02%;

48,61%), hàm lƣợ ng chất tạo áp suất thẩm thấu (NaCl: 9,22%; 12,22%) và loại tá dƣợ c

độn (manitol hay fructose); độ dày màng bao (0%; 24,8%; 50%)… Từ đó rút ra kết luận:

khả năng giải phóng dƣợ c chất phụ thuộc vào mức độ hòa tan dƣợ c chất trong nhân, tỷ lệ

nghịch với độ dày màng bao và tỷ lệ thuận vớ i tỷ lệ chất tạo kênh [27].

Đối vớ i hệ cốt glipizid, Jamzad và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng các tá dƣợ ckiểm soát giải phóng dƣợ c chất từ cốt nhƣ HPMC K15M, HPMC K100M, HPMC

K100LV, PEO và các tá dƣợc độn để dậ p thẳng thành viên nén. Viên bơm thẩm thấu

Glucotrol XL đƣợ c lựa chọn làm viên đối chiếu. Thông qua đánh giá tƣơng quan giữa

mức độ hydrat hóa hệ cốt, sự ăn mòn và các đặc tính của cấu trúc để lựa chọn công thức

tối ƣu cho khả năng giải phóng tƣơng tự nhƣ Glucotrol XL (f 2>50). Nghiên cứu cho

thấy khi sử dụng PEO làm tá dƣợ c tạo cốt ăn mòn thì mức độ hydrat hóa và trƣơng nở

thấp hơn so vớ i sử dụng các HPMC và bắt đầu bị ăn mòn bề mặt ngay từ những giờ đầu

tiên của thử nghiệm hòa tan. Ngoài ra, PEO có độ bền kéo thấ p nên sử dụng MCC nhƣ

một chất tr ợ nén trong quá trình dậ p thẳng, đồng thờ i chất này có bản chất ƣa nƣớ c, do

đó khi phối hợ p có thể cải thiện mức độ hấp thu nƣớ c và cải thiện các đặc tính khiếm

khuyết của hệ, k ết quả khi thử nghiệm hòa tan cho f 2= 58,16, trong khi dùng hệ cốt

HMPC K15M và HPMC K100LV cho f 2= 58,02. Động học của quá trình giải phóng

liên quan tr ực tiế p tớ i sự đồng bộ giữa quá trình trƣơng nở, ăn mòn và giải phóng phân

đoạn [20].

Jolly M. Sankalia và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóngkéo dài theo cơ chế cốt. Qua đó đánh giá đƣợ c ảnh hƣở ng của polyme nhƣ EC, HPMC

K4M, HPMC K15M, HPMC K100LV, HPMC K100M, xanthan lên khả năng giải

phóng dƣợ c chất. Nghiên cứu chỉ ra khả năng kiểm soát giải phóng glipizid của giảm

dần theo các polyme nhƣ sau: K4M > K15M > K100M. Nồng độ xanthan, EC càng cao

thì lớ p gel càng dày làm giảm giải phóng glipizid. Ngoài ra còn đánh giá đƣợ c ảnh

hƣở ng của tá dƣợc độn (Starch 1500 và MCC) tớ i tốc độ giải phóng glipizid từ hệ cốt;

Starch và MCC làm tăng nhanh giải phóng glipizid do đặc tính rã vốn có của chúng [23].

Tác giả Hồ Đình Triều, trong nghiên cứu bào chế viên glipizid giải phóng kéodài theo cơ chế bơm thẩm thấu đã chỉ ra rằng: tỷ lệ chất tạo kênh (PVP K30) ảnh hƣởng




đến khả năng giải phóng dƣợ c chất từ viên thẩm thấu. Tốc độ giải phóng dƣợ c chất tỷ lệ

thuận vớ i tỷ lệ PVP, viên có tỷ lệ PVP càng cao thì tốc độ giải phóng càng nhanh.

Không có PVP thì giải phóng chậm nhất, đến 16 giờ thì giải phóng đƣợc 66,8% lƣợ ngglipizid có trong viên, khi tăng tỷ lệ PVP lên 10%, 15% thì mức độ và tốc độ giải phóng

dƣợ c chất từ viên tăng, sau 16 giờ giải phóng đƣợc tƣơng ứng 83,6% và 96,2% lƣợ ng

dƣợ c chất có trong viên. Viên có tỷ lệ PVP lớ n nhất (20%) thì cả mức độ và tốc độ đều

tăng, sau 12 giờ đã giải phóng gần nhƣ hoàn toàn lƣợ ng glipizid trong viên (99,9%).

Trong nghiên cứu này, tác giả dùng muối Na3PO4 vớ i mục đích vừa tạo áp suất thẩm thấu

vừa tạo vi môi trƣờ ng kiềm mạnh trong viên nhằm cải thiện độ tan của glipizid. K ết quả là

xây dựng đƣợ c công thức bào chế viên nén glipizid theo cơ chế bơm thẩm thấu vớ i thành

phần viên nhân gồm có glipizid (10 mg), PVP K30 (12 mg), Manitol (237 mg), Na3PO4(15 mg) [9].

Cũng nghiên cứu về bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm

thấu, tác giả Bùi Thị Lan Phƣơng đã khảo sát đƣợ c một số yếu tố ảnh hƣởng đến khả năng

giải phóng dƣợ c chất từ viên thẩm thấu nhƣ sau: Khi độ dày màng bao tăng lên thì thờ i

gian tiềm tàng dài, tốc độ giải phóng dƣợ c chất giảm; khi đƣờ ng kính miệng giải phóng

tăng lên thì tốc độ giải phóng dƣợ c chất tăng; pH và tốc độ khuấy không ảnh hƣởng đến tốc

độ giải phóng dƣợ c chất; và việc tăng áp suất thẩm thấu làm giảm khả năng giải phóng

dƣợ c chất [6].

Trong nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân

nƣớ c của Phạm Thị Giang, sau khi khảo sát các công thức viên nén glipizid dạng cốt

thân nƣớ c với tá dƣợ c khác nhau thì thấy HPMC K100M và HPMC K100LV không

thích hợ p dùng riêng lẻ để bào chế viên glipizid GPKD do nếu sử dụng một mình

HPMC K100M thì phần trăm giải phóng dƣợ c chất từ viên nén glipizid GPKD r ất

chậm, trong khi sử dụng một mình HPMC K100LV thì tốc độ giải phóng dƣợ c chất r ất

nhanh. Sự k ết hợ p 2 loại HPMC K4M và HPMC K100LV ở tỷ lệ 50:50 đáp ứng đƣợ cyêu cầu thiết k ế viên glipizid GPKD, và tốc độ giải phóng dƣợ c chất của viên tƣơng

đƣơng viên Glucotrol XL vớ i f 2=60,51 [13].

Trần Văn Đƣợc đã nghiên cứu và tối ƣu hóa công thức viên cốt thân nƣớc glipizid

giải phóng kéo dài sử dụng tá dƣợc HPMC K4M và HPMC K100LV [15] dựa trên kết quả

nghiên cứu của Phạm Thị Giang [13]. Kết quả là bào chế đƣợc viên nén glipizid 10mg giải

phóng kéo dài có thành phần viên nhƣ sau: glipizid (10mg), HPMC K4M (54,49mg),

HPMC K100LV (57,79mg), lactose (47,72mg), magnesi stearat (2mg), Aerosil (1mg),

PVP/ethanol 960 10,08% vừa đủ [15]. 1.6. ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC.




1.6.1.Đại cƣơng về độ ổn định.

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo

quản trong điều kiện xác định giữ đƣợc những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, visinh, tác dụng dƣợc lý và độc tính trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lƣợng.

Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi thuốc

còn đáp ứng đƣợc các yêu cầu chất lƣợng theo tiêu chuẩn qui định, trong điều kiện bảo

quản xác định.

Hạn dùng của thuốc là thời hạn ghi trên bao bì của nhãn thuốc đảm bảo thuốc vẫn

còn đáp ứng yêu cầu chất lƣợng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lƣu hành.

Thời hạn sử dụng thuốc là khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến khi hết hạn

dùng thuốc. Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một loạt các thử nghiệm để đánh giá độ ổn định

của chế phẩm thuốc nhằm chứng minh hạn sử dụng của chế phẩm [2][7].

1.6.2. Các kiểu thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định.

- Kiểu thử nghiệm nhanh: thử nghiệm ở nhiệt độ cao trong một 1 -12 tuần nhằm

xác định nhanh các yếu tố ảnh hƣởng đến độ ổn định, từ đó chọn lựa công thức thuốc,

thông số kỹ thuật trong qui trình sản xuất...

- Kiểu thử nghiệm đầy đủ: thực hiện ở các điều kiện nhiệt độ và độ ẩm k hác nhau

kéo dài trong 5 năm nhằm mục đích tìm hạn dùng tuổi thọ của thuốc.

- Kiểu thử nghiệm ngắn hạn: thực hiện trong điều kiện và thời gian giới hạn nhằm

xem xét đánh giá khi có sự thay đổi các thông số kỹ thuật nào đó trong sản xuất.

- Kiểu thử nghiệm từng phần: chỉ đánh giá một số chỉ tiêu nhằm xem xét đánh giá

một ảnh hƣởng đặc biệt nào đó.

- Thử nghiệm đầy đủ bao gồm thử nghiệm dài hạn, thử nghiệm lão hóa cấp tốc,

thử nghiệm khác nghiệt.

- Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phânhủy hóa học cũng nhƣ phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong các

điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thƣờng ở điều kiện thực.

- Thử nghiệm khắc nghiệt đƣợc coi là đồng nghĩa với lão hóa cấp tốc tuy nhiên nó

thƣờng dùng các yếu tố tác động phân hủy thuốc ở mức độ cao hơn. Thử nghiệm khắc

nghiệt thƣờng nâng nhiệt độ lên cao hơn 10oC so với lão hóa cấp tốc, độ ẩm trên 75%

hoặc cao hơn nữa.

- Thử nghiệm dài hạn (trong điều kiện thực): là thử nghiệm bảo quản thuốc trong

điều kiện thực, toàn bộ các chỉ tiêu chất lƣợng theo tiêu chuẩn đều đƣợc đánh giá kéo




dài theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lƣợng đề ra. Thử nghiệm dài

hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng thuốc [2][7].

1.6.3. Thiết kế mẫu thử. - Lựa chọn lô thử:

+ Tiến hành ít nhất trên 03 lô ở qui mô sản xuất.

+ Qui trình sản xuất đã áp dụng cho các lô thử phải là qui trình sẽ áp dụng cho các

lô sản xuất và phải cho ra sản phẩm có cùng chất lƣợng và đạt cùng tiêu chuẩn chất

lƣợng nhƣ sản phẩm dự định lƣu hành.

+ Khi có thể, các lô chế phẩm phải đƣợc sản xuất từ các lô nguyên liệu dƣợc chất

khác nhau.

- Tần số thử nghiệm: Theo quy định chung của WHO, Việt Nam ở vùng khí hậu IV, do vậy điều kiện bảo quản

và tần số thử nghiệm trong nghiên cứu độ ổn định đƣợc quy định theo bảng dƣới đây [2][7].

Bảng 1.4. Điều kiện bảo quản và tần suất thử nghiệm

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Tần suất thử nghiệm Số lô thử

Thực Nhiệt độ 30

0

C ± 20

CĐộ ẩm tƣơng đối

75% ± 5%

Năm đầu: 3 tháng/lần.

Năm thứ 2: 6 tháng/lần

Các năm sau: 1 năm/lần

Tối thiểu 2 lô đối với

dạng bào chế qui ƣớc

và dƣợc chất bềnvững. Tối thiểu 3 lô

đối với dạng bào chế

tới hạn hoặc dƣợc

chất kém bền vững

Cấp tốc

Nhiệt độ 400C ± 20C

Độ ẩm tƣơng đối

75% ± 5%

Định kỳ 0, 3, và 6

thángTối thiểu 2 lô

1.7. HỆ MÀNG BAO BẢO VỆ,

- Bao phim là quá trình tạo một lớ p màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất

hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên. Màng bao phim thƣờ ng có

độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít ảnh hƣởng đến viên nhân.

+ Polyme là thành phần chính và có ảnh hƣở ng quyết định đến tính chất màng bao.

Trong bao bảo vệ thƣờ ng sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA, Eudragit E.

+ Chất hóa dẻo: cùng vớ i các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềmdẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao.




Thƣờ ng phối hợ p vớ i các chất hóa dẻo và các polyme tƣơng đối giống nhau về mặt hóa

học. Một số chất hóa dẻo thƣờng hay đƣợ c sử dụng nhƣ: Glycerin, Polyethylen Glycol

(PEG) 200 – 6000, diburyl phtalat, triethyl acetat...+ Chất r ắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và

tăng độ dày màng bao, giảm lƣợ ng polyme cần sử dụng.

+ Chất màu: làm tăng vẻ đẹ p cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng

để làm tăng độ ổn định của thuốc.

+ Dung môi: Có vai trò quan tr ọng trong quá trình bao vì chúng là phƣơng tiện để

hình thành lớ p màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất

khác để thu đƣợ c màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợ p. Có thể dùng nƣớ c

hay dung môi hữu cơ nhƣ methanol, ethanol, isopropanol...[2]1.7.1. Các polyme hay s ử d ụng cho m ục đích bảo v ệ.

- Hydroxypropyl Methyl Cellulose (HPMC).

- HPMC là dẫn chất của cellulose vớ i nhóm thế là methyl và hydroxypropyl. Các

loại HMPC khác nhau có tỷ lệ các nhóm thế khác nhau. Màng bao HPMC cứng, có sức

căng cao, ít hút ẩm, bền vớ i các yếu tố ngoại môi, không mùi và ít ảnh hƣở ng tớ i thờ i

giãn rã của viên.

- HPMC E6: có độ nhớ t thấ p, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớ t 6 mPas.

- HPMC E15: có độ nhớ t thấ p, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớ t 15mPas.

- Eudragit E: có tính chất hạt tr ắng tới vàng, mùi amin, độ nhớ t thấ p, tan trongdung dịch pH nhỏ hơn 5.0 , trƣơng nở và thấm vớ i pH trên 5.0.

- Polyvinyl Alcohol (PVA) là một polyme tổng hợ p. Số monome của PVA thƣờ ng

từ 500 đến 5000, khối lƣợ ng phân tử từ 20 000 tớ i 200 000. Khối lƣợ ng phân tử của

PVA quyết định độ nhớ t của dung dịch PVA trong nƣớc. PVA tan trong nƣớ c nóng, ít

tan trong cồn 95 o, không tan trong dung môi hữu cơ. PVA thƣờng đƣợ c dùng trong bao

phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn dịch và tăng độ nhớ t.

1.7.2.

Các nghiên c ứ u v

ề h

ệ màng bao vàquá trình bao




Bley O. Và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dƣợ c chất nhạy cảm

với độ ẩm. Viên đƣợ c bao bảo vệ là viên nén chứa 100 – 300 mg bột tỏi đông khô.

Màng bao bảo vệ có chứa hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), poly(vinyl alcohol),ethyl cellulose và poly(methacrylat-methylmethacrylat). Tỷ lệ khối lƣợ ng màng bao từ

10 tớ i 20 % khối lƣợng viên, lƣợ ng chất hóa dẻo TEC sử dụng từ 10 đến 25% so vớ i

lƣợ ng polyme. Sau khi bao, viên đƣợ c ủ ở 60oC trong 3 giờ , bảo quản trong điều kiện

nhiệt độ phòng, độ ẩm 75%. Lƣợng nƣớ c hấ p thụ và hàm lƣợng dƣợ c chất allicin còn

lại trong viên trong suốt quá trình bao và quá trình bảo quản đƣợc theo dõi. Qua đó

nhận thấy lƣợng nƣớ c hấ p thụ dƣới 2,7% và dƣợ c chất không bị ảnh hƣở ng. Sự giảm

hàm lƣợ ng hoạt chất chỉ xảy ra khi nhiệt độ trên nhiệt độ bao. Lớ p bao vớ i các polyme

khác nhau sẽ cho hiệu quả giảm tốc độ hấ p thụ nƣớc khác nhau, nhƣng không làm giảmđƣợ c mức độ hấ p thụ nƣớ c trong quá trình bảo quản ở điều kiện thƣờ ng. Viên nén bao

vớ i poly (vinylalcohol) và poly (methacrylat – methylmethacrylat) cho thấy tỷ lệ hấ p

thụ nƣớ c là thấ p nhất (lần lƣợt tƣơng ứng vớ i 0,49% và 0,57%/ngày). Sấy lại ở nhiệt độ

cao sau khi bao cũng không cải thiện đƣợ c khả năng bảo vệ chống ẩm của màng

polyme, nhƣng làm giảm hàm lƣợng nƣớc trong viên. Độ ổn định của chế phẩm đƣợ c

cải thiện đáng kể khi bao bằng poly (vinyl alcohol) và poly (methacrylat –

methylmethacrylat) [25].

Trong một nghiên cứu khác của nhóm tác giả trên về tầm quan tr ọng của tr ạng thái

polyme tớ i khả năng chống ẩm của màng bao. Các polyme đƣợ c khảo sát bao gồm

Methocell E5 (HPMC E5), Eudragit EPO và Opadry (PVA). Viên tr ần đƣợ c sử dụng

trong nghiên cứu là viên nén chứa 100 mg bột đông khô. Viên sau khi bao tăng 10% khối

lƣợng, đƣợ c bảo quản trong nhiều điều khiện khác nhau, vớ i nhiệt độ từ 2-37oC và các độ

ẩm khác nhau bằng các dung dịch bão hòa muối natri nitrat ( 72,3% RH), natri clorid

(74,4 %RH), k ẽm sulfat (84,9%RH), đồng sulfat (97,9% RH), nƣớ c tinh khiết (100,0%

RH). Tại các thời điểm xác định trong quá trình bảo quản viên bao đƣợ c lấy ngẫu nhiênvà đánh giá về lƣợng nƣớ c hấ p thụ. Sử dụng phƣơng pháp quét nhiệt vi sai (DSC) và

nhiễu xạ tia X để khảo sát tính chất màng bao. Nghiên cứu đã đƣa ra kết luận: có sự khác

biệt lớ n giữa tốc độ thấm nƣớ c qua màng của 3 màng bao sử dụng HPMC E5 cho k ết quả

tốc độ hấ p thụ nƣớ c vào viên nén cao nhất. Điều này giải thích bằng tính thân nƣớ c của

polyme và sự trƣơng nở của HPMC trong quá trình nƣớ c hấ p thụ vào trong viên. Eudragit

E có tốc độ hấ p thụ chậm nhất. Còn PVA có đồ thị tốc độ hấ p thụ nƣớ c khác hẳn vớ i 2

polyme trên. Giai đoạn đầu, màng bao PVA có khả năng ngăn hơi nƣớ c khá tốt, nhƣng

sau đó tốc độ hấ p thụ nƣớ c của viên tăng lên theo thờ i gian, tớ i một giá tr ị cực đại r ồigiảm xuống Hiện tƣợng này đƣợc giải thích bằng việc thay đổi cấu trúc của PVA trong




quá trình hơi nƣớ c thấm vào trong, sau giai đoạn này, lƣợng nƣớc trong viên tăng lên,

làm giảm Gradien của độ ẩm và làm giảm động lực của quá trình thấm nƣớc, do đó tốc

độ hấ p thụ nƣớ c giảm xuống. Nghiên cứu chỉ ra tốc độ hấ p thụ nƣớ c của màng bao PVAtại các độ ẩm và nhiệt độ khác nhau. Vớ i cả độ ẩm và nhiệt độ tốc độ hấ p thụ đều chia

làm 2 vùng tuyến tính riêng biệt. Tại nhiệt độ phòng môi trƣờng có độ ẩm dƣớ i 66%, tốc

độ hấ p thụ nƣớ c của viên gần nhƣ không đáng kể (đồ thị có độ dốc thấp), khi độ ẩm tăng,

tốc độ hấ p thụ nƣớc tăng mạnh. Khi khảo sát ảnh hƣở ng của yếu tố nhiệt độ tại môi

trƣờng độ ẩm 75%, khi nhiệt độ dƣớ i 160C thì tốc độ hấ p thụ nƣớ c của viên r ất thấ p. Khi

nhiệt độ tăng lên tốc độ hấ p thụ nƣớc cũng tăng mạnh [22].




Chƣơng 2. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ

2.1.1. Nguyên liệu

Bảng 2.5. Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu

TT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Nguyên liệu dùng trong sản xuất

1 Glipizid Ningbo Honor

Chemtech,

Trung Quốc

EP 6.0

2 Hydroxypropyl Methyl Cellulose K4M Mỹ USP 32

5 Hydroxypropyl Methyl Cellulose K100LV Mỹ USP 32

6 Lactose monohydrat Trung Quốc BP 2009

7 Polyvinylpyrolidon K30 Trung Quốc BP 2009

8 Ethanol Việt Nam DĐVN IV

9 Magnesi stearat Trung Quốc USP 32

10 Aerosil Trung Quốc BP 2009

Nguyên liệu dùng trong kiểm nghiệm

11 Natri hydroxid Trung Quốc Tinh khiết hóa học

12 Kali dihydrogen phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

13 Acetonitril Mỹ Dùng cho HPLC

14 Methanol Mỹ Dùng cho HPLC

15 Acid phosphoric Mỹ Dùng cho HPLC

Nguyên liệu dùng trong bao màng cho viên

16 Acid stearic Trung Quốc BP 2009

17 Ethanol Trung Quốc DĐVN IV

18 Hydroxypropyl methyl cellulose E15 Mỹ USP 32

19 Polyethylen glycol 6000 Trung Quốc BP 2009

20 Talc Việt Nam DĐVN IV


http://www.alibaba.com/product-gs/255813919/Hydroxypropyl_Methyl_Cellulose_HPMC_K4M_and.html






2.1.2.Thiết bị

Bảng 2.6 . Các thiết bị dùng trong nghiên cứu

STT Thiết bị Hãng-Model Xuất xứ

Thiết bị dùng trong bào chế viên

2 Máy nhào ERWEKA Đức

3 Máy xát hạt ERWEKA Đức

4 Máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2 Ấn Độ

5 Máy nhào trộn cao tốc GHL – 10 Ấn Độ

6 Máy sấy tầng sôi FBDG – 05 Việt Nam

8 Tủ sấy tĩnh Memmert Đức

9 Tủ vi khí hậu Contherm New Zealand

Thiết bị dùng trong bao màng viên

10 Máy khuấy từ

11 Máy bao tầng sôi Mini Caleva

Thiết bị dùng trong kiểm nghiệm

12 Cân kĩ thuật SARTORIUS TE3102S Đức

13 Cân phân tích SARTORIUS Đức

14 Cân hàm ẩm PRESCISA XM 60 Thụy Điển

15 Máy đo độ cứng PTB-511E Đức

16 Máy đo quang phổ hấp thụ HITACHI U-1900 Nhật Bản

17 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60, DT 600 Đức

18 Hệ thống sắc ký lỏng Agilent Technologies 1200 Mỹ 19 Máy đo pH SARTORIUS TE 412 Đức

20 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF Đức

21 Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SMV Đức

22 Máy siêu âm LC 60H Mỹ




2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Nội dung nghiên cứ u

Công thức viên nén tr ần glipizid 10 mg giải phóng kéo dài đã đƣợ c nghiên cứu và tốiƣu hóa ở quy mô 200 viên. Công thức này đƣợc dùng để nghiên cứu thẩm định quy trình

bào chế. Đồng thờ i nhằm hạn chế tính hút ẩm của HPMC trong viên, chúng tôi dự định

thiết lậ p công thức màng bao chống ẩm cho viên nghiên cứu. Do vậy những nội dung sau

đƣợ c tiến hành:

Xây d ự ng công th ứ c màng bao b ảo v ệ viên.

- Khảo sát ảnh hƣở ng của các tá dƣợ c bao tớ i khả năng hút ẩm viên.

-

Lựa chọn công thức màng bao bảo vệ viên.

Xây d ự ng tiêu chu ẩ n ch ất lượ ng viên nén glipizid 10mg GPKD

- Nâng cấ p quy trình bào chế viên glipizid 10mg lên quy mô 1000 viên dựa vào công

thức tối ƣu.

- Khảo sát và đề xuất đƣợ c chỉ tiêu chất lƣợ ng của viên nghiên cứu.

Th ẩm đị nh quy trình s ản xu ấ t viên nén bao gl ipizid 10 mg GPKD

- Xây dựng ma tr ận thông số quy trình ảnh hƣở ng lên các chỉ tiêu chất lƣợ ng viên

glipizid 10mg giải phóng kéo dài.

- Thẩm định 3 lô bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô.

Theo dõi độ ổn đị nh c ủa viên bào ch ế đượ c.

2.2.2. Đối tƣợ ng nghiên cứ u

- Thuốc thử: chế phẩm nghiên cứu, bào chế trên dây chuyền quy mô10.000 viên/lô.

- Viên đối chiếu: Glipizid XL (Hăng sản xuất: Pfizer, hạn sử dụng: 05/2017), Glynase (Hãng sản xuất: USV Limited, số lô: 26002642, hạn sử dụng:11/2016).

2.2.3.

Phƣơng pháp nghiên cứ u

2.2.3.1. Phương pháp bào chế

Viên nén glipizid 10 mg đƣợ c bào chế theo phƣơng pháp xát hạt ƣớ t.

Công thức viên nén glipizid cụ thể nhƣ sau:




Bảng 2.7. Thành phần công thứ c viên nén glipizid 10mg GPKD

Thành ph ần nguyên l i ệu Kh ối lượ ngGlipizid 10 mg

Hydroxypropyl Methyl Cellulose K4M 32,46 mg

Hydroxypropyl Methyl Cellulose K100LV 47,48 mg

Lactose monohydrat 78,87 mg

Polyvinylpyrrolidon K30 14,19 mg

Ethanol 90o vđ

Magnesi stearat 1 mg

Aerosil 2 mg Quy trình bào chế viên ở quy mô 200 viên/lô và 1000 viên/lô bằng phương pháp

xát hạt ướ t.

- Nghiền mịn glipizid nguyên liệu, tá dƣợ c, rây qua rây 0,125 mm.

- Trộn bột kép theo nguyên tắc đồng lƣợng.

- Tạo hạt:

+ Nhào ẩm bột kép với lƣợng vừa đủ tá dƣợc dính (dung dịch PVP K30 trong ethanol

96%).

+ Xát hạt qua rây 1,0mm sấy hạt ở 50- 600C trong 2 giờ.

- Sửa hạt: kiểm tra hàm ẩm (2-3%), sau đó sửa hạt qua rây 1000.

- Trộn tá dƣợc trơn:

+ Tá dƣợc trơn rây qua rây 0,125mm.

+ Hạt sau khi sửa đem trộn với tá dƣợc trơn.

- Dập viên: Dập viên bằng chày cối có đƣờng kính 8mm bằng máy dập viên quay

tròn đảm bảo độ cứng viên 6-9kP. Khối lƣợng viên lý thuyết là 186mg.

2.2.3.2.

Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên. Tiến hành khảo sát các yếu tố công thức màng bao bảo vệ cho mẻ 20g viên nén

glipizid 10mg giải phóng kéo dài trên máy bao tầng sôi mini Caleva vớ i các thành phần

trong bảng 2.8.

Mô t ả quy trình bao

- Hòa tan acid stearic vào một phần EtOH 96% tạo dung dịch A.

- Phân tán HPMC E15 vào hỗn hợp dung môi EtOH 96%: nƣớ c tinh khiết (tỷ lệ

1:1 kl/kl) cho tới khi trƣơng nở hoàn toàn, thêm PEG 6000 tạo dung dịch B.








- Phối hợ p dung dịch A và dung dịch B, khuấy từ đến đồng nhất, tạo hỗn dịch

vớ i talc. Lọc dịch qua rây 0,125 mm thu đƣợ c hỗn dịch bao.

-

Tiến hành bao vớ i các thông số nhƣ trong bảng 2.8, khi viên đạt độ dày màng bao, tiến hành sấy viên khoảng 10 phút.

Bảng 2.8. Thành phần màng bao bảo vệ

Thành phần Tá dƣợ c sử dụng

Polyme HPMC E15

Chât chông âm Acid stearic

Chất hóa dẻo PEG 6000

Chất chống dính Talc

Dung môi EtOH: nƣớ c (2:1)

Độ dày màng bao ứng với độ tăng khối lƣợ ng 6%

Công thức tính

Phần trăm tăng khối lƣợng sau bao đƣợ c tính theo công thức sau

%m =mbd – mo

x 100mo

Trong đó

%m: phần trăm khối lƣợng viên tăng lên sau khi bao

mo, mbd,: lần lƣợ t là khối lƣợng viên trƣớ c và sau khi bao

Viên đã bao đƣợc đánh giá khả năng chống ẩm dựa vào sự tăng khối lƣợ ng khi

bảo quản viên trong môi trƣờ ng khắc nghiệt độ ẩm khoảng 95% (dung dịch bão hòa kali

clorid trong bình hút ẩm).Khối lƣợng viên tăng lên đƣợ c tính theo công thức sau:

%Δm = ms – mbd

x 100

mbdTrong đó:

%Δm: % khối lƣợng tăng lên

mbd, ms lần lƣợ t là khối lƣợ ng viên ngay sau khi bao và sau khi bảo quản

2.2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất

Quy mô 10.000 viên/lô x 3 lô đƣợ c tiến hành trên các thiết bị tại Viện Công nghệ

Dƣợ c phẩm Quốc gia và bộ môn Bào chế, Trƣờng Đại học Dƣợ c Hà Nội.

Quy trình sản xuất viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài quy mô 10.000

viên/lô đƣợc thể hiện ở hình 2.5. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩmđịnh đƣợc thể hiện trong bảng 2.9.




Nghiền, rây

Trộn bộtkép

Nhào ẩm

Glipizid,ma nesi

Glipizid,lactose HPMC

PVP K30

/EtOH 90

0

Tạo hạt râ 1mm

Sấy hạt

Sửa hạt(rây 1mm)

Dập viên

Trộn hoànMagnesi stearat,Aerosil

Đóng gói

Bao viên

Máy trộnhạt cao tốc

GHL 10

Tủ sấy

Máy trộn lập phƣơng

Máy dập viênquay tròn 8 chày

Máy bao phimKBC – BP - 05

Quy trình sản xuất Thiết bị sử dụng Kiểm soát trong quy trình

Hình 2.5. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD

quy mô 10.000 viên/lô và kiể m soát trong quy trình

Đúng nguyên liệu Khối lƣợng nguyên liệu

Thời gian trộn Độ phân tán hàm lƣợng

Lƣợng tá dƣợc dính Tốc độ cho tá dƣợc dính

Thời gian nhào ẩm

Đƣờng kính mắt lƣới rây Nhiệt độ sấy Thời gian sấy Độ ẩm cốm

Tỷ trọng, độ trơn chảy Thời gian trộn Độ phân tán hàm lƣợng

Đồng đều khối lƣợng, độcứng, độ mài mòn, độ hòatan.

Tốc độ phun dịch, nhiệt độkhí ra – vào, hình thức viên,độ cứng, khả năng giải

phóng




Bảng 2.9. Các thông số cần thẩm định và k ế hoạch l ấ y mẫ u thẩm định

Giaiđoạn

Lƣợng mẫu Thông số thẩm định

Yêu cầu

Phƣơng

pháp

đánh giá

Trộn khô

5g/mẫu/vị trí/thời điểm

x 6 vị trí (theo sơ đồ) x

4 thời điểm (5, 7, 10,

15 phút)

Độ phân tán hàm

lƣợng

Glipizid: 10mg ±

10%

RSD ≤5%

Theo

mục

2.2.3.4

Tạo hạt và sấy hạt

100g/mẫu x 3 vị trí

(ngẫu nhiên, sau khi

sấy)

Phân bố kích

thƣớc

Hàm ẩm

Theo khảo sát

Theo khảo sát

Rây phân

đoạn

Theo

mục

2.2.3.4

Trộn hoàn tất

5g/mẫu/thời điểm x 6

vị trí (theo sơ đồ) x 3thời điểm/mẻ (3, 5, 7

phút) x 2 mẻ (lô 1), 1

mẻ (lô 2 và lô 3)

Độ phân tán hàm

lƣợng

Glipizid: 10mg ±10%

RSD ≤5%

Theomục

2.2.3.4

50g/mẫu/thời điểm x 3

vị trí (theo sơ đồ, trên –

dƣới –giữa) x 3 thời

điểm/mẻ (3, 5, 7 phút)

x 2 mẻ (lô 1), 1 mẻ (lô

2 và lô 3)

Độ trơn chảy

Tỷ trọng

Theo khảo sát Theo

mục

2.2.3.4

Dập viên

20 viên/thời điểm

(trong suốt quá trình

dập viên, cứ 5 phút lấy

1 lần, lấy đủ 20 thời

điểm)

Hình thức viên

Đồng đều khối

lƣợng

Viên nén tròn,

màu trắng, cạnh và

thành viên lành lặn

KLTB ± 7,5%

Quan sát

Cân




10 viên/thời điểm

(trong suốt quá trình

dập viên, lấy ở 3 thời

điểm đầu, giữa, cuối)

Độ cứng Theo khảo sát

Theo

mục

2.2.3.4

7g viên (ngẫu nhiên)

khi kết thúc quá trình

dập viên

Độ mài mòn ≤ 1%

Theo

mục

2.3.2.4

10 viên ngẫu nhiên khi

kết thúc quá trình dập

viên

Hàm lƣợng Glipizid: 10mg ±

10% (RSD ≤5%)

Theo

mục

2.2.3.4

Bao bảo vệ

10 viên (ngẫu nhiên ở

cuối giai đoạn bao)

Hình thức viên

Độ cứng

Viên bao bóng,

màng bao lành lặn

Theo khảo sát

Quan sát

Theo

mục

2.2.3.4

6 viên ngẫu nhiên khi

kết thúc quá trình dập

viên

Độ hòa tan trong

môi trƣờng 6,8Theo khảo sát

Theo

mục

2.2.3.4

Hình 2.6 . Sơ đồ lấy mẫu với máy trộn cao tốc GHL 10




a.

Đánh giá độ phân tán hàm lƣợ ng b. Đánh giá độ trơn chảy, tỷ tr ọng

Hình 2.7 . Sơ đồ l ấ y mẫ u áp d ụng cho giai đ oạn tr ộn hoàn t ấ t

Mô tả quy trình

Với lô 1: Tiến hành khảo sát ở các giai đoạn:

Giai đoạn trộn khô: tiến hành trên máy nhào trộn tạo hạt cao tốc GHL – 10. Tốc

độ trộn của máy đƣợc giữ cố định là 30 Hz, không sử dụng khí thổi.

Giai đoạn nhào ẩm: tiến hành trên máy nhào trộn tạo hạt cao tốc GHL – 10.Việc lựa chọn tốc độ thêm tá dƣợc dính cũng nhƣ tốc độ nhào ẩm, tốc độ cắt

đƣợc dựa trên cảm quan hình thức của khối ẩm tạo thành. Tốc độ thêm tá dƣợc dính

ở mức cao nhất không đổi trong quá trình tạo hạt, tốc độ nhào ẩm 40 Hz, lực cắt 40

Hz, khí thổi đƣợc sử dụng.

Thời gian nhào trộn đƣợc khảo sát và giữ cố định là 6 phút.

Sau nhào trộn, khối ẩm đƣợc lấy ra, để 30 phút, đem xát hạt.

Giai đoạn xát hạt và sấy khô: tiến hành xát hạt qua rây 1mm, đem sấy ở 500C-

600C. Kiểm tra hàm ẩm của hạt sau 1 giờ, 1,5 giờ, 2 giờ… tới khi đạt hàm ẩm 2 – 3%. Khi hạt đạt hàm ẩm đem sửa hạt qua rây 1mm.

Giai đoạn trộn tá dược trơn: ở mỗi lô, hạt đƣợc chia ra làm 2 mẻ để trộn tá dƣợc

trơn trong máy trộn lập phƣơng ERWEKA ở tốc độ 20 vòng/phút.

Giai đoạn dập viên: Tiến hành dập viên trên máy dập viên quay tròn 8 chày

LPZ với tốc độ dập 6 vòng/phút.

Với lô 2 và lô 3: Tiến hành bào chế theo các thông số lựa chọn từ lô 1. Trong giai

đoạn trộn tá dƣợc trơn, lô 2 và lô 3 chỉ tiến hành đánh giá ngẫu nhiên 1 mẻ/ 1 lô.




Giai đoạn bao màng bảo vệ: Tiến hành bao viên trên máy bao phim KBC –

BP 05 với các thông số:

- Tốc độ quay nồi bao 7 vòng/phút.

-

Nhiệt độ khí ra 41oC. - Á p suất súng phun 2 bar.

- Nhiệt độ khí vào 55oC.

- Tốc độ phun dịch 16 ml/phút.

Phân tích thống kê: Vẽ và biện luận các biểu đồ Shewhart, Cusum, tính toán

các chỉ báo hiệu năng bằng cách sử dụng phần mềm QI Macros 2015.

2.2.3.4.

Các phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của hạt và viên

glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

Ch ỉ tiêu ch ất lượ ng c ủa h ạt glipizid GPKD:

Xác định độ tr ơn chả y: Tốc độ chảy của cốm đã trộn tá dƣợc trơn đo trên

máy đó ERWEKA GWF với đƣờ ng kính lỗ phễu 9mm. Tốc độ trơn chảy đƣợ c tính

theo công thức:

V= tg α

Trong đó:

V: Tốc độ chảy (g/s)

α: Góc giữa đƣờng thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lƣợng hạt chảy theothời gian và trục hoành ( trục thời gian)

Xác định khối lượ ng riêng biể u kiế n: Đo trên máy ERWEKA SVM và tính

k ết quả theo quy định chung.

Xác định mấ t khối lượ ng do làm khô:Thực hiện trên cân xác định độ ẩm

nhanh PRESCISA XM 60.

Ch ỉ tiêu ch ất lượ ng c ủa viên nén gl ipizid 10 mg GPKD:

Độ đồng đề u khối lượ ng: Theo chỉ dẫn của DĐVN IV, phụ lục 11.3

Độ cứ ng: Đo độ cứng trên máy đo độ cứng ERWEKA, tiến hành thử 20

viên. Yêu cầu: độ cứng đạt 5-9 kP.

Định lượ ng glipizid trong viên:

Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)[31]:

Điều kiện sắc kư:

- Cột C18 (250 mm x 4,6mm; 5m).

- Detector PDA: 223 nm, 275 nm.

- Tốc độ dng: 1,0ml/phút.




- Thể tích tiêm: 20l.

- Pha động: acetonitril – đệm phosphat 3,5 (điều chỉnh pH bằng acid

phosphoric) 50:50.

Cách tiến hành: - Dung dịch chuẩn: Pha dung dịch glipizid nồng độ 10µg/ml: cân chính xác 100

mg glipizid cho vào bnh định mức 100 ml, thêm khoảng 80ml methanol. Siêu âm

khoảng 15 phút để hoà tan, thêm methanol vừa đủ đến vạch, lắc đều. Hút 1 ml dung

dịch này cho vào bnh định mức 100ml, bổ sung pha động đến vạch, lắc đều.

- Dung dịch thử: nghiền nhỏ 20 viên, cân một lƣợng chính xác tƣơng ứng với 100

mg glipizid cho vào bnh định mức 100 ml, thêm khoảng 80 ml methanol. Siêu âm

khoảng 15 phút để hoà tan, thêm methanol vừa đủ đến vạch, lắc đều. Lọc bỏ 2 ml dịch

lọc đầu. Hút 1 ml dung dịch này cho vào bnh định mức 100ml, bổ sung pha động đến

vạch, lắc đều.

Từ diện tích pic của các dung dịch thử và dung dịch chuẩn, hàm lƣợng của

chuẩn, tính ra hàm lƣợng glipizid trong viên. Tính kết quả theo công thức sau:

Hàm lƣợng glipizid (%) =

Trong đó:

St: diện tích pic của mẫu thử. Sc: diện tích pic của mẫu chuẩn.

Cc: nồng độ mẫu chuẩn.

V: thể tích pha loăng.

: khối lƣợng trung bình viên.

Phƣơng pháp đo quang phổ hấ p thụ

Cách tiến hành:

Pha các dung dịch thử và dung dịch chuẩn nhƣ ở phƣơng pháp định lƣợng bằng

HPLC. Đo mẫu chuẩn và thử ở bƣớc sóng 223nm. Tính toán kết quả dựa vào côngthức sau:

Hàm lƣợng % glipizid trong viên đƣợ c tính theo công thức:

Hàm lƣợng glipizid so với hàm lƣợng ghi trên nhãn:

G’ =%G × mtb

10

G: Hàm lƣợng % glipizid trong viên.




G’: Hàm lƣợng % glipizid trong viên so với hàm lƣợng ghi trên nhãn.

mt, mc: Lần lƣợt là khối lƣợng mẫu thử và mẫu chuẩn.

Dt, Dc: lần lƣợt là độ hấp thụ của mẫu thử và mẫu chuẩn.

Độ hòa tan:

Tiến hành trên máy thử hòa tan PHARMA TEST.

- Điều kiện thử hòa tan: Sử dụng máy cánh khuấy.

- Thể tích môi trƣờng: 900ml đệm phosphat pH 6,8.

- Tốc độ quay: 100±2 vòng/phút.

- Mẫu trắng: dung dịch đệm phosphat pH6,8

- Mẫu chuẩn: Dung dịch glipizid 10 µg/ml trong đệm phosphat pH 6,8.

-

Thời gian lấy mẫu: Thời điểm lấy mẫu: 2h, 4h, 6h, 8h,10h, 12h, 16h, thể tích

lấy mẫu 5 ml.

Mẫu thu đƣợc đem đo quang phổ hấp thụ ở bƣớc sóng 223 nm hoặc sử dụng

phƣơng pháp HPLC nhƣ trên.

Nồng độ glipizid trong mẫu thử tại thời điểm bất kỳ đƣợc tính toán nhƣ sau:

Đối với phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC, % glipizid giải phóng

tại giờ thứ n là:

(%)HL glipizid =

Trong đó:

Sn: diện tích pic của mẫu thứ n.

Si: diện tích pic của mẫu thứ i.

Sc: diện tích pic của mẫu chuẩn.

Cc: nồng độ mẫu chuẩn.

Đối với phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, % glipizid giải phóng tại

giờ thứ n là:

(%)HL glipizid =

Trong đó:

Dch: độ hấp thụ của mẫu chuẩn.

Dn: độ hấp thụ của mẫu thứ n.

Di: độ hấp thụ của mẫu thứ i.

Cch: nồng độ mẫu chuẩn




Phương pháp đánh giá sự tương đồng của hai đồ thị giải phóng dược chất

Đánh giá sự tƣơng đồng đƣờng cong hòa tan giữa viên nén nghiên cứu và viên

đối chiếu: So sánh hai đồ thị giải phóng dƣợc chất in vitro bằng chỉ số f 2. Chỉ số f 2

thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dƣợc chất và đƣợc tính theo côngthức sau:

Trong đó:

n: Số điểm lấy mẫu thử.

R i, Ti: % dƣợ c chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử.

Giá trị f 2 = 50 đến 100 thì 2 đồ thị đƣợc coi là giống nhau. Nếu f 2 = 100 hai đồthị đƣợc coi là giống nhau hoàn toàn, nếu f 2 = 50 thì 2 đồ thị có sự sai khác trung

bình tại mỗi thời điểm là 10%.

2.2.3.5. Đánh giá độ ổn định của viên.

Các mẫu viên nén bao phim glipizid giải phóng kéo dài đƣợc đóng gói trong vỉ

nhôm – nhôm và lọ thủy tinh tối màu nút kín và bảo quản trong các điều kiện sau:

- Điều kiện thực :

+ Nhiệt độ phòng.

+ Độ ẩm tƣơng đối phòng.

- Điều kiện lão hóa cấ p tốc:

+ Nhiệt độ: 40oC ± 2oC.

+ Độ ẩm: 75 ± 5%.

Thơi điểm lấy mẫu đối với hai điều kiện trên: 0, 3, 6 tháng.

Sau khoảng thời gian bảo quản đánh giá viên dựa trên các chỉ tiêu: Hình thức,

hàm lƣợng glipizid, độ hoà tan glipizid theo các phƣơng pháp ở mục 2.2.3.4.




Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ

3.1.Thẩm định phƣơng pháp định lƣợ ng

3.1.1. Phương pháp UV

Theo đề tài Nghiên cứ u bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài của dƣợ c sỹ Nguyễn Thị Khánh Ly [10]

3.1.2. Phương pháp HPLC

A. Khảo sát tính tương thích của hệ thống

Tiến hành tiêm lặp lại 6 lần dung dịch glipizid chuẩn hỗn hợp đã chuẩn bị ở

trên, ghi lại các giá trị về thời gian lƣu, diện tích pic. Độ lặp lại của hệ thống đƣợc

biểu thị bằng độ lệch chuẩn tƣơng đối RSD. Kết quả đƣợc ghi trong bảng 3.10.

Bảng 3.10. Kết quả kiểm tra sự phù hợp của phương pháp sắc ký

STT

Glipizid

Thời gian lƣu Diện tích picHệ số

bất đối xứng

tR (phút) Spic (mAU) (T)

1 3,77 5313641,00 1,59

2 3,78 5357148,00 1,60

3 3,80 5323048,00 1,604 3,81 5545611,00 1,61

5 3,77 5534229,00 1,59

6 3,79 5358367,00 1,59

TB 3,78 5405340,67 1,60

SD 0,01 105828,11 0,01

RSD (%) 0,39 1,96 0,51

Nhận xét: Từ kết quả cho thấy, RSD của thời gian lƣu và diện tích pic đều

nhỏ hơn 2%. Điều kiện HPLC cho độ lặp lại tốt về thời gian lƣu, diện tích pic và hệ

số bất đối xứng đối với cả 2 thành phần phân tích. Hệ thống tƣơng thích với qui

trình định lƣợng.

B. Thẩm định qui trình phân tích

* Tính đặc hiệu

Chạy sắc ký đồ của mẫu trắng, mẫu chuẩn, mẫu thử, ghi lại diện tích pic và

thời gian lƣu của các pic của glipizid, kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.11.




Bảng 3.11. Khảo sát tính đặc hiệu của phương pháp định lượng glipizid

Glipizid

Diện tích pic (mAU) Thời gian lƣu (phút) Hệ số bất đối xứng (T)

Mẫu chuẩn 5372007,30 3,78 1,61

Mẫu thử 5290014,70 3,77 1,62

Hình 3.8. Sắc ký đồ: a – mẫu trắng, b- mẫu chuẩn, c – mẫu thử

Nhận xét: Trên sắc ký đồ ta thấy pic tách hoàn toàn, các pic cân đối, thời

gian lƣu của glipizid là 3,8 phút, điều này cho phép định lƣợng dựa vào diện tích

pic là phù hợp, xác định chính xác hàm lƣợng dƣợc chất trong mẫu thuốc.

* Tính tuyến tính,

Pha dãy dung dịch chuẩn glipizid có nồng độ lần lƣợt là 0,5,1, 2, 4, 6, 8, 10,

12, 15, 20g/ml. Chạy sắc ký với pha động nhƣ trên và đo diện tích pic. Kết quả

đƣợc trình bày ở bảng 3.12 và hình 3.9.

a.

b.

c.




Bảng 3.12. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic.

Nồng độ

(µg/ml) Diện tích pic (mAU)

Nồng độ

(µg/ml) Diện tích pic (mAU)

0,5 300159,3 8 4332575,7

1 555935,0 10 5297945,7

2 1087499,3 12 6292494,3

4 2131288,3 15 8190341,0

6 3167359,3 20 10687658,3

Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic của glipizid

Nhận xét : Trong khoảng nồng độ khảo sát, có sự phụ thuộc tuyến tính giữa

diện tích pic và nồng độ các chất khảo sát với hệ số tƣơng quan R 2 rất gần 1, chứng

tỏ có sự tƣơng quan tuyến tính chặt chẽ giữa diện tích pic và nồng độ chất khảo sát,Khoảng nồng độ tuyến tính từ 0,5g/ml đến 20 g/ml.

* Độ lặp lại

Tiến hành cân 6 lần khác nhau cùng 1 mẫu chế phẩm thử, mỗi lần tiêm 3

mẫu, tính diện tích pic trung bình, SD, RSD, e, m. Kết quả đƣợc trình bày trong

bảng 3.13 với các số liệu thống kê nhƣ sau: P= 0,95, n=5, t=2,776 (t đƣợc tra

trong bảng phân bố student).

Bảng 3.13. Khảo sát độ lặp lại của của phương pháp định lượng HPLC

STT

Glipizid

Sc =954774, Cc=10 µg/ml, Co=100%

Diện tích pic % Hàm lƣợng tìm đƣợc

1 5342998 99,46%

2 5383289 100,21%

3 5355354 99,69%

4 5380603 100,16%




5 5396719 100,46%

TB 99,99%

S 0,004

RSD (%) 0,409

S(x) 0,002

% 0,461

Nhận xét: Từ kết quả cho thấy, RSD của thời gian lƣu và diện tích pic đều

nhỏ hơn 2%. Điều kiện HPLC cho độ lặp lại tốt về thời gian lƣu, diện tích pic và hệ

số bất đối xứng đối với cả 2 thành phần phân tích.

* Tính đúng:

Tiến hành cân 9 lần mẫu thử, thêm lần lƣợt 80%, 100%, 120% lƣợng mẫuchuẩn vào 3 mẫu tƣơng ứng. Kết quả đƣợc trình bày ở bảng 3.14.

Bảng 3.14. Khảo sát độ đúng của phương pháp HPLC

STTTỷ lệ chuẩn

thêm

Hàm lƣợng

mẫu (µg)

Lƣợng thêm

vào (µg)

Lƣợng tìm

lại (µg) % Tìm lại

1 80% 5 4 3,936 98,40%

2 80% 5 4 3,920 98,00%

3 80% 5 4 3,932 98,30%

4 100% 5 5 4,900 98,00%

5 100% 5 5 4,910 98,20%

6 100% 5 5 4,900 98,00%

7 120% 5 6 5,934 98,90%

8 120% 5 6 5,940 99,00%

9 120% 5 6 5,922 98,70%

Tr ung bình 98,39%

Nhận xét: Kết quả cho thấy tỷ lệ phục hồi đều nằm trong giới hạn cho phép(98-102%)

Kết luận: Phƣơng pháp HPLC đã đƣợc thẩm định độ đúng, độ chính xác, độ

lặp lại và sự phụ thuộc tuyến tính và có thể ứng dụng phƣơng pháp này để định

lƣợng glipizid trong các mẫu phân tích.

3.2. Đánh giá lại công thứ c viên lự a chọn

Tiến hành bào chế viên glipizid 10 mg GPKD theo công thức đã có từ nghiên

cứu trƣớc với quy mô 200 viên để đánh giá sự lặp lại của công thức. Đồ thị giải

phóng dƣợc chất từ viên lựa chọn tƣơng tự với viên đối chiếu với hệ số tƣơng đồng




f 2 là 59,78, so với kết quả nghiên cứu trƣớc đó f 2 là 58,76. Qua nghiên cứu nhận

thấy viên nghiên cứu cho sự lặp lại về đồ thị giải phóng dƣợc chất qua các mẻ khác

nhau.

Hình 3.10. Đồ thị giải phóng viên khảo sát trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

3.3. Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên và

đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợ ng viên nén trần

Tiến hành bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên/

lô x 3 lô bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt nhƣ đã trình bày ở mục 2.2.3.4 để xác định

sự lặp lại của quy trình.

3.3.1.

K ế t qu

ả kh

ảo sát m

ột s

ố ch

ỉ tiêu ch

ất lượ ng

3.3.1.1. K ế t quả đánh giá một số chỉ tiêu của hạt

Bảng 3.15. Phân bố kích thướ c tiể u phân và t ỷ tr ọng hạt sau khi sử a

Phân bố kích thƣớc tiểu phân của hạt

Kích thước

Lô

% hạt qua được rây

1000 µm 800 710 µm 350 µm

Lô 1 100 83,31 37,74 25,8

Lô 2 100 87,25 38,01 26,09

Lô 3 100 95,13 36,77 25,56RSD 0 2,31 1,74 1,03

Tỷ trọng hạt

Tỷ trọng

(g/ml)

Giá trị

Lô 1 Lô 2 Lô 3

d Thô d Biểu kiến d Thô d Biểu kiến d Thô d Biểu kiến

TB 0,39 0,49 0,43 0,51 0,40 0,50

RSD 0,03 0,04 3,00 2,00 1,24 2,00




Hình 3.11. Đồ thị phân bố kích thước hạt 3 lô quy mô 1000 viên.

Nhận xét : Hạt tạo thành giữa 3 lô tƣơng đối đồng nhất, kích thƣớ c tậ p trung ở

710-800 µm và trên 800 µm. Tỷ tr ọng giữa các mẫu và giữa các lô là đồng nhất,

hạt trơn chảy tƣơng đối tốt, tạo thuận lợ i cho quá trình tr ộn tá dƣợc trơn, dậ p viên,

giúp đảm bảo hàm lƣợ ng, khối lƣợng các viên đồng đều.

3.3.1.2. K ế t quả đ ánh giá một số chỉ tiêu của viên

Viên sau khi bào chế đƣợc đánh giá một số chỉ tiêu: hình thức, độ đồng đều

khối lƣợng, định lƣợng (phƣơng pháp đo quang) và đánh giá độ hòa tan theo mục

2.2.3.4. K ết quả cụ thể nhƣ sau: Bảng 3.16. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên

Hình thức

Viên nén hai mặt lồi, nhẵn, màu trắng, cạnh và thành viên lành lặn, không bong

mặt, không bị gãy vỡ, bở vụn, đƣờng kính viên ϕ 8 mm, bề dày 3.93 ± 0.01 mm.

Độ đồng đều khối lƣợng

Lô 1 Lô2 Lô 3

m viên

%chênh

lệch m viên

% chênh

lệch m viên

% chênh

lệch

TB 187,50 1,07 187,70 1,12 188,50 0,95

SD 2,68 0,89 2,83 0,96 2,65 1,01

RSD 1,43 79,04 1,51 85,94 1,40 105,95

Định lƣợng

Hàm lượng

(% so với

nhãn)

97,48 101,27 98,77




Độ hòa tan

Thời gian Tỷ lệ % glipizid giải phóng (n = 6)

2 10,89 ± 2,10 12,84 ± 2,50 15,22 ± 1,37

4 25,38 ± 3,30 24,51 ± 3,81 24,25 ± 2,436 35,2 ±3,69 37,92 ± 2,17 38,24 ± 1,53

8 42,1 ±1,90 45,67 ± 3,20 45,25 ± 2,45

12 75,57 ± 2,71 76,71 ± 2,49 72,02 ± 2,21

16 95,32 96,12 ± 0,91 100,68 ± 2,90

f 2 (so vớ i Glipizid XL) 57,09 54,75 53,58

Hình 3.12. Đồ thị giải phóng viên glipi zid 10 mg GPKD quy mô 1000 viên

Nhận xét: Các kết quả thu đƣợc từ 3 lô có tính lặp lại, đặc biệt là các kết quả

đánh giá độ đồng đều khối lƣợng, định lƣợng và độ hòa tan, đây cũng là những chỉ

tiêu quan trọng để kiểm soát chất lƣợng chế phẩm. Vì vậy, dựa trên cơ sở các kết

quả này để xem xét đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén glipizid 10 mg GPKD.

3.3.2.

Xây d ự ng công th ứ c màng bao viên gl ipizd 10 mg gi ải phóng kéo dài

Sau khi nâng cấ p lên quy mô 1000 viên/lô, tiến hành bảo quản viên trong các

túi thiếc, ở điều kiện thực tế phòng thí nghiệm, sau 1 tháng đánh giá lại khả năng

giải phóng dƣợ c chất, nhận thấy có sự thay đổi trong quá trình giải phóng dƣợ c

chất. Điều này có thể do thành phần công thức viên có chứa nhiều tá dƣợ c có khả

năng hút ẩm nhƣ HPMC K4M, HPMC K100LV. Để hạn chế khả năng hút ẩm của

viên, tiến hành bao bảo vệ chống ẩm cho viên nén glipizid đã bào chế.

3.3.2.1. Khảo sát ảnh hưở ng của công thứ c màng bao




a. Ảnh hưở ng của thông số bao t ớ i quá trình và chất lượ ng màng bao

Để khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao tới chất lƣợng màng bao, tiến

hành bao viên trên máy bao phim mini Caleva theo cùng 1 công thức với thành

phần nhƣ trong bảng 2.8 ở mục 2.2.3.2 với các thông số bao nhƣ trong bảng 3.17tiến hành quan sát đánh giá về mức độ thuận lợi trong quá trình bao và hình thức

viên bao.

Bảng 3.17. Ảnh hưở ng của thông số bao

Thông số bao TS1 TS2 TS3 TS4 TS5 TS6 TS7

Nhiệt độ bao (°C) 40 40 40 40 40 40 40

Tốc độ phun dịch

(ml/phút)0,6 0,75 0,9 0,75 0,75 0,75 0,75

Áp suất khí phun

(bar)1-1,5 1-1,5 1-1,5 1,5-2 0,5-1 1-1,5 1-1,5

Dung lƣợng khí thổi

vào buồng bao (%) 70 70 70 70 70 80 90

Tốc độ rung (%) 25 25 25 25 25 25 25

Quá trnh bao Thuận

lợi,

Thuận

lợi

Dính

viên

Dính

viên

Thuận

lợi

Thuận

lợi

Thuận

lợi

Thời gian bao (phút)

>60 <45 x x 45-60 <45 <45

Hnh thức Tốt Tốt x x Tốt Tốt Tốt

Ghi chú: ký hiệu “x” thể hiện khi dính viên d ừ ng luôn quá trình bao và không

tiến hành đánh giá thờ i gian bao và hình thứ c viên bao

Nhận xét: các thông số bao ảnh hƣởng đến quá trình bao, thờ i gian bao và

hình thức viên sau bao, theo bảng k ết quả trên, các thông số bao đƣợ c lựa chọn tốt

nhất đƣợ c lựa chọn gồm nhiệt độ bao 40

o

C, tốc độ phun dịch 0,75 ml/phút áp suấtkhí phun 1-1,5 bar, dung lƣợ ng khí thổi vào buồng bao 90%, tốc độ rung 25%. Khi

tăng tốc độ phun dịch, thờ i gian bao giảm đáng kể, tuy nhiên, khi tốc độ phun dịch

quá cao (0,9 ml/phút) dẫn đến dính viên, do vậy, tốc độ phun dịch ở 0,75 ml/phút là

tốc độ phù hợp. Cũng vớ i xu hƣớ ng vớ i tốc độ phun dịch, khi tăng áp suất khí phun

cũng tăng thờ i gian bao, nếu tăng áp suất phun quá cao (1,5 – 2 bar) dẫn đến tình

tr ạng dính viên, lựa chọn áp suất khí phun ở mức 1 – 1,5bar là thông số thích hợ p

nhất. Dung lƣợ ng khí thổi vào buồng bao càng nhiều, viên chuyển động càng mạnh,

quá trình bao thuận lợ i và không có sự khác nhau ở cả 3 mức khảo sát, về thờ i gian




bao, dung lƣợ ng khí thổi vào buồng bao ở mức 90% cho thờ i gian bao nhanh nhất, do

đó đƣợ c lựa chọn là thông số bao tối ƣu.

b. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ tá dượ c chố ng dính

Tiến hành bao viên, lựa chọn công thức dựa trên quá trình bao và khả năngchống ẩm của màng.

Bảng 3.18. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ tá dượ c chố ng dính

Thành phần

(% kl/kl so vơi dung

môi)

CT1 CT2 CT3

HPMC E15 5 5 5

Acid stearic 0,5 0,5 0,5

PEG 6000 0,5 0,5 0,5

Talc 0,5 0,75 1

EtOH: Nƣơc = 2:1

(kl/kl)Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ

Tăng khối lƣợng 5% 5% 5%

Hình thức Màng bao đồng

nhất

Màng bao đồng

nhất, sáng, mịn

Màng bao đồng

nhất, mịn.

Quá trình bao Có hiện tƣợngdính viên

Thuận lợi Thuận lợi

Độ hút ẩm sau 3 ngày

trong điều kiện độ ẩm

95%

0,506 % 0,296 % 0,306 %

Nhận xét: Khi sử dụng tá dƣợ c chống dính talc ở nồng độ 0,5 % thì trong quá

trình bao có hiện tƣợng dính viên. Tăng lƣợ ng talc lên 0,75 % thì quá trình bao thuận

lợi, màng bao đồng nhất, bóng. Ở tỷ lệ 1% quá trình bao không thay đổi nhiều so vớ itỷ lệ 0,75% talc. Do vậy chọn tỷ lệ 0,75% talc cho các khảo sát tiế p theo.

c. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ acid stearic

Cùng vớ i polyme tạo màng, acid stearic đƣợ c sử dụng vớ i mục đích chống ẩm.

Thành phần và tỷ lệ các thành phần trong màng bao đƣợ c giữ cố định, thay đổi hàm

lƣợ ng acid stearic để khảo sát ảnh hƣở ng của tỷ lệ acid stearic tớ i chất lƣợ ng màng

bao. K ết quả đạt đƣợ c thể hiện ở bảng 3.19.




Bảng 3.19. Ảnh hưởng của tỷ lệ acid stearic

Thành phần

(% kl/kl so vơi dung môi) CT1 CT2 CT3

HPMC E15 5 5 5Acid stearic 0,25 0,5 0,75

PEG 6000 0,5 0,5 0,5

Talc 0,75 0,75 0,75

EtOH: Nƣơc = 2:1 (kl/kl) Vđ Vđ Vđ


Hình thức Màng bao đồng

nhất

Màng bao đồng

nhất, sáng, mịn

Màng bao đồng

nhất, mịn. Quá trình bao Thuận lợi Thuận lợi Thuận lợi

Độ hút ẩm sau 3 ngày

trong điều kiện độ ẩm 95% 0,453 % 0,281 % 0,310 %

Nhận xét: Khi thay đổi tỷ lệ acid stearic từ 0,25% tới 0,75% thì quá trình bao

không ảnh hƣởng nhiều, màng bao đồng nhất, sáng mịn. Tuy nhiên, ở nồng độ 0,5%

thì độ hút ẩm sau 3 ngày trong điều kiện độ ẩm 95% là nhỏ nhất (0,381%) do vậy

chọn nồng độ này cho các khảo sát tiếp theo.

d. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ chấ t hóa d ẻo

Thay đổi tỷ lệ chất hóa dẻo PEG 6000 để khảo sát ảnh hƣởng của chất hóa dẻo

tới quá trình bao và chất lƣợng màng bao. Kết quả đạt đƣợc thể hiện ở bảng 3.20.

Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo

Thành phần

(% kl/kl so với dung môi) CT4 CT5 CT6

HPMC E15 5 5 5

PEG 6000 0,5 0,75 1


Talc 0,75 0,75 0,75

EtOH : Nƣớc tinh khiết

(2:1 kl/kl)vđ vđ vđ


Hình thức Màng bao không

nhẵn

Màng bao đồng

nhất, mịn

Màng bên

đồng nhất, mịn




Quá trình bao Thuận lợi Thuận lợi Thuận lợi

Độ hút ẩm sau 3 ngày ở

điều kiện độ ẩm 95% 0,304% 0,246% 0,253%

Nhận xét: Tỷ lệ chất hóa dẻo ảnh hƣở ng chủ yếu đến hình thức viên, khi sử

dụng ở tỷ lệ 0,5%, viên bao có bề mặt không nhẵn, khi tăng tỷ lệ chất hóa dẻo lên

0,75 đến 1%, hình thức viên cải thiện rõ r ệt, màng bao đồng nhất và mịn. Xét về khả

năng chống ẩm dựa vào độ tăng khối lƣợ ng trong bảo quản cho thấy vớ i tỷ lệ 0,75 và

1% đều có khả năng chống ẩm tƣơng tự nhau, trong đó ở tỷ lệ 0,75% cho k ết quả khả

quan hơn. Vậy, lựa chọn tỷ lệ 0,75% chất hóa dẻo cho các khảo sát tiế p theo.

e. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ màng bao

Ảnh hƣở ng của tỷ lệ màng bao thể hiện qua ảnh hƣở ng của độ tăng khối

lƣợ ng sau khi bao, tiến hành bào chế các công thức CT6, CT8, CT9, k ết quả đƣợ c

thể hiện ở bảng 3.21. Tỷ lệ màng bao có thể ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng,

tiến hành thử giải phóng hòa tan các công thức sau khi bao, k ết quả đƣợ c thể hiện ở

hình 3.13.

Bảng 3.21. Ảnh hưở ng của t ỷ l ệ màng bao

Thành phần

(% kl/kl so với dung môi) CT8 CT6 CT9

HPMC E15 5 5 5

PEG 6000 0,75 0,75 0,75


Talc 0,75 0,75 0,75

EtOH : Nƣớc tinh khiết (2:1 kl/kl) vđ vđ Vđ

% tăng khối lƣợng khi bao 4% 5% 6%

Hình thức Màng baokhông nhẵn Màng baođồng nhất, mịn Màng baođồng nhất, mịn

Quá trình bao Thuận lợi Thuận lợi Thuận lợi

Độ tăng khối lƣợng sau 3 ngày

trong điều kiện độ ẩm 95% 0,358% 0,246% 0,147%




Hình 3.13. Đồ thị giải phóng hòa tan của viên chưa bao và viên đã bao

Nhận xét: Phần trăm tăng khối lƣợng trƣớc và sau khi bao tỷ lệ nghịch với độ

dày màng bao, khi phần trăm tăng khối lƣợng càng lớn, màng bao càng dày khảnăng chống ẩm của viên càng tốt. Từ bảng kết quả trên, nhận thấy, độ dày màng bao

tăng tỷ lệ với khả năng chống ẩm, màng bao có khả năng chống ẩm tốt nhất khi

phần trăm tăng khối lƣợng ở mức 6% (tƣơng ứng CT9 với ẩm thấm qua màng sau

bảo quản thấp nhất 0,147%). Kết quả thử hòa tan các công thức CT6, CT8, CT9 cho

thấy không có sự khác nhau về giải phóng của viên với f 2 so sánh với viên chƣa bao

lần lƣợt là 70,63; 76,53; 79,35. Do vậy, lựa chọn mức độ tăng khối lƣợng sau bao là

6% cho các viên nén glipizid ở quy mô 10.000 viên/lô.

3.3.2.2. Đề xuấ t công thứ c màng bao viên

Sau khảo sát, chúng tôi đề xuất công thức màng bao bảo vệ cho viên glipizid

thể nhƣ sau:

Bảng 3.22. Công thứ c màng bao bảo vệ

STT Thành phần % kl/kl so với

dung môiHàm lƣợng viên

(mg/v)1 HPMC E15 5 8,29

2 Acid stearic 0,5 1,243 PEG 6000 0,75 0,834 Talc 0,75 1,245 EtOH: Nƣơc = 2:1 (kl/kl) Vđ 165,7

3.3.3.

Đề xu ấ t tiêu chu ẩ n ch ất lượ ng viên nén bao gl ipizid 10 mg gi ải phóng

kéo dài

Dựa trên k ết quả khảo sát chúng tôi đề xuất một số tiêu chuẩn chất lƣợng nhƣ sau:




Bảng 3.23. Tóm t ắ t một số k ế t quả kiể m nghiệm và đề xuấ t tiêu chuẩ n chấ t

lượ ng cho viên bao glipizid

Chỉ tiêu khảo sát Tiêu chuẩn đề xuất Phƣơng pháp thử

Hình thức Viên nén bao màng mỏng hình trụ dẹt, bề mặt nhẵn bóng, màu trắng đồng nhất,

hai mặt hơi lồi.

Cảm quan

Độ đồng đều khối

lƣợng

Khối lƣợng trung bình ± 7,5% DĐVN IV

phụ lục 11.3

Định lƣợng 90 – 110 % so với hàm lƣợ ng trên nhãn HPLC

Độ hòa tan Tỷ lệ giải phóng glipizid nhƣ sau :

2h : ≤ 20%

4h : 15 – 45%

8h : 35 – 75%

16h : > 80%

Theo mục 2.2.3.4

3.4. Thẩm định quy trình bào chế viên glipziid 10 mg giải phóng kéo dài

quy mô 10.000 viên/lô

3.4.1.

Th ẩm đị nh quy trình bào ch ế viên nén tr ần

3.4.1.1. Công thứ c bào chế viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài lô

10.000 viên

Tiến hành bào chế viên nén glipizid 10 mg GPKD bao màng mỏng theo công thức:

Bảng 3.24. Công thứ c bào chế viên nén bao màng mỏng glipizid 10 mg GPKD

quy mô 10.000 viên/lô

Thành phần

Công thức gốc

cho 1 viên

Công thức cho 1 lô

10.000 viên

Số lƣợng Đơn vị Số lƣợng Đơn vị

Viên trần

Glipizid 10 mg 104* G

HPMC K4M 32,46 mg 324,6 G

HPMC K100LV 47,48 mg 474,8 G

Lactose monohydrat 78,87 mg 788,7 G

Magnesi stearat 2 mg 20 G

Aerosil 1 mg 10 G

PVP K30 14,19 mg 141,9 G




EtOH 90o vđ vđ

Công thức màng bao bảo vệ

HPMC E15 8,29 mg 82,9 G

PEG 6000 1,24 mg 12,4 GAcid stearic 0,83 mg 8,3 G

Talc 1,24 mg 12,4 G

EtOH:nƣớc (2:1) 165,71 mg 1657,1 G

% tăng khối lƣợng 6 % 6 %

*Tăng khối lượng glipizid để bù hư hao trong quá trình bào chế.

Bào chế viên nén bao glipizid 10 mg GPKD theo phƣơng pháp xát hạt ƣớt đƣợc

trình bày trong mục 2.2.3.1.

3.4.1.2. Thẩm định nguyên liệu đầu vào

Trong công thức bào chế này các thành phần tá dƣợc nhƣ lactose, HPMC

K100LV và HPMC K4M chiếm tỷ lệ lớn, nên nếu sử dụng glipizid với kích thƣớc

hạt lớn dễ gây tình trạng không đồng đều về độ phân tán hàm lƣợng, độ hòa tan

trong cùng một mẻ và giữa các mẻ với nhau. Hơn nữa do HPMC dễ hút ẩm nên cần

tiến hành các thí nghiệm trong điều kiện độ ẩm thấp, tuy nhiên khi có sự khác nhau

về kích thƣớc tiểu phân và điều kiện bào chế độ ẩm thấp dễ dẫn đến hiện tƣợng tăng

lực hút tĩnh điện giữa các tiểu phân, do đó khó trộn đồng nhất. Để khắc phục nhƣợcđiểm này cần chú ý tới công đoạn nghiền và trộn bột vì nếu không sẽ ảnh hƣởng tới

độ phân tán đồng đều hàm lƣợng giữa các lô mẻ và trong cùng một lô mẻ với nhau,

từ đó ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng dƣợc chất từ các mẫu viên, lô mẻ. Do đó

phải đảm bảo 100% nguyên liệu dƣợc chất qua đƣợc rây 0,125 mm.

Với cả 3 lô chỉ tiêu này đều đạt yêu cầu.

3.4.1.3. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định và lựa chọn các thông số trọng yếu

Xem xét các giai đoạn trong quy trình và đánh giá các nguy cơ ảnh hƣởng đến

tính ổn định của quy trình, từ đó có biện pháp xử lý cũng nhƣ kiểm soát các thôngsố trọng yếu đƣợc liệt kê trong bảng 3.25.

Bảng 3.25. Một số nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình

Giai đoạntrọng yếu

Nguy cơ dự kiến Khả năng

Biện pháp khắcphục Xảy

ra Ảnhhưởng

Pháthiện

Xay nguyênliệu

Độ mịn khôngđạt

Ít Lớn Dễ Thẩm định độ mịn.




Tỷ trọng khôngđạt

Ít Lớn Dễ Thẩm định tỷ trọng

Trộn bột kép Hàm lƣợng

không đồng đều Ít Lớn Khó

Kiểm soát thời gian

trộn, vận tốc trộn,lƣợng bột nạp vào

Thẩm định độ phântán hàm lượng.

Nhào ẩm

Hàm lƣợngkhông đồng đều Ít Lớn Khó

Kiểm soát thời giantrộn, vận tốc trộn.

Kiểm soát lƣợng tádƣợc dính

Kiểm soát tốc độ chotá dƣợc dính


Thể chất khôngđồng nhất

Ít Vừa Dễ Thẩm định độ kết

dính

Sấy khô

Độ ẩm không đạt Ít Lớn Dễ

Kiểm soát thời giansấy, nhiệt độ sấy.

Thẩm định độ ẩm hạt

Hoạt chất bị ảnhhƣởng

Ít Lớn KhóKiểm soát độ ổn định

hoạt chất

Sửa hạt

Phân bố kíchthƣớc hạt thay

đổi Ít Vừa Dễ

Kiểm soát cỡ rây, vậntốc xát hạt.

Thẩm định phân bốkích thước hạt

Tỷ trọng biểukiến thay đổi

Ít Vừa Dễ Thẩm định tỷ trọng

biểu kiến

Trộn hoàntất

Hàm lƣợngkhông đồng đều

Ít Lớn Khó

Kiểm soát thời giantrộn, tốc độ trộn,

lƣợng bột đƣa vào





Thẩm định độ trơnchảy của cốm

Dập viên

Khối lƣợngkhông đồng đều

Ít Lớn Dễ

Kiểm soát tốc độ

dập,lực dập Thẩm định độ đồng

đều khối lượng.

Thẩm định độ cứng.

Độ hòa tankhông đạt

Ít Lớn Khó Thẩm định độ hòa tan

Thẩm định độ phântán hàm lượng

Hàm lƣợngkhông đạt

Ít Lớn Khó

Bao viênHình thứckhông đạt

Ít Nhỏ Dễ Kiểm soát thông số thời gian bao và các

thông số máy

Độ hòa tankhông đạt

Ít Lớn Khó Thẩm định độ hòa tan

Từ việc đánh giá các nguy cơ gây mất ổn định nhƣ trên, các thông số đƣợc lựa

chọn để thẩm định và kế hoạch lấy mẫu nhƣ sau:- Thông số trọng yếu: thời gian trộn, thời gian nhào ẩm, thời gian trộn hoàn tất,

tốc độ trộn, lƣợng tá dƣợc dính, thời gian sấy, nhiệt độ sấy, độ ẩm cốm sau khi sấy,

tỷ trọng biểu kiến và phân bố kích thƣớc hạt, độ cứng viên, định lƣợng, độ hòa tan.

- Thông số kiểm soát: khối lƣợng viên đƣợc lựa chọn làm thông số kiểm soát vì

đây là một thông số quan trọng mà GMP khuyến cáo phải kiểm soát trong suốt quy

trình dập viên.

Kế hoạch lấy mẫu cụ thể đƣợc trình bày trong bảng 2.10. 3.4.1.4.Thẩm định giai đoạn trộn bột kép

Đối với giai đoạn này, dựa theo kinh nghiệm, lựa chọn tốc độ của cánh trộn cố

định, tƣơng ứng với tần số 30 hz. Ở lô đầu tiên tiến hành lấy mẫu tại các thời điểm

5, 7, 10, 15 phút sau khi trộn. Lập đồ thị biểu diễn sự biến đổi của độ phân tán hàm

lƣợng của lô 1, từ đó lựa chọn thời gian trộn khô cố định cho 2 lô tiếp theo. Tại mỗi

thời điểm lấy 6 mẫu và mỗi mẫu lấy 1g, mỗi mẫu đƣợc định lƣợng bằng phƣơng

pháp đo quang theo mục 2.2.3.4.




Kết quả định lƣợng hàm lƣợng dƣợc chất trong các mẫu của lô 1 nhƣ sau:

Bảng 3.26. Hàm lượng dượ c chấ t t ại các thời điể m l ấ y mẫ u giai đoạn tr ộn bột

kép quy mô 10.000 viên/lô

Vị trí Hàm lƣợng glipizid (%) sau khi trộn

5 phút 7 phút 10 phút 15 phút

1 96,07 100,30 101,25 97,24

2 98,06 103,74 100,47 91,15

3 112,04 98,67 99,59 108,92

4 112,63 98,66 98,85 81,39

5 108,05 102,35 101,68 88,61

6 110,60 98,23 100,18 105,63TB 106,24 100,33 100,34 95,50

SD 7,30 2,26 1,04 10,51

RSD 6,87 2,25 1,04 11,01

Từ kết quả trên, ta có biểu đồ CV theo thời gian nhƣ sau:

Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trình

trộn khô của lô 1

Nhận xét: Từ biểu đồ trên, tại thời điểm 5 phút, độ phân tán hàm lƣợng nằm

ngoài khoảng cho phép (90 – 110%) và RSD cao, tại thời điểm t = 7 phút hệ số CV

< 5%, chứng tỏ quá trình trộn khô đã đồng nhất , tuy nhiên, để đảm bảo đồng nhất

cao trong quá trình trộn , thời gian t = 10 phút là thời gian đƣợc lựa chọn trộn khô

cho tất cả các lô cn lại . Thời gian t = 15 phút giá trị CV tăng cao, nguyên nhân có

Thời gian (giờ)

%




thể là do các bột nguyên liệu chênh lệch tỷ trọng nên sau một khoảng thời gian nhất

định có xu hƣớng tách lớp, giảm tính đồng nhất.

Bảng 3.27. Hàm lượng glipizid lô 2 và lô 3 tại thời điểm kết thúc trộn bột theo

thời gian đã chọn


Lô 2 Lô 3

1 102,90 99,92

2 101,76 99,79

3 103,08 100,97

4 101,14 102,515 101,46 100,98

6 100,84 97,79

TB 101,86 100,33

SD 0,92 1,33

RSD 0,91 1,32

Nhận xét: Từ kết quả thu về cho thấy ở cả 3 lô đều có giá trị CV < 5%, do đó cả

3 lô đều đạt tiêu chuẩn về độ phân tán hàm lƣợng trong giai đoạn trộn bột kép. Nhƣ

vậy chọn t = 10 phút là thời gian trộn bột khô cho quy trình.

3.4.1.5. Thẩm định giai đoạn nhào ẩm

Tiến hành thẩm định giai đoạn nhào ẩm đối với lô 1, dựa vào cảm quan để đánh

giá hình thức và độ kết dính của khối ẩm, từ đó xác định lƣợng tá dƣợc dính cần sử

dụng, thời gian nhào ẩm và tốc độ quay của cánh đảo và cánh cắt trong máy nhào

trộn. Sau khi đã lựa chọn các thông số cố định, tiến hành thẩm định lô 2 và lô 3 theo

các giá tr ị lựa chọn.

- Tốc độ nhào trộn: Quá trình nhào ẩm sử dụng máy nhào trộn cao tốc có cánh

trộn và cánh cắt. Việc khảo sát tốc độ trộn của máy dựa vào cảm quan để đánh giá.

Các tốc độ khảo sát đối với cánh trộn và cánh cắt tƣơng ứng với tần số 30 hz, 40 hz;

50 hz. Với lƣợng bột để bào chế 10.000 viên khi sử dụng nếu đặt tốc độ từng cánh

tƣơng ứng với 50 hz thì trong các trƣờng hợp thay đổi tốc độ cánh còn lại đều gây

ra hiện tƣợng rung máy. Đối với hai tốc độ còn lại cho kết quả khảo sát nhƣ sau:




Bảng 3.28. Kết quả khảo sát tốc độ trộn của máy nhào trộn cao tốc

30Hz 40Hz 50 Hz

Cánh

trộn

Cánhcắt

Lƣợng bột lớn khó đảo

đều, khi cho dung dịch tá

dƣợc dính vào thì bị trào

lên thành và nắp thiết bị.

Khi cho dung dịch tá dƣợc

dính vào thì hỗn hợp bị

trào lên thành, hình các

tảng bột nhỏ.

Máy bị rung

30 Hz

Lƣợng bột lớn khó đảo

đều, hỗn hợp sau khi chotá dƣợc dính vào không bị

trào

Hỗn hợp đƣợc đảo đều,

không còn hiện tƣợng vóncục thành tảng, không xảy

ra hiện tƣợng trào

Máy bị rung

40 Hz

Máy bị rung Máy bị rung Máy bị rung 50 Hz

Qua đó, tốc độ trộn của máy đƣợc lựa chọn là: tốc độ cánh trộn 40 Hz (240

vòng/phút), tốc độ cánh cắt 40 Hz (1200 vòng/phút).

-

Thời gian nhào ẩm đƣợc lựa chọn theo đánh giá bằng cảm quan là 6 phút, khi

đó khối ẩm đồng đều và đạt độ kết dính thích hợp. Khi tăng thời gian nhào ẩm lên nhiệt

độ của khối ẩm gia tăng, hơn nữa bột có xu hƣớng rời rạc thành các tiểu phân nhỏ.

- Theo tính toán lƣợng tá dƣợc dính dùng cho quy mô 10.000 viên tƣơng ứng

với 141,9 g PVP K30 nghĩa là cần 1000 ml dung môi để nhào ẩm. Tuy nhiên với

lƣợng sử dụng nhƣ vậy thì khối bột vẫn chƣa đạt độ kết dính thích hợp, do đó tiếp

tục bổ sung dung môi, tổng lƣợng tá dƣợc dính cần dùng là 1500 ml. Tá dƣợc dính

đƣợc cho vào với tốc độ cao nhất vào hỗn hợp bột trong quá trình trộn.

Bột thu đƣợc có độ kết dính thích hợp, đồng nhất. Kết quả ở 3 lô đều đạt yêu cầu.

3.4.1.6. Thời gian sấy và nhiệt độ sấy

Thời gian sấy cho mỗi lô mẻ bị ảnh hƣởng bởi một số yếu tố khách quan nhƣ

độ ẩm môi trƣờng…Vì vậy thông số kiểm soát ở đây là độ ẩm của cốm sau khi sấy

khô. Thực nghiệm khảo sát ở những lô mẻ nhỏ cho thấy khi hạt quá khô khi dập

viên dễ bị tách lớp, bong mặt, hơn nữa hạt cốm chứa lƣợng lớn HPMC, độ ẩm quá

thấp gây xốp hạt cũng gây ảnh hƣởng lớn trong quá trình dập, khiến máy dập viên

bị rung, nặng máy khi dập. Tuy nhiên nếu cốm quá ẩm viên bị dính cối chày. Do đó,




dựa vào khảo sát ở quy mô 1000 viên, đề nghị độ ẩm cho cốm cần giới hạn trong

khoảng 2-3% và nên chọn nhiệt độ khoảng 500C, vì thực tế nếu sấy ở nhiệt độ cao

thì cốm không chắc, tỷ lệ bột mịn nhiều, hơn nữa ảnh hƣởng đến độ ổn định của

dƣợc chất. Thời gian sấy là 2 giờ. Trong quá trình sấy 2 -3 lần đảo và làm tơi nhằm

làm cốm đƣợc sấy đều.

Hạt sau khi sấy lấy ngẫu nhiên 3 mẫu tại 3 vị trí khác nhau trong lô, đo độ giảm

khối lƣợng hạt sau khi sấy khô bằng cân xác định độ ẩm nhanh đến khi khối lƣợng

không đổi, độ giảm khối lƣợng nằm trong khoảng 2-3 % là đạt yêu cầu.

Kết quả cụ thể nhƣ sau:

Bảng 3.29. Độ ẩm hạt sau khi sấy

LôĐộ ẩm hạt (%)

TBVị trí 1 Vị trí 2 Vị trí 3

1 2,71 2,05 2,87 2,54

2 2,50 2,68 2,12 2,43

3 2,94 2,65 2,98 2,86

Nhận xét: độ ẩm cốm ở cả 3 lô sau thời gian sấy đều đạt yêu cầu.

3.4.1.7. Phân bố kích thước hạt và tỷ trọng cốm

Phân bố kích thƣớc hạt: Cốm sau khi sấy đƣợ c sửa hạt qua rây 1 mm. Rây phân loại kích thƣớ c hạt qua

các rây có kích thƣớ c mắt rây khác nhau., khối lƣợ ng mẫu mỗi lần thử là 50 g. Mỗi

lô thử 3 mẫu sau đó tính kết quả trung bình. K ết quả đƣợ c trình bày ở hình 3.13.

Hình 3.15. Phân bố kích thướ c tiể u phân sau khi sấ y Nhận xét : K ết quả thu đƣợ c cho thấy cả 3 lô đều có kích thƣớ c hạt tậ p trung ở

khoảng 180-250 μm và trên 500 μm, trong khi ở lô 1000 viên, kích thƣớ c hạt tậ p

trung ở 710-800 µm và trên 800 µm.




Tỷ trọng biểu kiến (trung bình) của cốm:

Tiến hành đo tỷ trọng của cốm. Mỗi lô tiến hành đo 3 lần, mỗi lần lấy mẫu là 50 g.

Bảng 3.30. T ỷ tr ọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 10.000 viên/lô sau khi sấ y

Tỷ trọng

(g/ml)

Giá trị

Lô 1 Lô 2 Lô 3

dThô dBiểu kiến dThô dBiểu kiến dThô dBiểu kiến

TB 0,40 0,53 0,44 0,54 0,39 0,51

RSD 1,34 2,00 3,15 2, 73 2,58 2,46

Nhận xét: Tỷ trọng hạt giữa 3 lô, và giữa các mẫu trong cùng một lô tƣơng đối đồng nhất.

3.4.1.8. Thẩm định giai đoạn trộn hoàn tất

Hạt sau khi đạt hàm ẩm đƣợc trộn với tá dƣợc trơn (trộn hoàn tất) trong thiết bị

trộn lập phƣơng ERWEKA. Vì khối lƣợng trộn lớn hơn quy mô thiết bị nên tiến

hành chia hạt thành 2 mẻ để trộn với tá dƣợc trơn. Tốc độ trộn ở giai đoạn trộn tá

dƣợc trơn đƣợc giữ ở mức 20 vòng/phút, đối với lô 1 tiến hành thẩm định tại 3 thời

gian trộn (3, 5, 7 phút) ở cả 2 mẻ để tìm ra thời gian trộn thích hợp cho lô 2 và lô 3.

Độ phân tán hàm lƣợng

Bảng 3.31. Hàm lượng dược chất tại thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn hoàn tất

ở quy mô 10.000 viên/lô

Vị trí

Hàm lƣợng glipizid (%)

Mẻ 1 Mẻ 2

3 phút 5 phút 7 phút 3 phút 5 phút 7 phút

1 102,56 106,51 97,26 105,60 104,90 111,89

2 115,24 102,31 98,45 98,10 105,87 110,45

3 113,31 101,91 114,41 106,04 104,19 103,90

4 106,60 104,19 103,90 115,54 101,87 106,945 98,10 106,44 112,89 113,31 100,91 114,41

6 103,05 103,05 110,46 103,05 103,05 110,46

Trung bình 106,48 104,07 106,23 106,94 103,45 109,68

SD 6,64 2,02 7,42 6,48 1,87 3,72

RSD 6,23 1,94 6,98 6,06 1,81 3,39




Nhận xét: Do có tá dƣợc trơn nên trị số CV thay đổi rất nhanh. Từ đồ thị trên lựa

chọn thời điểm trộn hoàn tất cho các lô còn lại là t = 5 phút.

Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trong quá trìnhtrộn hoàn tất của lô 1 ở quy mô 10.000 viên/lô.

Tiến hành trộn hoàn tất cho các lô còn lại. Kết quả nhƣ sau:

Bảng 3.32. Độ phân tán hàm lượng dược chất sau khi trộn hoàn tất

ở lô 2 và lô 3 ở quy mô 10.000 viên/lô


Mẻ 1/Lô 2 Mẻ 1/Lô 3

1 102,02 109,64

2 106,00 105,65

3 107,06 108,22

4 104,07 103,17

5 105,30 107,15

6 98,87 109,21

TB 103,88 107,17SD 3,00 2,43

RSD 2,89 2,27

Nhận xét: Cả 3 lô đều đạt tiêu chuẩn đặt ra.

Tỷ trọng biểu kiến và độ trơn chảy của cốm

Trong quá trình thẩm định lô 1, việc đánh giá tỷ trọng biểu kiến và độ trơn chảy

của hạt sau khi trộn tá dƣợc trơn ở các thời điểm khảo sát cũng cho thấy tại thời

điểm 5 phút đồng nhất giữa các vị trí lấy mẫu trong 2 mẻ. Tiến hành đánh giá tiếp 2

Thời gian (phút)




chỉ tiêu trên ở lô 2 và lô 3 tại thời điểm 5 phút; kết quả phân tích cho thấy có sự

đồng nhất giữa 3 lô.

Bảng 3.33. K ế t quả độ trơn chả y (g/s) của hạt sau khi tr ộn tá dược trơn

Vị trí Lô 1

Lô 2 Lô 3Mẻ 1 Mẻ 2 3 phút 5 phút 7 phút 3 phút 5 phút 7 phút

1 12,19 11,62 10,92 11,45 11,78 11,98 14,71 13,222 11,20 11,38 11,37 11,85 11,87 12,56 15,62 13,853 11,60 11,63 11,15 11,87 12,01 11,80 16,13 13,68

Trungbình

11,66 11,54 11,15 11,72 11,87 12,11 15,48 13,54

SD 0,50 0,14 0,22 0,23 0,11 0,39 0,7 0,14RSD 4,29 1,26 1,98 2,02 0,97 3,27 4,58 1,26

3.4.1.9. Thẩm định giai đoạn dập viên

Tiến hành dập viên trên máy dập viên quay tròn, tốc độ dập viên 6 vòng/phút, về

mặt cảm quan, các viên sau khi dập có bề mặt bóng, viên màu trắng, không bị sứt cạnh ,

2 mặt lồi, kích thƣớc 8mm. Tiến hành lấy mẫu và đánh giá viên theo kế hoạch lấy mẫu

ở bảng 2.6.

Độ đồng đều khối lƣợng viên

Tiến hành đánh giá độ đồng đều khối lƣợng viên theo DĐVN IV. Dao động khối

lƣợng viên đƣợc theo dõi bằng cách lấy mẫu định kỳ 20 viên sau mỗi 5 phút. Yêu cầu

khối lƣợng viên nằm trong khoảng chênh lệch 7,5% so với khối lƣợng viên trung

bình. Kết quả thu đƣợc cho thấy cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lƣợng.

Hình 3.17. Biểu đồ khối lượng trung bình ở 3 lô.




Độ cứng:

Trong quá trình dập viên lấy mẫu để thử độ cứng ở 3 giai đọan: giai đoạn đầu,

giữa và cuối, mỗi giai đoạn lấy 10 viên. Lực gây vỡ viên của 3 lô yêu cầu nằm trong

khoảng 5 – 9 kP. K ết quả: tất cả các mẫu viên trong 3 lô đều đạt yêu cầu về độ cứng.

Độ đồng đều hàm lƣợng:

Tiến hành đánh giá độ đồng đều hàm lƣợng viên bào chế đƣợc. Sử dụng

phƣơng pháp đo quang tại bƣớc sóng 223 nm trong môi trƣờng pH 6,8 để định

lƣợng hàm lƣợng dƣợc chất trong từng viên.

Mỗi lô lấy 10 mẫu để định lƣợng. Tính toán RSD để đánh giá mức độ đồng đều

giữa các viên trong lô. Kết quả cụ thể nhƣ sau:

Bảng 3.34. Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lượng viên bào chế được

TTHàm lƣợng glipizid (%)

Lô 1 Lô 2 Lô 3

1 – 2 102,15 98,59 100,02 100,99 98,10 100,33

3 – 4 101,46 99,57 98,13 97,64 101,67 101,24

5 – 6 101,68 101,08 102,02 96,09 101,17 101,80

7 – 8 95,91 100,69 99,93 98,89 99,60 98,749 – 10 102,72 99,79 102,08 98,95 101,69 99,91

Trung bình 100,37 99,48 100,43

SD 2,01 1,92 1,31

RSD 2,00 1,93 1,31

Nhận xét: tất cả các viên ở 3 lô đều đạt yêu cầu về độ đồng đều hàm lƣợng.

Độ hòa tan:

Tiến hành đánh giá độ hòa tan. Mẫu thu đƣợc đem đo quang ở bƣớc sóng 223 nm.Kết quả thu đƣợc cho thấy cả 3 lô đều có độ hòa tan tan tiêu chuẩn đã đề ra và

có đồ thị hòa tan giống với đồ thị hòa tan của Glipizid XL với hệ số tƣơng đồng f 2

lần lƣợt là 54,97; 53,55 và 54,62.




Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid 10

mg GPKD bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô

3.4.1.10. Kết quả thẩm định thông số kiểm soát

Ở 3 lô thẩm định, cách 5 phút lấy mẫu một lần, mỗi lần lấy 20 viên để thẩm định

thông số kiểm soát. Kết quả cụ thể nhƣ sau:

Khảo sát biểu đồ Shewhart /R về khối lƣợng viên của 3 lô đƣợc trình bày ởcác hình 3.19.(a,b), 3.20.(a,b), 3.21. (a,b).

Hình 3.19.(a): Biểu đồ Shewhart của lô 1




Hình 3.19.(b): Biểu đồ Shewhart R của lô 1








Từ những dữ liệu trên ta có các kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart nhƣ sau:

Bảng 3.35. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart

Quy tắc Yêu cầu không đƣợc có Kết quả

Lô 1 Lô 2 Lô 3

Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt Đạt Đạt Giới hạn -3 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3 Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Đạt Đạt Đạt Vùng giá trịthấp

Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dƣới Đạt Đạt Đạt

Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt Giới hạn +3 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3

trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A,4

trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B

Đạt Đạt Đạt




Giới hạn -3 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng -A, 3trên 7 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4

trên 10 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4trên 5 điểm liên tiếp trong vùng -B


Bảng 3.36. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R:

Quy tắc Yêu cầu không đƣợc có Kết quả

Lô 1 Lô 2 Lô 3Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt Đạt Đạt

Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Đạt Đạt Đạt Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt Đạt Đạt Giới hạn +3 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3

trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4

trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B


Nhận xét: Nhƣ vậy cả 3 lô đều có biểu đồ Shewhart và R đạt yêu cầu, chứng

tỏ quy trình sản xuất ổn định.

Khảo sát biểu đồ Cusum:

Kết quả khảo sát biểu đồ Cusum của 3 lô đƣợc thể hiện ở hình 3.22. (a, b, c).

(a)




(b)

(c)

Hình 3.22. Biểu đồ Cusum: (a) – Lô 1; (b) – Lô 2; (c) – Lô 3.

Nhận xét: Kết quả khảo sát biểu đồ Cusum không phát hiện thấy khuynh hƣớng

biến thiên nào đáng kể về khối lƣợng viên trong quá trình dập. Do đó quy trình sản

xuất có tính ổn định cao.

Khảo sát chỉ báo hiệu năng:




Lập biểu đồ khảo sát các chỉ báo hiệu năng, từ đó so sánh với giá trị mong muốn

để kết luận về triển vọng năng lực của quy trình. Dƣới đây là kết quả khảo sát biểu

đồ tần suất của các chỉ báo hiệu năng của 3 lô thẩm định.

(a)

(b)

(c)

Hình 3.23. Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng của 3 lô:

(a)-Lô 1; (b)-Lô 2; (c)-Lô 3.




Bảng 3.37. Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng

Loại chỉ

báoÝ nghĩa

Mong

muốn

Kết quả

Lô 1 Lô 2 Lô 3

Hiệu năngtổng quát C p

Biến thiên tổng quát xungquanh giá trị trung bình

>1,33 1,71 1,816 1,618

Hiệu năng

tới hạn C pk

Tƣơng quan giữa giới hạn cho

phép và giới hạn kiểm soát,

giữa giá trị trung bình với giá

trị mong muốn

>1,33 1,68 1,714 1,603

Hiệu năng

điều chỉnh

R r

Tình trạng lệch tâm qua mối

tƣơng quan của C p và C pk

100% 98,25% 94,38% 99,07%

Tình trạng

lệch tâm C pm

Tình trạng hƣớng tâm và độ

phân tán của QTSX

≥1,33 1,82 1,648 1,804

Hiệu năng

tức thời Cm

(hiệu năng

thiết bị)

Độ phân tán tức thời của mẫu ≥2 1,71 1,816 1,62

Mức độ ổn

định R s

Mức độ ổn định của QTSX qua

mối tƣơng quan giữa C p và Cm

≥75% 100% 100% 100%

Nhận xét: Kết quả cho thấy chỉ báo hiệu năng Cm không đạt yêu cầu, nghĩa là

hiệu năng thiết bị thấp, kém ổn định làm cho khối lƣợng viê nbị phân tán trong quá

trình sản xuất.

Ngoại trừ chỉ báo Cm tất cả các chỉ báo còn lại đều đạt yêu cầu. Điều này

chứng tỏ QTSX có tính lặp lại và không lệch tâm. 3.4.2.

Thẩm định quá trình bao màng bảo vệ cho viên glipizid 10 mg giải

phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô

Giai đoạn bao viên quy mô 10.000 viên đƣợc thực hiện trên máy bao phim KBC

BP 05, tiến hành khảo sát sơ bộ ảnh hƣởng của các thông số bao tới chất lƣợng

màng bao, tiến hành bao viên trên máy bao phim KBC BP 05 theo cùng công thức

bao tốt nhất nhƣ trong bảng 3.36, các thông số còn lại giữ nguyên (tốc độ quay nồi

bao 7 vòng/phút, nhiệt độ khí ra 41oC, áp suất súng phun 2 bar) quan sát đánh giá về

mức độ thuận lợi trong quá trình bao và hình thức viên bao.




Pha dịch bao

- Trộn 320g nƣớc và 480g ethanol 96 trong cốc thủy tinh 1 lit. Hòa tan lần lƣợt

60g HPMC E15 và 9,0g PEG 6000 vào hỗn hợp trên tạo thành hỗn hợp 1.

- Hòa tan 6,0g acid stearic vào 400g ethanol 96 còn lại, tạo thành dung dịch 2.- Trộn 1 và 2, phân tán 9,0g talc, lọc qua rây 180 µm.

Khảo sát để lựa chọn một số thông số trọng yếu:

Bảng 3.38. Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao

Thông số trọng yếu Nhận xét (Cảm quan)

1 Tốc độ phun (ml/phút)

8 Không phun đƣợc

16 Viên bao đều, đẹp

24 Viên ƣớt, dính

2 Nhiệt độ khí vào

50 Viên không khô đƣợc

55 Viên khô

65 Viên dính ƣớt

Nhận xét: Dựa vào bảng kết quả, lựa chọn nhiệt độ khí vào là 55oC, tốc độ phun

dịch là 6 vòng/phút ứng với 16 ml/phút.

Vậy các thông số cho máy trong quy trình bao nhƣ sau:

- Tốc độ quay nồi bao: 7 vòng/phút. - Nhiệt độ khí vào: 55oC.

- Nhiệt độ khí ra: 41oC.

- Áp suất phun: 2 bar.

- Tốc độ phun dịch: 16 ml/phút.

Tiến hành bao màng bảo vệ cho lô 2 và lô 3 và đánh giá phần trăm tăng khối

lƣợng sau bao, độ cứng và đánh giá độ hòa tan của viên ở các lô mẻ này. Kết quả cụ

thể nhƣ sau:

Bảng 3.39. Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên

Chỉ tiêu Lô 1 Lô 2 Lô 3

Khối lƣợng TB viên trƣớc bao (g) 185,1 184,2 183,4

Khối lƣợng TB viên sau khi bao (g) 196,5 195,2 194,5

% tăng khối lƣợng bao 6,1 5,9 6,0

RSD= 1,67%




Nhận xét: Cả 3 lô đều đạt yêu cầu về mức độ tăng khối lƣợng sau khi bao.

Độ cứng viên ở cả 3 lô đều đạt yêu cầu, kết quả sau khi bao độ cứng nằm trong

khoảng 6,5 – 8,2.

Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid 10 mg

GPKD bao màng mỏng bào chế ở quy mô 10.000 viên

Nhận xét: Ở cả 3 lô, các viên bao cho kết quả thử độ hòa tan giống với viên

Glipizid XL với hệ số f 2 lần lƣợt là 58,27; 52,12; 54,85. Nhƣ vậy quá trình bao ở cả

3 lô đều đạt yêu cầu.

3.4 .3. Đề xuất quy trình sản xuất cho viên nén glipizi d 10 mg giải phóng kéodài quy mô 10.000 viên

Từ kết quả thẩm định, chúng tôi đề xuất một QTSX chuẩn cho viên nén

glipizid 10 mg GPKD ở quy mô 10.000 viên nhƣ sau:

Bảng 3.40. QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 10.000 viên

Giai

đoạn Thông số quy trình

Chỉ tiêu

kiểm soát Yêu cầu

Trộnbột

kép

Thiết bị

Máy nhào trộn tạo

hạt cao tốc GHL-10 Độphân tán hàm

lƣợng CV<5%

Tốc độ cánh trộn 240 vòng/phút

Thời gian trộn 10 phút

Nhào

ẩm Thiết bị

Máy nhào trộn tạo

hạt cao tốc GHL -

10 Độ kết dính Cảm quan

Tốc độ cánh trộn 240 vòng/phút

Tốc độ cánh cắt 1200 vòng/phút

Thời gian (phút)

% g

l i p i z i d g i ả i p h ó n g




Thời gian nhào 6 phút

Lƣợng tá dƣợc

dính1500 ml

Dung môi Ethanol 90o

Tạo

hạt Thiết bị Xát qua rây 1000 µm

Sấy

và

sửa

hạt

Thiết bị Tủ sấy tĩnh

Memmert

Độ ẩm

Tỷ trọng

Phân bố kích

thƣớc hạt

Độ ẩm 2-3%.

Các giá trị còn

lại đồng nhất

giữa 3 lô

Nhiệt độ 50oC

Thời gian 2 giờ

Trộntá

dược

trơn

Thiết bị Máy trộn lập phƣơng ERWEKA Độ phân tán hàmlƣợng

Tỷ trọng

Độ trơn chảy

CV<5%Các giá trị còn

lại đồng nhất

giữa 3 lô

Tốc độ quay 20 vòng/phút

Số mẻ trong 1 lô 2

Thời gian trộn 5 phút

Dập

viên

Thiết bị

Máy dập viên quay

tròn 8 chày

SHAKTI PL2

Độ cứng

Độ đồng đều

khối lƣợng viên

Độ đồng đềuhàm lƣợng

Độ hòa tan

5-9 kP

MTB±7,5%

90-110% hàmlƣợng ở nhãn

Theo yêu cầu

Tốc độ dập 6 vòng/phút

Lực dập

Bao

viên

Thiết bị KBC BP 05

Hình thức

Độ cứng

Độ hòa tan

Cảm quan 6-12 kP

Theo yêu cầu

Tốc độ quay nồi

bao6 vòng/phút

Nhiệt độ khí vào 55oC

Nhiệt độ khí ra 41oC

Áp suất súng

phun2 bar

Tốc độ phun

dịch 16 ml/phút

% tăng khối

lƣợng sau khi

bao

6%






Nhận xét: sau thờ i gian bảo quản 6 tháng điều kiện thƣờng và điều kiện lão hóa

cấ p tốc viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài ổn định cả về mặt vật lý và hóa

học.




Chƣơng 4. BÀN LUẬN

4.1. Về thẩm định quy trình sản xuất

Đề tài Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD quy mô 10.000

viên đƣợc tiến hành dựa trên cơ sở công thức tối ƣu theo nghiên cứu trƣớc đó.

Chúng tôi nhận thấy khi nâng quy mô và thẩm định tiên lƣợng QTSX, do điều kiện

bào chế khác nhau: thiết bị sản xuất khác xa với nghiên cứu bào chế quy mô phòng

thí nghiệm, lƣợng chất tham gia trong quá trình bào chế lớn hơn, do đó QTSX chịu

ảnh hƣởng từ nhiều yếu tố. Sau đây là một số điểm chính trong quá trình thẩm định:

Nguyên liệu bào chế có ảnh hƣởng rất lớn đến chất lƣợng sản phẩm và ảnh

hƣởng trực tiếp đến mức độ hoàn thiện của quy trình sản xuất. Trong thực tế nghiên

cứu chúng tôi đã gặp những vấn đề về nguyên liệu nhƣ sau:

+Nguyên liệu tham gia có đặc tính hút ẩm nhƣ HPMC K100LV, HPMC K4M

đƣợ c sử dụng vớ i một lƣợ ng lớ n, nếu không kiểm soát và chú ý đến việc tránh ẩm

cho nguyên liệu thì dễ dẫn đến ảnh hƣởng đến độ ổn định của sản phẩm, hoặc gây

sai sót ngay từ giai đoạn chuẩn bị dƣợ c chất, tá dƣợ c không đúng lƣợ ng cần thiết,

làm cho viên đƣợ c bào chế thực tế không đúng vớ i công thức, ảnh hƣởng đến k ết

quả nghiên cứu. Cũng chính vì đặc tính hút ẩm này, khi chúng tôi tiến hành bào chế

viên trên quy mô 1000 viên/lô, sau đó tiến hành bảo quản viên trong các túi thiếc, ở điều kiện thực tế phòng thí nghiệm, sau 1 tháng đánh giá lại khả năng giải phóng

dƣợ c chất thì nhận thấy có sự thay đổi trong quá trình giải phóng dƣợ c chất. Để hạn

chế khả năng hút ẩm của viên, chúng tôi tiế p tục nghiên cứu để xây dựng công thức

màng bao bảo vệ và quy trình bao cho viên nén glipizid đã bào chế. Công thức

màng bao đƣợ c xây dựng dựa trên những khảo sát về ảnh hƣở ng của thông số bao

(nhiệt độ bao, tốc độ phun dịch, áp suát khí phun, % không khí thổi vào buồng bao,

tốc độ rung, thờ i gian bao) và ảnh hƣở ng của một loạt tá dƣợc bao. Đối vớ i công

thức này yêu cầu phải đảm bảo viên vẫn đạt các tiêu chuẩn về độ hòa tan, hình thức,độ cứng. Mức độ tăng khối lƣợng đƣợc xác định là 6%. Thẩm định quy trình bao

đối vớ i quy mô pilot nhận thấy viên bào chế đƣợc sau khi bao đạt các tiêu chuẩn đã

đề xuất, có khả năng chống ẩm tốt.

+ Kích thƣớc nguyên liệu có ảnh hƣởng lớn đến độ phân tán hàm lƣợng dƣợc

chất, trong quá trình trộn bột kép, qua đó ảnh hƣởng đến độ đồng đều hàm lƣợng

viên sau khi dập và ảnh hƣởng đến độ hòa tan dƣợc chất từ viên. Do đó cần phải

đảm bảo nguyên liệu có kích thƣớc tiểu phân tƣơng đối đồng nhất trƣớc khi trộn, tất






phải dùng lƣợng dung dịch tá dƣợc dính lớn hơn, viên bào chế đƣợc khó đạt đƣợc

yêu cầu về khả năng giải phóng dƣợc chất. Qua khảo sát nhận thấy thời gian nhào

ẩm 6 phút là phù hợp, khối ẩm có độ kết dính thích hợp. Thẩm định giai đoạn này

với khoảng thời gian đã chọn cho kết quả đạt yêu cầu về cảm quan, đồng nhất giữacác lô mẻ.

+ So với quá trình bào chế viên nén glipizid ở quy mô phòng thí nghiệm với

thiết bị nhào trộn thủ công thì quá trình nhào ẩm sử dụng máy nhào trộn – tạo hạt

ƣớt có 1 cánh trộn ở đáy thiết bị và 1 cánh cắt bên hông. Khi vận hành, do cánh trộn

và cắt quay với tốc độ cao nên toàn bộ khối bột bị nén ép mạnh và đƣợc đảo luân

chuyển liên tục nên tá dƣợc dính phân bố vào khối bột tốt hơn, đồng đều hơn, hạt

tạo thành chắc hơn; điều này rất có ý nghĩa, đặc biệt là đối với giai đoạn dập viên

(vì công thức này sử dụng lƣợng polyme lớn nên viên tạo thành khá xốp, do đó khi

dập cần duy trì dung tích cối lớn và lực dập lớn gây nặng máy, nếu mở rộng quy mô

rất có hại cho máy); hơn nữa giúp đồng nhất giữa các lô mẻ và giữa các vị trí trong

cùng một lô mẻ về tỷ trọng, độ trơn chảy, phân bố kích thƣớc của hạt tạo thành sau

khi đã sấy và sửa, tạo thuận lợi cho các giai đoạn sau này.

+ Nhƣ đã nói ở trên, đối với quy mô pilot do quá trình trộn khô máy quay với

tốc độ cao (tốc độ cánh trộn và cắt là khoảng 80% tốc độ định mức của máy) vì vậy

nhiệt độ khối bột tăng cao, tỷ lệ bột mịn lớn, nên khi cho tá dƣợc dính vào thì lƣợngdung môi lớn do đó mà bốc hơi nhanh dẫn đến khối bột sau khi nhào ẩm khô nhanh,

nên sau khi xát hạt có một tỷ lệ lớn các tiểu phân kích thƣớc nhỏ hơn 800 µm. Cụ

thể là đối với quy mô 10.000 viên, kích thƣớc hạt phân bố tập trung ở khoản g 180-

250 µm (29,00-36,07%) và trên 500 µm (42,94-52,03%); trong khi thực hiện nhào

ẩm ở quy mô 1000 viên với kỹ thuật và thiết bị thủ công, không chịu ảnh hƣởng bởi

yếu tố kể trên thì tỷ lệ này chỉ khoảng từ 25,58 – 26,09%; tuy nhiên, do hạt tạo ra ở

quy mô pilot chắc hơn so với quy mô 1000 viên nên tỷ trọng biểu kiến của hạt sau

khi sấy không khác biệt so với khi nhào ẩm thủ công.Đối với quy mô này chúng tôi vẫn sử dụng hệ thống sấy tĩnh. Trong các khảo

sát ban đầu, chúng tôi nhận thấy giai đoạn sấy hạt tiến hành ở điều kiện nhiệt độ

khoảng 50oC trong 2 giờ là thích hợp hơn cả. Sau quá trình sấy, hạt thu đƣợc có độ

ẩm nằm trong khoảng 2-3%. Đây là độ ẩm phù hợp cho hạt để dập viên. Nếu hạt

quá khô thì viên khó kết dính, sẽ bị tách lớp, bong mặt. Hạt có độ ẩm lớn hơn 3%,

thì sẽ kém trơn chảy, quá trình dập viên sẽ xảy ra hiện tƣợng dính chày, cối; viên




tạo thành cho kết quả độ hòa tan giải phóng nhanh hơn. Vì vậy độ ẩm hạt cũng cần

đƣợc kiểm soát chặt chẽ. Thẩm định các lô đều cho kết quả đạt về yêu cầu hàm ẩm.

Giai đạn trộn tá dƣợc trơn chúng tôi sử dụng máy trộn hình lập phƣơng. Do

lƣợng hạt nhiều hơn dung tích buồng chứa nên khi tiến hành mỗi lô chúng tôi chiathành 2 mẻ để trộn cho đồng nhất. Tốc độ máy dựa theo kinh nghiệm đặt là 20

vòng/phút. Giai đoạn này cần đặc biệt chú ý đến thời gian trộn. Do có tá dƣợc trơn

nên khoảng thời gian đạt đƣợc độ phân tán hàm lƣợng đồng đều với CV<5% rất hẹp

(theo khảo sát lựa chọn 5 phút, thẩm định ở các lô còn lại cho kết quả đạt yêu cầu

về độ phân tán hàm lƣợng). Khi tăng thời gian trộn lên (7 phút) thì do chênh lệch tỷ

trọng giữa hạt với tá dƣợc trơn sẽ xảy ra hiện tƣợng tách lớp làm giảm độ đồng nhất

về hàm lƣợng, tỷ trọng và độ trơn chảy, làm cho viên nén khi bào chế ra khó đảm

bảo về độ đồng đều hàm lƣợng và đồng đều khối lƣợng cũng nhƣ khả năng giải

phóng dƣợc chất từ viên.

Khi thẩm định giai đoạn dập viên trên máy dập viên quay tròn 8 chày thì tốc độ

lựa chọn là 6 vòng/phút. Lực dập viên đối với viên nén glipizid 10 mg GPKD đƣợc

lựa chọn từ 5-9 kP. Tốc độ dập và lực dập chi phối hiệu suất quy trình. Khi khảo sát

và thẩm định giai đoạn này thì các thông số nhƣ: hình thức, độ đồng đều khối

lƣợng, độ cứng, độ đồng đều hàm lƣợng, độ hòa tan đều đòng vai trò quan trọng để

giúp lựa chọn giá trị thích hợp của tốc độ dập và lực dập. Kết quả cho thấy với cácgiá trị lựa chọn nhƣ trên thì viên tạo thành có hình thức đẹp, chắc, không bở, không

nứt vỡ, đồng nhất, đạt các yêu cầu đã đề ra ở tất cả các lô.

Để đánh giá QTSX có ổn định hay không chúng tôi sử dụng các công cụ thống

kê bao gồm phân tích biểu đồ Shewhart, biểu đồ Cusum và các chỉ báo hiệu năng,

tất cả đều chỉ ra rằng: mặc dù hiệu năng thiết bị không cao là nguyên nhân gây ra

sự phân tán khối lƣợng viên trong QTSX (với Cm<2), nhƣng đã xác định đƣợc

QTSX có tính lặp lại và không lệch tâm, tạo tiền đề để nghiên cứu phát triển trên

quy mô công nghiệp. Nhƣ vậy, quá trình thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid 10 mg GPKD

quy mô 10.000 viên đã chứng minh đƣợc quy trình sản xuất ổn định, viên tạo ra đạt

tiêu chuẩn đã đề xuất.

Do tính chất các điều kiện sản xuất và trang thiết bị ở quy mô pilot khác xa so

với quy mô sản xuất công nghiệp, vì vậy khi tiến hành sản xuất viên ở những lô mẻ

lớn với các trang thiết bị sản xuất thực tế thì có thể xảy ra những tình huống xấ u.




Qua quá trình nghiên cứu chúng tôi đã dự đoán đƣợc những tình huống xấu có thể

xảy ra với quy trình nhƣ sau:

- Thời gian trộn bột khô: Do các thành phần tham gia công thức trong quá trình

trộn bột khô có tỷ trọng chênh lệch với nhau, do đó dễ xảy ra hiện tƣợng tách lớp.Quá trình này cần phải kiểm soát chặt chẽ vì thời gian trộn ảnh hƣởng rất lớn đến

độ phân tán hàm lƣợng trong khối bột, qua đó ảnh hƣởng lớn đến đồng đều hàm

lƣợng dƣợc chất trong viên.

- Thời gian nhào ẩm: ảnh hƣởng lớn đến QTSX. Bởi nếu thời gian không đủ

thì tá dƣợc dính phân bố không đều toàn khối bột, dẫn tới hiện tƣợng hạt thu đƣợc

có sự biến thiên kích thƣớc lớn, độ phân tán hàm lƣợng dƣợc chất lớn do ảnh hƣởng

của việc tỷ trọng biểu kiến của hạt dao động lớn giữa các lô mẻ, và trong cùng một

lô mẻ cũng khó đảm bảo đồng nhất. Còn trong trƣờng hợp thời gian dài thì dễ gây

nóng thiết bị và bay hơi dung môi cồn.

- Lƣợng tá dƣợc dính: Do sử dụng tá dƣợc dính là PVP trong cồn EtOH 90o,

cho nên khi tiến hành ở quy mô công nghiệp lƣợng tá dƣợc dính cũng thay đổi tùy

theo khoảng thời gian nhào ẩm, tốc độ trộn.

- Thời gian trộn hoàn tất: Do có mặt tá dƣợc trơn nên tốc độ thay đổi của độ

phân tán hàm lƣợng rất lớn, vì tỷ trọng các thành phần chênh lệch lớn. Giai đoạn

này nếu trộn không đều sẽ gây ảnh hƣởng đến độ đồng đều khối lƣợng, độ đồngđều hàm lƣợng, độ hòa tan của viên… Vì vậy cần kiểm soát chặt chẽ.

Với những dự đoán nhƣ trên, khi thực hiện sản xuất viên nén glipizid 10 mg

GPKD trên quy mô công nghiệp với dây chuyền thiết bị thực tế, việc thử thách các

thông số trọng yếu cần đƣợc tiến hành để có thể đƣa ra và áp dụng một QTSX ổn

định, chất lƣợng cao, giảm thiểu các lỗi và khuyết tật trong quy trình.

4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén glipizid 10 mg giải

phóng kéo dài

Việc xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cho viên glipizid 10 mg PGKD chính là cơsở để kiểm soát trong quy trình bào chế. Các chỉ tiêu chất lƣợng đƣợc xây dựng dựa

trên cơ sở tham khảo các Dƣợc điển Mỹ, Dƣợc điển Việt Nam IV. Các phƣơng pháp

phân tích dùng để đánh giá chất lƣợng chế phẩm có độ chính xác cao, có thể áp dụng

trong thực tế kiểm nghiệm.

Các tiêu chuẩn cần đánh giá là: Hình thức, độ đồng đều khối lƣợng, độ cứng,

định lƣợng và độ hòa tan. Kiểm tra chất lƣợng viên về tính chất và độ đồng đều

khối lƣợng đƣợc xây dựng dựa trên quy định của DĐVN IV về kiểm nghiệm viên




nén. Các chỉ tiêu nhƣ hình thức, định lƣợng, độ hòa tan đƣợc đề xuất thông qua thực

nghiệm nghiên cứu. Chỉ tiêu định lƣợng và độ hòa tan đối với chế phẩm thuốc

TDKD là đặc biệt quan trọng vì nó quyết định hiệu lực điều trị cũng nhƣ đảm bảo

độ an toàn của thuốc. Viên bào chế cần phải đạt 90 – 110% về hàm lƣợng và tỷ lệglipizid hòa tan so với hàm lƣợng ghi trên nhãn phải nằm trong giới hạn yêu cầu.

Các phýõng pháp kiểm nghiệm ðối với chỉ tiêu ðịnh lýợng và ðộ hòa tan gồm

có: phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC và phƣơng pháp đo quang phổ

thấp thụ. Cả hai phƣơng pháp này đã đƣợc thẩm định và kết luận là cho kết quả có

độ lặp và chính xác cao, có thể dễ dàng áp dụng trong điều kiện thực tế trong nƣớc.

4.3.Về nghiên cứu độ ổn định của viên

Đối với viên TDKD, khả năng giải phóng dƣợc chất từ chế phẩm bào chế đƣợc

đặc biệt quan tâm vì nó liên quan tới nồng độ thuốc hấp thu vào máu và mức độ kéo

dài của tác dụng điều trị. Tuy nhiên dƣới tác động của các yếu tố môi trƣờng (nhiệt

độ, độ ẩm, ánh sáng) cũng nhƣ các yếu tố thuộc về chế phẩm thuốc (đặc tính lý hóa

của nguyên liệu,dạng bào chế,thành phần công thức, quá trình sản xuất, mức độ kín

và bản chất của bao bì đóng gói trực tiếp) thì chất lƣợng thuốc có thể bị thay đổi. Vì

vậy theo dõi độ ổn định là cần thiết để giúp phát hiện và cải thiện những sai sót

trong quy trình bào chế, đồng thời làm cơ sở cho việc nghiên cứu, đánh giá độ ổn

định để xác định tuổi thọ và hạn sử dụng thuốc sau này. Viên nén gli pizid 10 mg GPKD đƣợc ép vỉ nhôm - nhôm và đƣợc tiến hành

nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện thực (nhiệt độ và độ ẩm phòng) và điều kiện lão

hóa cấp tốc ( nhiệt độ 40oC, độ ẩm 75 ± 5%) thời điểm lấy mẫu: 0, 3, 6 tháng. Các tiêu

chí đánh giá là: cảm quan, định lƣợng và thử độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở.

Sau thời gian bảo quản 6 tháng điều kiện thƣờng và điều kiện lão hóa cấp tốc

viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài ổn định cả về mặt vật lý và hóa học.




KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

KẾT LUẬN

Từ các kết quả thu được có thể rút ra một số kết luận sau: 1. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cho viên nén glipizid 10 mg GPKD

- Đã đề xuất đƣợ c tiêu chuẩn chất lƣợ ng cho viên nén glipizid 10 mg GPKD:

Chỉ tiêu khảo sát Tiêu chuẩn đề xuất Phƣơng pháp thử Hình thức Viên nén bao màng mỏng hình trụ dẹt,

bề mặt nhẵn bóng, màu trắng đồng nhất,

hai mặt hơi lồi.

Cảm quan

Độ đồng đều khốilƣợng

Khối lƣợng trung bình ± 7,5% DĐVN IV phụ lục 11.3

Định lƣợng 90 – 110 % so với hàm lƣợng ghi trên

nhãn

HPLC

Độ hòa tan Tỷ lệ giải phóng glipizid nhƣ sau :

2h : ≤ 20%

4h : 15 – 45%

8h : 30 – 75%

16h : > 80%

Theo mục 2.2.3.4

2. Về thẩm dịnh quy trình bào chế viên nén glipizid 10 mg GPKD

- Đã xây dựng đƣợ c ma tr ận thông số quy trình ảnh hƣở ng lên các chỉ tiêu chất

lƣợ ng viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài.

- Đã thẩm định đƣợ c 3 lô bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài quy mô 10.000

viên/lô.

Việc thẩm định tiên lƣợng quy trình sản xuất đã chứng minh đƣợc tính ổn địnhcủa quy định, sản phẩm đƣợc sản xuất đạt tiêu chuẩn chất lƣợng đề xuất.

ĐỀ XUẤT

Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của viên nén glipizid 10 mg GPKD để xác định

tuổi thọ và hạn sử dụng của viên.




TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

1 Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Kỹ thuật bào chế và

sinh dược học các dạng thuốc, NXB Y học.

2 Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về

bào chế hiện đại, sách đào tạo sau đại học, NXB Y học, tr. 210 - 238.

3 Bộ môn Dược lâm sàng (2005), Bài giảng bệnh học, Trường Đại học Dược Hà

Nội, Tr. 152- 158.

4 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV , NXB Y học, Hà Nội.

5 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 506- 508.6 Bùi Thị Lan Phương (2012), Nghiên cứu bào chế viên Glipizid giải phóng kéo

dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học

Dược Hà Nội, tr. 71 – 77.

7 Cục quản lý dược, Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu độ ổn định thuốc.

8 Đặng Văn Giáp (2002), Kiểm soát quá trình sản xuất: vi tính ứng dụng , Đại học

Y Dược TP HCM, tr.100-104;167-175.

9 Hồ Đình Triều (2012 ), Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo

dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học,

Trường Đại học Dược Hà Nội.

10 Nguyễn Thị Khánh Ly (2013), N ghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng

kéo dài, khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Y Dược Thái Nguyên,

tr.24-26.

11 Nguyễn Thị Lệ Minh (2010), “Thẩm định quy trình sản xuất và đánh giá sơ bộ

viên nén giải phóng nhanh paracetamol”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ , Trường

Đại học Dược Hà Nội, tr. 3 – 18.12 Phạm Thắng, Đỗ Thị Khánh Hỷ, (2009), Báo cáo tổng quan về chính sách chăm

sóc người già tích ứng với cơ cấu tuổi tại Việt Nam, Tổng cục dân số và kế

hoạch hóa gia đình, tr. 24 - 26.

13 Phạm Thị Giang (2012), Nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài

dạng cốt thân nước, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà Nội ,

tr.35 - 36.

14 Thu Hà (2013), Tỷ lệ bệnh đái tháo đường ở Việt Nam tăng 211% sau 10

năm, báo sức khỏe và đời sống.




15 Trần Văn Được (2013), Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử

dụng cốt thân nước HPMC , Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học

Dược Hà Nội, tr. 48.

Tài liệu tiếng Anh

16 Allen Y.Chao, F.St. John Forbes, Reginald F. Johnson and Paul Von Dochren

(2003), “Prospective Process Validation”, Pharmaceutical Process Validation

(3rd, Marcel Dekker, Inc, Newyork, p. 7-30.

17 Carl B. Rifino (2003), “Process Validation and Quality Assurance”,

Pharmaceutical Process Validation (3), Marcel Dekker, Inc, Newyork, p.

750-792.18 Elsie Jatto and Augustine O.Okhamafe (2002), “An overview of

Pharmaceutical Validation and Process controls in drug development”, Trop

J Pharm Res, p. 115 - 122.

19 Health Products and Food Branch Inspectorate (2004), “Validation

Guidelines For Pharmaceutical Dosage Forms” (GUIDE-0029), Health

Canada.

20 Jamzad S, Fassihi R. (2006),” Development of a controlled release low dose

class II drug-Glipizide”, Int J Pharm, 312(1-2), p. 24-32.

21 Jeffrey S. Rudoph, Robert J. Sepelyak (2003), “Validation of Solid dosage

forms”, Pharmaceutical Process Validatiob (Robert A. Nash, Alfred H.

Wachter Eds), 3rd, Marcel Dekker, Inc, Newyork, p. 159-190.

22 M.N. Freitas, R. Alves,J.R.Matos and J.M Marchetti (2007), “Thermal

analysis applied in the osmotic tablets pre-forylation studies”, Journal of

Thermal Analysis and Calorimetry, vol 87, p. 905 – 911.

23 Jolly M. Sankalia et al (2008), “Drug release &Swelling kinetics of directly

compressed glipizide sustained release matrices”, Establishment of a IVIV

Journal of Controlled release 129, p. 49-58.

24 Mahalaxmi.R1, Phanidhar Sastri, Ravikumar, Atin Kalra, Pritam Kanagale.D

(2009), “Enhancement of Dissolution of Glipizide from Controlled Porosity

Osmotic Pump Using A Wicking Agent And A Solubilizing Agent”,

International Journal of PharmTech Research 4(3), p. 705 – 710.




25 O. Bley, J. Siepmann and R. Bodmeier (2009), “Protection of moisture

sensitive drugs with aqueous polymer coatings”, International Journal of

Pharmaceutics, p. 59 – 65.

26 PIC/S Secretariat (2004), “Recommendations on Validation Master Plan,Installation and Operational Qualification”, Non Sterile Process Validation,

Cleaning Validation, p. 12 – 16.

27 Rajan K. Verma, Sanjay Garg (2004), “Development and evaluation of

osmotically controlled oral drug delivery system of Glipizide”, European J.

Pharm. and Biopharm, 57, p. 513 – 525.

28 Rajeev Garg, Dr. G. D. Gupta, Ms. Shikha Aggarwal (2008),Guidelines on

general Principles of Validation: Solid, Liquid and Sterile dosage forms,

India.

29 Ritesh B. Patel, Rakesh P. Patel, Madhabhai M. (2010), “Development of an

Osmotically Controlled Drug-Delivery System of Glipizide” ,

Pharmaceutical Technology, 34(11), p.80 -91.

30 Robert A. Nash (2003), “Introduce”, Pharmaceutical Process Validation

(Robert A. Nash, Alfred H. Wachter Eds), 3rd, Marcel Dekker, Inc,

Newyork, p.iii-xxxvi.

31 S. Dhawan* and A.K. Singla , “Performance Liquid ChromatographicAnalysis of Glipizide: Application to In Vitro and In Vivo Studies”, Journal

of Chromatographic Science, Vol. 41, July 2003, p.295-300

32 U.S. FDA (2008), FDA Guidance for Industry - Process Validation: General

Principles and Practices (Draft Guidance)

33 U.S. Food and Drug Administration (1987), guideline on general principles

of process validation.

34 US Food and Drug Administration, Washington DC (1994), Guide to

inspections of oral solid dosage forms pre/post ap.roval issued for

development and validation.

35 WHO (2006), “ Non-sterile process validation”, WHO expert committee on

specifications for pharmaceutical preparations, Fortieth Report, p.174 - 178.




PHỤ LỤC 1: Tỷ lệ % giải phóng dượ c chất từ viên Glipizide XL

Thờ i gian (giờ )Glipzid n=12

Môi trườ ng pH 6,8 RSD (%)

2 1,07 ± 0,32 8,46

3 8,32 ± 0,47 4,30

4 13,26 ± 0,48 3,17

6 28,56 ± 0,47 1,50

8 42,85 ± 0,54 1,18

10 58,33 ± 0,51 0,81

12 72,95 ± 0,54 0,66

14 87,80 ± 0,58 0,6216 98,68 ± 0,56 0,56

24 103,94 ± 0,56 0,55

PHỤ LỤC 2: Tỷ trọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 1000 viên/lô sau khi sấy

Tỷ trọng

(g/ml)

Giá trị

Lô 1 Lô 2 Lô 3

dThô dBiểu kiến dThô dBiểu kiến dThô dBiểu kiến

TB 0,39 0,49 0,43 0,51 0,40 0,50

RSD 0,03 0,04 3,00 2,00 1,24 2,00

PHỤ LỤC 3 : Tỷ trọng của hạt sau khi trộn tá dược trơn ở quy mô 1000 viên/lô

Lô 1

Lô 2 Lô 3Vị trí

Mẻ 1 Mẻ 2

3 pht 5 pht 7 pht 3 pht 5 pht 7 pht

1 0,49 0,51 0,48 0,50 0,52 0,49 0,56 0,522 0,50 0,53 0,50 0,50 0,51 0,53 0,57 0,53

3 0,50 0,51 0,52 0,51 0,50 0,51 0,53 0,53

Trung

bình0,50 0,52 0,50 0,51 0,51 0,51 0,55 0,53

SD 0,02 0,01 0,02 0,00 0,01 0,02 0,02 0,01

RSD 0,41 2,00 4,48 0,20 1,41 4,23 3,21 1,63




PHỤ LỤC 4: Đánh gía độ đồng đều khối lượ ng viên ở quy mô 1000 viên

T

T

Lô 1 Lô 2 Lô 3

Khối lượ ng

viên

% chênh

lệch

Khối lượ ng

viên

% chênh

lệch

Khối lượ ng

viên

% chênh

lệch

1 187,0 0,2 187,7 0,0 185,7 1,48

2 185,2 1,2 186,4 0,7 190,2 0,87

3 192,9 2,9 188,8 0,6 187,6 0,48

4 187,1 0,2 188,5 0,4 188,9 0,20

5 188,5 0,6 188,2 0,3 190,2 0,88

6 190,9 1,8 186,2 0,8 195,7 3,80

7 185,4 1,1 188,8 0,6 187,5 0,548 186,1 0,8 192,6 2,6 189,8 0,69

9 188,8 0,7 189,8 1,1 187,3 0,64

10 187,4 0,1 189,7 1,1 188,9 0,18

11 187,6 0,1 184,7 1,6 193,3 2,51

12 188,9 0,8 181,2 3,4 183,2 2,84

13 190,2 1,4 185,4 1,2 188,3 0,11

14 181,2 3,3 186,1 0,9 187,4 0,62

15 189,4 1,0 188,8 0,6 187,6 0,48

16 189,4 1,0 188,5 0,4 188,9 0,20

17 186,0 0,8 188,1 0,2 186,1 1,27

18 183,1 2,3 193,6 3,1 188,4 0,09

19 186,1 0,7 183,9 2,0 186,7 0,95

20 188,4 0,5 186,4 0,7 188,8 0,15

T

B

187,5 187,7 188,5

PHỤ LỤC 5: Lự c gây vỡ các mẫu viên trong 3 lô quy mô 10,000 viên

TT Lự c gây vỡ viên (kP)

Lô 1 Lô 2 Lô 3

Giai đoạn đầu

1-2 6,4 6,2 5,8 6,5 7,1 6,8

3-4 5,8 6,4 5,7 5,3 6,5 7,5

5-6 6,7 5,9 6,7 5,7 6,2 7,6




7-8 6,3 5,7 6,9 7,2 6,0 7,4

9-10 7,1 5,1 7,3 6,2 5,7 6,3

Giai đoạn giữa

11-12 7,2 5,6 5,6 6,3 6,3 7,4

13-14 6,5 6,8 5,2 5,9 6,5 7,8

15-16 6,3 8,0 7,5 8,1 6,3 6,7

17-18 6,3 5,2 6,8 6,7 5,3 5,9

19-20 5,3 6,7 7,6 7,2 5,9 6,7

Giai đoạn cuối

21-22 7,2 6,8 7,3 6,8 6,2 7,0

23-24 6,8 6,5 7,7 6,9 6,3 6,5

25-26 6,3 6,9 6,5 6,2 6,3 6,4

27-28 6,2 6,8 7,4 6,7 6,7 6,129-30 7,1 6,6 6,8 7,1 6,1 5,9

PHỤ LỤC 6: K ết quả đánh giá độ cứ ng của viên sau khi bao ở 3 lô quy mô

10,000 viên

TT Lô 1 Lô 2 Lô 3

1 – 2 7,5 8,0 7,8 8,0 7,7 7,9

3 – 4 6,5 7,4 8,1 7,6 7,6 7,7

5 – 6 7,7 7,6 7,8 7,5 7,9 7,5

7 – 8 6,8 7,2 7,2 7,4 8,1 7,2

9 – 10 7,0 7,1 7,5 8,2 6,9 7,5




PHỤ LỤC 7:

7,1, Đánh giá độ đồng đều khối lượ ng viên nén glipizid GPKD quy mô 10,000 viên lô 1,

Viên 5ph 10ph 15ph 20ph 25ph 30ph 35ph 40ph 45ph 50ph 55ph 60ph 65ph 70ph 75ph 80ph 85ph 90ph 95ph 110ph TB

1 189,7 184,2 187,3 187,3 182,9 186,3 189,3 183,9 188,3 186,6 184,3 185,3 186,9 186,6 186,4 188,6 189,3 185,6 185,2 187,3 186

2 186,2 189,2 188,3 188,9 183,7 189,6 185,6 186,7 186,4 189,7 185,6 186,7 189,2 185,7 186,7 187,2 184,2 187,2 184,3 184,6 186

3 185,6 183,3 182,9 182,9 186,7 187,2 187,3 183,3 185,9 189 187,2 183,3 185,9 188,2 183,9 188,6 184,4 187,3 186,7 185,2 185

4 187,2 187,2 187,4 184,7 187,4 182,9 189,9 186,4 186,7 188,2 186,4 186,4 186,7 187,3 184,7 188,3 186,3 189,3 185,6 187,3 186

5 186,7 189,4 185,2 185,2 185,9 188,3 183,3 186,2 188,2 187,6 188,3 186,2 188,2 182,9 185,6 183,7 185,2 185,9 187,6 183,7 186

6 186,9 183,6 186,7 186,9 183,9 189,3 189,9 185,6 185,9 188,2 189,3 185,6 185,9 184,3 187,2 187,3 186,2 183,2 188,3 184,2 186

7 190,2 187,2 187,9 183,7 184,7 187,9 187,9 186,7 186,2 185,6 187,9 186,7 185,7 183,3 186,7 188,2 183,3 184,3 183,4 185,6 186

8 189,6 185,7 185,6 188,7 189,6 185,2 184,9 190,6 188,2 184,7 187,2 185,2 187,2 184,9 186,4 189,5 189,9 185,6 188,2 189,9 187

9 186,7 184,3 187,3 189,2 188,3 184,9 184,7 184,7 185,4 188,2 184,9 189,3 185,4 186,7 188,3 189,2 183,4 187,3 185,6 186,2 18

10 186,2 185,2 184,4 184,7 185,6 185,6 187 185,6 182,9 183,7 185,6 184,7 182,9 185,2 186,9 187,3 185,7 182,9 185,7 184,5 185

11 188,9 190,4 186,4 184,9 186 184,7 183,9 184,9 183,2 188,8 184,9 183,9 183,9 188,9 187,2 188,3 189,3 187,5 182,6 190,2 186

12 185,6 189,4 186,4 182,4 190,2 188 187,9 186,5 186,9 187,6 188 185,7 184,9 183,4 189,9 188,7 185,7 189,2 187,6 187,6 187

13 184,4 188,4 183,4 184,3 188,7 186,7 188,3 187,2 186,7 188,3 186,7 186,2 184,7 185,9 187,3 187,7 188,5 190,9 189,2 183,8 186

14 189,2 190,3 183,3 189,3 189,3 188,9 189,9 187,2 189,8 187,8 188,9 187,9 188,2 191,2 188,4 183,4 190,6 183,8 188,7 190,2 188

15 183,3 184,7 186,5 185,6 190,9 183,9 183,7 183,6 189,4 185,6 183,9 188,3 189,4 187,2 190,2 186,3 186,7 184,5 184,7 185,2 186

16 187,2 183 184,2 187,9 184,2 187,6 185,2 190,2 188,2 185,7 182,7 182,9 185,2 183,4 189,7 186,7 183,7 187,2 183,8 184,5 18517 189,3 185,6 185 185,7 185,6 183,9 184,9 184,6 186,8 188,3 186 184,4 186,9 186,7 187,2 190,1 184,6 187,3 187,2 185,6 186

18 185,2 186,6 187,2 183,6 185,9 186 186,3 182,9 187,2 182,9 183,3 183,7 184,2 183,2 190,2 187,6 185,9 185,7 182,6 182,3 185

19 188,7 186,7 188,7 188 188,3 189,3 184,6 183,5 184,3 187,9 184,9 185,5 189,3 183,4 187,5 184,4 186,3 187,3 185,6 188,2 186

20 188,4 184,7 187,2 186,9 187,2 185,9 187,2 187,2 185,7 187,3 183,9 184,2 185,7 184,4 188,7 185,6 187,4 188,6 183,5 187,6 186

Giớ i

hạn

chênh

lệch

173,2 172,5 172,1 172,1 172,7 172,6 172,6 171,9 172,6 173,1 172,0 171,7 172,3 171,7 173,4 173,3 172,4 172,5 171,9 172,2 17

-

201,3

-

200,4

-

200,0

-

200,0

-

200,8

-

200,6

-

200,6

-

199,8

-

200,6

-

201,1

-

199,9

-

199,5

-

200,3

-

199,6 -201,5

-

201,4

-

200,3

-

200,5

-

199,7

-

200,1 20

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.Q

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSP

W.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

g góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú




viên 5ph 10ph 15ph 20ph 25ph 30ph 35ph 40ph 45ph 50ph 55ph 60ph 65ph 70ph 75ph 80ph 85ph 90ph 95ph 110ph T

1 186,5 183,9 185,6 183,4 188,3 183,2 187,5 184,2 185,9 187,6 184,2 185,3 185,8 185,7 183,5 183,8 182,9 183,2 187,4 187,8 185

2 179,5 184,8 189 185,6 187,2 185,6 186,3 185,6 187,6 185,9 185,7 186,7 187,2 186,3 186,3 186,7 190,1 187 179,9 188,3 186

3 185,2 188,3 183,6 187,2 182,9 183,5 187,4 187,3 187,5 184,3 186,7 182,9 183,9 187,5 187 188,3 189,7 185,6 183,7 184,4 185

4 183,3 180,2 179,5 183,5 179,3 188,2 187 184 183,5 180 178,3 181,3 184,3 182,6 189,3 181,5 189,7 182,2 188,2 189,7 183

5 187,5 182,2 180,2 184 183,7 187,3 180,1 182,3 182,1 188,3 179,3 181,4 185 178,3 183 178,3 181,6 180,3 183,2 188,4 182

6 185,6 187,5 187,3 184,5 179,3 182,9 180,7 184,4 180,6 185,9 187,2 183,2 184,2 189,2 188,3 180,4 186,7 181,3 184,6 179,4 184

7 188,2 189,6 188,5 187,6 187,3 189,2 185,6 182,9 182,5 183,2 183,6 185,6 187,3 189,2 187,3 186,7 185,7 184,3 188,2 188,2 186

8 182,9 183,5 185,2 183,8 182,9 184,2 183 183,2 183,6 184,7 185,7 187,3 182,9 183,7 189,7 189,3 184,7 187,3 184,7 187,4 184

9 189,6 188,5 189,8 189,4 183,7 184,5 187,1 185,6 189,2 185,9 186,3 185,6 186,8 184,2 189,7 185,6 185,6 185,6 189,5 186,2 186

10 190,2 189,5 186,5 189,6 186,6 189,7 189 183,9 186,3 187,2 188,2 188,3 187,2 184,5 187,5 187 183,7 189,2 189,4 189,7 187

11 185,7 184,6 187,5 186,7 183,5 183,7 180,3 184,2 188,4 178,3 183,2 185,6 183,7 183 184,3 183,4 189,2 180,3 180,2 183,8 183

12 183,5 188,5 188,2 185,9 184,2 184,3 188,1 187,2 188,1 189,2 184,4 189,3 185,3 186,1 187,3 184,7 188,3 187,4 186,5 188,2 186

13 180,6 181,5 187,6 184 185,7 185,6 182,9 184,7 179,1 183,4 185,1 186,7 186,7 187,3 185,6 188,3 187,5 179,4 185,4 179,3 184

14 185,6 188,2 183,8 183,7 186,2 187,2 180,4 181,2 184,2 181,3 183,4 187,2 183,4 180,2 187,3 184,4 189,1 182,6 183,2 184,7 184

15 181,5 180,5 180,5 180,4 185,6 186,5 178,2 187,2 185,6 182,6 183,7 179,3 182,6 183,4 183,2 185,7 186,2 180,6 187,5 180,9 183

16 185,6 182,8 182,6 182,7 187,2 184,9 179,2 188,2 187,3 179,3 185,6 185,6 187,2 184,2 178,2 178,3 180,6 188,1 184,8 181,2 18317 187,7 185,5 187,8 184,9 182,9 183,8 186,1 187,6 185,7 181 180,3 184,2 189,2 185,7 183,6 189,7 187,2 189,4 182,9 189,6 185

18 183,8 184,5 188,5 185,9 189,3 184,9 189,1 183,2 186,3 187,1 187,3 187,2 187,3 182,8 185,4 183,2 182,8 182 180,3 180,2 185

19 183,9 187,6 189,4 185,6 183,6 185,6 188,3 187,4 180,2 188,4 185,4 180,3 183,4 183,9 188,1 188,2 184,6 182,1 189,1 188,2 185

20 189,4 182,6 191,9 180,2 186,5 178,2 183,2 182,5 189,3 185,7 186,2 187,2 180,6 188,1 189,4 186,3 185,6 184,7 185,7 180,6 185

Giớ i

hạn

chênh

lệch

171,39 171,3 172,1 171,0 170,9 171,2 170,6 170,9 171,26 170,6 170,6 171,1 171,3 170,9 172,2 171,1 172,1 170,3 171,3 171,41 17

-

199,18

-

199,1

-

200,1

-

198,8

-

198,6

-

199,0

-

198,3

-

198,7

-

199,03

-

198,3

-

198,3

-

198,8

-

199,0

-

198,6

-

200,1

-

198,8

-

200,0

-

197,9

-

199,1

-

199,20 198








viên 5ph 10ph 15ph 20ph 25ph 30ph 35ph 40ph 45ph 50ph 55ph 60ph 65ph 70ph 75ph 80ph 85ph 90ph 95ph 110ph T

1 187,7 189 185,5 187,6 187,7 186,6 188,7 188,6 188,2 190,5 185,3 185,6 186,2 186,6 189,3 185,3 186 189,2 185 188,3 18

2 185,5 180,2 186,3 187,4 180,5 185,5 184,6 188,2 187,2 185,8 183,9 184,8 186,1 186,4 186,5 183,6 185,2 183,4 189,2 184,6 18

3 183,8 185,5 188,1 185,6 187,5 187,4 188,1 189,3 186,1 188,3 184,4 186,8 183,5 182,7 184,4 186,5 187,2 185,1 188,7 185,2 18

4 180,7 183,8 186,9 184,5 189,5 180,1 183,6 183,1 181,2 184,9 180,2 185,5 183,9 187,7 181,3 181,6 186,2 186,2 187,2 186,3 18

5 188,2 185,6 183,9 183,4 188,7 182,5 185,8 188,3 182,3 185,2 183,9 187,8 188,7 186,2 185,5 182,5 185,3 186,3 186,3 183,7 18

6 185,7 185,3 188,8 185,4 187,1 187,5 185,9 184,7 187,4 185,3 183,6 185,7 191,8 187,8 185,9 186,9 187,7 190,2 188,2 184,2 18

7 181,8 180,5 187 187,5 189 182,5 187,2 189,7 186,7 190,6 180,4 185,1 186,2 184,9 180 183,6 180,7 182,4 183,2 183,6 18

8 185,1 185 185,5 190,7 178 185,7 185,8 188,5 183,2 179,7 180,2 183,8 185,9 186,1 179,7 182,5 182,2 178,2 182,7 183,7 18

9 183,6 188,8 187 188,7 188,4 188,2 186,5 187,3 185,3 188,4 190,3 186,6 187,2 183,3 183,4 182,5 190,1 187,2 186,3 186,3 18

10 183,7 188,8 185 186,4 185,7 183,9 187,7 186,1 185,1 186,7 180,7 185,3 187,2 182,7 185 183,7 181,2 185,6 186,7 189,9 18

11 183,5 188,8 187 188,1 186,2 188,2 185,6 187,2 184,6 182,5 183,4 183,8 184,9 187,6 184,2 182,6 182,9 186,7 183,6 190,2 18

12 187,9 186,1 185,1 186 189,3 188,1 184,3 188,9 187,3 189,3 185,7 185,9 185,6 181,8 183,3 185,2 183,3 183,7 185,7 182,9 18

13 184 185,7 187,5 184 187,1 189,1 189,2 186,3 181,3 185,7 185,8 184,5 187,2 188,7 184,5 186,4 184,4 184,8 183,9 183,7 18

14 181,5 184,5 182 189 186 187,9 186,7 185,4 179,8 182,3 183,8 184,3 180,3 188,6 179,7 185,2 185,2 185,2 183,4 184,2 18

15 184,1 188,3 186,4 189,9 186,2 184,2 185,3 184,8 182,9 190,3 186,3 183,2 187,6 182,3 184,9 186,4 186,3 186,2 185,6 184,7 18

16 184,4 188,8 185,3 185,3 183,5 188,2 182,9 184,9 187,2 185,2 189 184,1 183,2 185,5 188,2 185,2 186,3 187,7 184,7 183,2 18

17 186,5 188,8 183,1 188,7 187,1 186,4 184,2 185,6 183,8 188 187,2 186,7 183,2 185,3 188,6 187,7 183,9 188,7 187,9 187,5 18

18 184,5 184,8 186 185,4 183,2 183,6 188,2 189,4 183,8 185,6 182,8 182,3 184,9 190,2 186,6 185,1 182,2 181,7 188,2 188,5 18

19 184,5 185,5 185,2 189,2 182,7 186,8 185,6 186,7 187,4 186,7 182,6 182,3 182,4 189,7 185,3 187 184,7 183,9 190,1 187,2 18

20 184,9 184,8 184,5 187,4 184,2 187,2 187,3 183,2 185,5 183,4 183,9 185,2 182,4 184,2 187,5 184,3 185 182,7 185,6 186,2 18

Giớ i

hạn

chênh

lệch

170,7 172 171,9 173 171,9 172 172,2 172,8 171 172,3 170,4 171,1 171,5 172 170,8 170,8 170,9 171,4 172,2 171,8 17

-

198

-

200

-

200

-

201

-

200

-

200

-

200

-

201

-

199

-

200

-

198

-

199

-

199

-

200

-

199

-

199

-

199

-

199

-

200

-

200 19







PHỤ LỤC 8: K ết quả thử độ hòa tan viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô

10,000 viên trong môi trườ ng pH 6,8 của 3 lô bào chế

Thờ i gian (giờ )% Glipizid giải phóng (n=12)

Lô 1 Lô 2 Lô 3

2 13,25 ± 0,92 12,98 ± 2,33 14,57 ± 3,32

3 20,26 ± 4,19 18,92 ± 2,18 22,51 ± 3,88

4 24,96 ± 1,13 27,62 ± 1,58 22,29 ± 4,23

6 37,96 ± 1,02 37,09 ± 3,34 38,48 ± 2,50

8 47,72 ± 1,39 46,98 ± 3,62 43,96 ± 4,89

10 59,72 ± 2,59 58,94 ± 5,82 62,96 ± 3,22

12 74,62 ± 2,45 68,22 ± 4,18 76,35 ± 4,55

14 83,11 ± 2,60 80,46 ± 3,82 85,77 ± 2,33

16 92,96 ± 1,13 89,62 ± 1,58 95,29 ± 4,23

24 105,96 ± 1,02 101,09 ± 3,34 99,48 ± 2,50

F2 so vớ i Glipizid XL 51,97 53,55 54,62

PHỤ LỤC 9: K ết quả thử độ hòa tan viên nén bao màng bảo vệ glipizid 10 mg

GPKD quy mô 10,000 viên trong môi trườ ng pH 6,8 của 3 lô bào chế

Thờ i gian (giờ )% Glipizid giải phóng (n=12)

Lô 1 Lô 2 Lô 32 7,68 15,12 12,14

4 20,88 23,82 21,75

6 35,46 37,27 33,77

8 52,46 56,13 54,4

12 79,3 73,06 73

16 92,54 95,94 89,43

F2 so vớ i Glipizid XL 58,27 52,12 54,85

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUY

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPO

WW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

ng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú



PHỤ LỤC 10: K ết quả đánh giá quá trình bào chế viên nén glipizid 10 mg

GPKD quy mô 20,000 viên giai đoạn sau khi sấy và sử a hạt

10,1, Độ ẩm hạt sau khi sấy

Vị trí

Mẫu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 3,0 2,9 2,5 2,8 2,8 2,8 2,6 2,7 3,1 2,7

2 3,0 2,4 2,7 2,7 3,0 2,8 2,5 3,0 3,0 2,6

3 2,7 2,9 2,8 3,1 2,3 2,5 2,7 2,9 2,9 2,9

10,2, Tỷ trọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 20,000 viên/lô sau khi sấy

Tỷ trọng thô Tỷ trọng biểu kiến

m (g) V (ml) D (g/ml) m (g) V (ml) D (g/ml)

30 68 0,44 30 55 0,55

30 71 0,42 30 58 0,52

30 72 0,42 30 56 0,54

Trung bình 0,43 Trung bình 0,53

Độ lệch chuẩn 0,01 Độ lệch chuẩn 0,01

RSD 2,99 RSD 2,69

10,3, Phân bố kích thướ c tiểu phân sau khi sấy

Kích thướ c

Vị trí

% hạt qua đượ c rây

1000 µm 800 µm 700 µm 350 µm

1 100 100 76,53 60,23

2 100 99,3 75 59

3 100 100 73 58,93

RSD 0 0,41 2,36 1,23







PHỤ LỤC 11: K ết quả đánh giá quá trình bào chế viên nén glipizid 10 mg

GPKD quy mô 20,000 viên giai đoạn trộn tá dược trơn

11,1, Độ phân tán hàm lượng dược chất giai đoạn trộn hoàn tất 20,000

Thờigian

% hàm lượng glipizid RSD

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10

phút108,07 99,73 103,64 96,54 92,99 104,53 88,73 93,17 98,49 93,52 6,23

15

phút90,51 94,41 94,94 94,41 94,41 91,04 94,41 94,76 93,35 94,94 1,73

17

phút88,73 87,49 88,73 92,10 98,49 90,86 86,78 88,20 91,93 97,96 4,55

20

phút89,62 86,42 87,67 92,81 97,60 100,27 98,67 101,15 99,02 96,89 5,73

11,2, Tỷ trọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 10,000 viên/lô sau khi trộn tá

dược trơn

Tỷ trọng thô Tỷ trọng biểu kiến

m (g) V (ml) D (g/ml) m (g) V (ml) D (g/ml)

30 69 0,43 30 54 0,5630 68 0,44 30 56 0,54

30 70 0,4328571 30 56 0,54

Trung bình 0,43 Trung bình 0,54

Độ lệch chuẩn 0,01 Độ lệch chuẩn 0,02

RSD 1,45 RSD 2,11

11,3, Độ trơn chảy của cốm sau quá trình hoàn tất

Độ trơn chảy của cốm (g/s) Mẫu 1 Mẫu 2 Mẫu 3 Trung bình RSD

12,1 12,4 12 12,16667 1,710958







11,4, Đánh giá một số chỉ tiêu của viên glipizid 10 mg GPKD ở quy mô 20,000 viên

Độ đồng đều khối lượ ng

Lần 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TB 188,20 187,50 188,00 189,30 187,80 187,80 188,10 188,20 187,90 187,20

SD 2,93 2,68 2,24 2,82 2,53 3,04 2,40 2,39 1,77 1,75

RS

D1,56 1,43 1,19 1,49 1,35 1,62 1,28 1,27 0,94 0,93

Định lượ ng

Viên 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Hàm

lượ ng

(%)

103,31 103,35 104,25 102,65 102,41 101,37 101,96 102,61 102,42 100,80

Độ cứ ng

Viên 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Độ

cứ ng

(kP)

8,30 8,90 8,32 8,77 8,18 7,85 7,79 8,61 8,72 8,68







PHỤ LỤC 12: Thẩm định một số chỉ tiêu của quy trình bào chế viên

glipizid 10 mg GPKD quy mô 20.000 viên/lô

Để đánh giá những tình huống xấu có thể xảy ra trước khi đưa vào khảo sát ở

quy mô công nghiệp, chúng tôi tiến hành thẩm định một số thông số trọng yếu khi

nâng quy mô 20.000 viên.

Đối với quy trình sản xuất quy mô 20.000 viên/lô, các nguy cơ gây mất ổn định

hoàn toàn tương tự như đối với quy trình sản xuất ở quy mô 10.000 viên/lô, do đó

việc lựa chọn các thông số thẩm định cũng tương tự như đối với quy mô 10.000

viên/lô.

Kế hoạch lấy mẫu và các kết quả thẩm định cụ thể như sau:

K ế hoạch lấy mẫu thẩm định QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô

20.000 viên/lô

Giai đoạn Lượng mẫu Khối lượng 1

mẫu (g)

Thông số

thẩm định Yêu cầu

Trộn bột kép

Lấy vào các thời

điểm 1, 2, 3

phút, mỗi thời

điểm lấy 10 mẫu

1Độ phân tán

hàm lượng CV < 5%

Nhào ẩm

Thời gian nhào

Đạt độ kếtdính thích hợp

Lượng tá dượcdính

Sấy và sửa hạt

10 vị trí x 3

mẫu/vị trí 1 Độ ẩm cốm 2-3%

3 100Phân bố kích

thước hạt

3 30Tỷ trọng biểu

kiến

Đồng nhất

giữa các mẫu

Trộn hoàn tất

10 vị trí x 4

mẫu/vị trí 1

Độ phân tán

hàm lượng CV < 5%

3 30Tỷ trọng biểu

kiến

Đồng nhất

giữa các mẫu

3 50 Độ trơn chảy







Dập viên

Lấy mẫu 20

viên sau mỗi 30

phút

Độ đồng đều

khối lượng

Chênh lệch %

khối lượng

không quá

7,5% so với

trung bình

1 10 Định lượng

90-110% so

với hàm lượng

ghi trên nhãn

3 10 Độ cứng 5-9 kP

(a) (b)

Đồ thị biể u diễn độ phân tán hàm lượng dượ c chấ t trong quá trình tr ộn khô (a)

và tr ộn hoàn t ấ t (b) quy mô 20.000 viên

Đánh giá một số chỉ tiêu của viên glipizid 10 mg GPKD ở quy mô 20.000 viên

Độ đồng đều khối lượ ng

Lần 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

TB 188,20 187,50 188,00 189,30 187,80 187,80 188,10 188,20 187,90 187,20

SD 2,93 2,68 2,24 2,82 2,53 3,04 2,40 2,39 1,77 1,75

RSD 1,56 1,43 1,19 1,49 1,35 1,62 1,28 1,27 0,94 0,93

Thờ i gian (phút) Thờ i gian (phút)







Định lượ ng

Viên 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Hàm

lượ ng

(%)

103,31 103,35 104,25 102,65 102,41 101,37 101,96 102,61 102,42 100,80

Độ cứ ng

Viên 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Độ

cứ ng

(kP)

8,30 8,90 8,32 8,77 8,18 7,85 7,79 8,61 8,72 8,68

Đánh giá độ đồng đều khối lượng viên 20,000

Viên Lần 1 Làn 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6 Lần 7 Lần 8 Lần 9 Lần 10

1 189,9 187,7 186,0 188,9 190,4 187,9 187,0 187,3 185,8 185,9

2 189,6 189,8 183,2 184,5 191,2 185,9 188,1 185,7 189,4 189,4

3 186,0 187,0 188,8 187,6 184,7 193,3 187,7 192,6 187,7 185,7

4 184,9 185,2 188,5 188,9 188,2 185,4 190,3 188,4 186,4 190,25 191,1 192,9 190,9 192,9 187,5 188,5 191,4 191,4 191,8 186,1

6 189,3 187,1 185,4 188,3 189,8 187,3 188,4 191,7 185,2 188,3

7 192,6 192,8 186,1 187,4 189,7 188,9 187,5 188,8 186,8 185,4

8 186,0 187,0 188,8 187,6 184,7 193,3 187,7 192,6 187,7 185,7

9 184,9 185,2 188,5 188,9 181,2 183,2 185,3 188,4 186,4 184,2

10 188,4 190,2 188,2 190,2 189,4 187,8 188,7 188,7 189,1 186,4

11 194,3 185,1 186,2 195,7 186,3 189,6 188,7 186,7 190,7 190,1

12 183,6 186,7 186,3 185,2 188,9 189,4 190,6 185,5 187,1 185,5

13 187,2 185,8 188,2 189,1 187,1 186,0 183,9 186,7 186,9 188,2

14 186,1 183,8 191,7 190,8 187,6 183,1 186,4 188,8 186,9 187,1

15 189,7 188,2 190,5 189,5 189,6 188,9 190,5 186,6 188,8 185,6

16 192,9 185,5 185,6 195,1 185,7 189,0 188,1 186,1 190,1 189,5







17 186,5 189,7 189,3 188,1 191,9 192,4 193,6 188,4 190,1 188,4

18 187,2 185,8 188,2 189,1 187,1 186,0 183,9 186,7 186,9 188,2

19 186,1 183,8 191,7 190,8 187,6 183,1 186,4 188,8 186,9 187,1

20 187,0 190,0 187,8 186,8 186,9 186,2 187,8 184,0 187,4 186,9

TB 188,2 187,5 188,0 189,3 187,8 187,8 188,1 188,2 187,9 187,2

Giớ i

hạn

chấ p

nhận

174,1

-

202,3

173,4

-

201,5

173,9

-

202,1

175,1

-

203,5

173,7

-

201,9

173,7

-

201,8

174,0

-

202,2

174,1

-

202,3

173,8

-

202,0

173,2

–

201,2

K ế t qu ả phân tích th ố ng kêbi ểu đồ Shewhart vàch ỉ báo hi ệu năng QTSX quy

mô 20,000 viên

(a)

Biểu đồ Shewhart

(b) Biểu đồ Shewhart R







Từ những dữ liệu trên ta có các kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart như sau:

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart

Quy tắc Yêu cầu không được có Kết quả

Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt Giới hạn -3 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3 Đạt

Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Đạt

Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm dưới Đạt

Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt

Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi xuống Đạt

Giới hạn +3

2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A



4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B

Đạt

Giới hạn -3

2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng – A



4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng -B

Đạt

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R:

Quy tắc Yêu cầu không được có Kết quả

Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt

Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm trên Đạt

Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm đi lên Đạt

Giới hạn +3 2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A



4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B

Đạt

Nhận xét: Như vậy biểu đồ Shewhart và R đạt yêu cầu, chứng tỏ QTSX ổn

định,







Khảo sát biểu đồ Cusum:

Hình 3,30, Biểu đồ Cusum của quy trình

Nhận xét: Kết quả khảo sát biểu đồ Cusum không phát hiện thấy khuynh hướng

biến thiên nào đáng kể về khối lượng viên trong quá trình dập, Do đó quy trình sản

xuất có tính ổn định cao,

Khảo sát chỉ báo hiệu năng:

Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng quy mô 20 ,000 viên







Kết quả khảo sát chỉ báo hiệu năng

Loại chỉ báo Ý nghĩa Mong

muốn Kết quả

Hiệu năng tổng

quát C p

Biến thiên tổng quát xung quanh giá

trị trung bình

>1,33 1,79

Hiệu năng tới

hạn C pk

Tương quan giữa giới hạn cho phép

và giới hạn kiểm soát, giữa giá trị

trung bình với giá trị mong muốn

>1,33 1,63

Hiệu năng điều

chỉnh R r

Tình trạng lệch tâm qua mối tương

quan của C p và C pk

100% 91,1%

Tình trạng lệch

tâm C pm

Tình trạng hướng tâm và độ phân

tán của QTSX

≥1,33 1,49

Hiệu năng tức

thời Cm (hiệu

năng thiết bị)

Độ phân tán tức thời của mẫu ≥2 1,78

Mức độ ổn định

R s

Mức độ ổn định của QTSX qua mối

tương quan giữa C p và Cm

≥75% 98,73%

- Nhận xét: chỉ báo hiệu năng thiết bị Cm không đạt yêu cầu, nghĩa là hiệu năng thiết

bị thấp, kém ổn định làm cho khối lượng viên bị phân tán trong quá trình sản xuất. Tuy

nhiên, các chỉ báo hiệu năng C p, C pk , R r ,C pm và R s đều cho thấy QTSX có kiểm soát vàtriển vọng, quy trình có tính lặp lại và không lệch tâm.

12,2, PHỤ LỤC 13:

13,1,Đồ thị giải phóng của viên glipizid trong nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện thườ ng

(a) – Lô 1

% g

l i p i z i d g i ả i

p h ó n g

Thời gian (giờ)







(b) – Lô 2

(c) – Lô 3

13,2,Đồ thị giải phóng của viên glipizid trong nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện lão

hóa cấp tốc

(a) – Lô 1

% g


% g


Thời gian (giờ)

Thời gian (giờ)

% g


Thời gian (giờ)







(b) – Lô 2

(c) – Lô 3

% g


Thời gian (giờ)

% g


Thời gian (giờ)


Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

Documents