I. TESTICULUL-ANATOMIE ŞI FUNCŢIE Garnitura cromozomială 46xy condiţionează dezvoltarea progonadei spre gonada masculină - testiculul. Testiculul conţine două componente majore distincte structural şi funcţional dar strâns interconectate: * celulele Leydig sau celulele interstiţiale ce secretă hormonii sexuali masculini – androgenii, responsabili de dezvoltarea pe linie masculină a structurilor embrionare ale organelor genitale interne şi externe, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la pubertate, comportamentul sexual masculin, menţinerea libidoului şi a potenţei; * tubii seminiferi cu celulele germinale şi producerea a circa 30 milioane de spermatozoizi pe zi de-alungul vieţii reproductive a bărbatului. Ambele componente se află sub control central, iniţierea activităţii şi buna funcţionare necesitând un ax hipotalamo- hipofizar intact. I.1 DIFERENŢIEREA SEXUALĂ. EMBRIOLOGIE Determinarea sexuală şi diferenţierea sexuală sunt două noţiuni distincte, două procese consecutive ce urmează stabilirii sexului cromozomic în timpul fertilizării. Termenul de determinism sexual se referă la dezvoltarea sexului genetic şi gonadic (sexul gonadic la 6-7 săptămâni de gestaţie pentru fetusul masculin). Termenul de diferenţiere sexuală se referă la lanţul de evenimente pentru realizarea sexului fenotipic (diferenţierea organelor genitale interne, organelor genitale externe) şi a sexului comportamental (stabilirea identităţii sexuale în jurul
52
Embed
Testiculul-anatomie şi funcţie de... · Web viewTesticulul-anatomie şi funcţie Garnitura cromozomială 46xy condiţionează dezvoltarea progonadei spre gonada masculină - testiculul.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
I. TESTICULUL-ANATOMIE ŞI FUNCŢIE
Garnitura cromozomială 46xy condiţionează dezvoltarea progonadei spre gonada
masculină - testiculul. Testiculul conţine două componente majore distincte structural şi
funcţional dar strâns interconectate:
* celulele Leydig sau celulele interstiţiale ce secretă hormonii sexuali masculini –
androgenii, responsabili de dezvoltarea pe linie masculină a structurilor embrionare ale
organelor genitale interne şi externe, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la pubertate,
comportamentul sexual masculin, menţinerea libidoului şi a potenţei;
* tubii seminiferi cu celulele germinale şi producerea a circa 30 milioane de
spermatozoizi pe zi de-alungul vieţii reproductive a bărbatului.
Ambele componente se află sub control central, iniţierea activităţii şi buna funcţionare
necesitând un ax hipotalamo-hipofizar intact.
I.1 DIFERENŢIEREA SEXUALĂ. EMBRIOLOGIE
Determinarea sexuală şi diferenţierea sexuală sunt două noţiuni distincte, două procese
consecutive ce urmează stabilirii sexului cromozomic în timpul fertilizării. Termenul de
determinism sexual se referă la dezvoltarea sexului genetic şi gonadic (sexul gonadic la 6-7
săptămâni de gestaţie pentru fetusul masculin). Termenul de diferenţiere sexuală se referă la
lanţul de evenimente pentru realizarea sexului fenotipic (diferenţierea organelor genitale
interne, organelor genitale externe) şi a sexului comportamental (stabilirea identităţii sexuale
în jurul vârstei de 3 ani, sexul pubertar şi menţinerea la adult a funcţiei germinale cu
capacitatea de a asigura concepţia), evenimente controlate de secreţia gonadică sau absenţa
acesteia. Pe scurt, sexul cromozomic stabilit la fertilizare determină tipul gonadic iar acesta
din urmă determină mai departe pattern-ul deferenţierii ductelor genitale şi organelor genitale
externe (Quigley 1998)
I.1.1 Determinismul sexual
1. Formarea sexului genetic (XX/XY): are loc în momentul fecundării coordonând
toate etapele sexualizării; se determină prin studiul cromatinei sexuale şi a cariotipului
2. Formarea sexului gonadic (ovar/ testicul): în stadiul nediferenţiat întâlnim:
progonadă nediferenţiată, celule germinale primordiale, canalele Wolf (structuri pare) - apar la
30 zile de viaţă embrionară şi canalele Müller (structuri pare) - apar la 40-48 zile de viaţă
embrionară. Iniţial progonada nu conţine celule germinale pentru ca în săptămânile 5-6 de
gestaţie celulele germinale primordiale să migreze din endodermul sacului lui York în
progonadă şi să invadeze cordoanele sexuale primare (Griffin & Wilson 1998). Primul
eveniment decelabil în dezvoltarea testiculului este apariţia celulelor primordiale Sertoli la
nivelul cordoanelor medulare; ele încep să prolifereze, înconjură celulele germinale primitive,
se dispun cu acestea în cordoane formând tubii seminiferi. Izolarea celulelor germinale în
tubii seminiferi permite iniţierea dezvoltării spermatogenice. Din a 10-a săptămână, din
celulele primitive interstiţiale ale mezonefrosului din jurul cordoanelor sexuale se diferenţiază
insule de celule ce vor constitui glanda interstiţială Leydig. Procesul ar putea fi controlat
paracrin de celule Sertoli, posibil prin AMH (Anti-Müllerian Hormone) (Quigley 1998).
Cromozomul Y are rol crucial în formarea gonadei masculine şi în diferenţierea
sexuală. Formarea testiculului din primordiumul gonadal indiferent are loc exclusiv în
prezenţa crz Y, indiferent de numărul crz X. Efectul determinant al crz Y este exercitat de
gena TDF ( Testes Determining Factor/ factor de determinare testiculară) ce acţionează ca
factor declanşator (trigger) în diferenţierea gonadală masculină. Gena cu rol de TDF este gena
SRY, plasată Yp11.23 (aproape de regiunea pseudosomală de pe Yp). Gena SRY este
considerată genă de structură şi reglare: transformă medulara progonadei în testicul,
controlează secreţia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig, controlează activarea căii de
reglare a expresiei AMH (AntiMüllerian Hormone) şi reglează supresia genei DSS implicată
în dezvoltarea ovariană. Pentru a funcţiona, SRY trebuie să aibă o structură ţintă de acţiune.
Aceasta este primordiumul gonadal indiferent, dezvoltata la rândul lui sub controlul genei SF-
1 (Steriodogenic Factor 1). SF-1 este un factor transcripţional sau receptor nuclear orfan
implicat în dezvoltarea la ambele sexe a primordiumului gonadal bifuncţional, a adrenalelor,
pentru dezvoltarea şi funcţia celulelor gonadotrope hipofizare.
Pe scurt, controlul genetic al dezvoltării testiculare cuprinde:
1. receptorul c-kit şi steel factor ce controlează migrarea celulelor germinale stem
2. SF-1 şi WT1 (gena supresor pentru tumora Wilms) implicate în formarea primordiumului
gonadal bipotenţial
3. SRY dirijează diferenţierea acestuia din urmă în testicul: acţionează în asociaţie cu alţi
factori precum SRY- related gene SOX9 (implicată în dezvoltarea celulelor Sertoli,
inhibat la femei de DAX-1), gena codantă a receptorului nuclear orfan sau factorului
transcripţional DAX-1
4. supresia DAX-1 (Ferderman 2004)
Testiculul, odată format, secretă testosteron şi AMH.
I.1.2 Diferenţierea sexualǎ normalǎ
1. Formarea organelor genitale interne
În săptămânile 8-13 ale vieţii intrauterine androgenii secretaţi de celulele Leydig fetale
sub influenţa hCG-ului matern induc “masculinizarea” ductului lui Wolf, diferenţiind din
porţiunea craniană - canalele eferente, din porţiunea centrală - canalul deferent, iar din
porţiunea caudală - veziculele seminale şi ductul ejaculator. În paralel, în săptămânile 8-10,
ale loc “defeminizarea” ductului Müllerian prin regresia acestuia sub acţiunea AMH
secretat de celulele Sertoli.
2. Formarea organelor genitale externe
În săptămânile 4-6 de gestaţie, organele genitale externe sunt reprezentate la ambele
sexe de o protuberanţă centrală - tubernaculul genital îndărătul căruia există două pliuri
mediale - plicile uretrale ce flanchează şanţul şi fanta urogenitală, precum şi două pliuri mai
* 1 nmol (30 ng/dl) la naştere cu creşterea concentraţiei la două luni
* 350 pmol (10 ng/dl) până la pubertate - creşte progresiv de la 12 la 18 ani
* 25 nmol (700 ng/dl) la adult
* după 50 ani scade activitatea celulelor Leydig cu hiperactivitate hipotalamo-hipofizară.
semiviaţa testosteronului plasmatic este de 8-10 min (Braun & Stolla 1996, Horton
1997, Marcelli 1998, Mogos et al 1999).
Metabolismul androgenilor
la nivel hepatic are loc catabolismul a 50-70 % din testosteron sub acţiunea 17 OH
steroid dehidrogenazei în androstendion, redus în 5α şi 5 β - androstan 3,17 dionă; are loc
ulterior conversia la patru 17 oxosteroizi izomeri ce sunt sulfo şi glicuronoconjugaţi şi
excretaţi în urină şi fecale. Testosteronul poate fi redus şi la androstendioli, la rândul lor
glicuronoconjugaţi hepatic şi excretaţi hepatic. O parte din produşii de metabolism hepatic au
activitate androgenică (esterii de testosteron) (Celec & Ostatnikova 2003). Legarea
testosteronului de SHBG permite pasajul hepatic al acestuia fără inactivare completă
25% din testosteron se elimină liber urinar
există şi o degradare tisulară a androgenilor. Astfel DHT este convertit reversibil 1n 3
α androstendiol şi apoi în compusul glucuronid ce este apoi secretat urinar. 3 α glucuronidul
este un marker important al activităţii androgenice la nivel tisular, în stările de
hiperandrogenism (exces de pilozitate, acnee la bărbaţi) înregistrându-se o creştere a acestui
compus în plasmă şi urină (Horton 1997, Santen 1998).
Acţiunile androgenilor
Mecanismul de acţiune al androgenilor - la nivelul celulei ţintă, testosteronul pătruns prin
simplă difuziune poate acţiona direct sau poate fi convertit în 5 α dihidrotestosteron sub
acţiunea 5 α reductazei, în estradiol sub acţiunea aromatazei sau reconvertit într-unul din
precursorii săi, androstendionul, sub acţiunea 17-OH steroid dehidrogenazei. Produşii
rezultaţi pot acţiona la nivelul respectiv sau pot trece în circulaţie şi acţiona la alt nivel
(Braunstein 1994, Horton 1997).
Receptorul androgenic (AR) - este acelaşi pentru testosteron cât şi pentru dihidrotestosteron;
este o proteină cu 910-919 aa, codificată de gene de pe braţul lung al cromozomului X (Xq,
locusuri 11-12) constituită din 8 exoni; face parte dintr-un grup de patru receptori steroizi ce
au nu numai similitudini structurale (structură în 82% omologă cu cea a receptorului
progesteronic (RP), 79% cu cea a receptorului mineralocorticoid (RM) şi respectiv
glucocorticoid (RG)) dar activează transcripţia genică prin acelaşi HRE (Hormone responsive
element). Aparţin marii familii a factorilor transcripţiei nucleare împreună cu receptorul
estrogenic , al hormonilor tiroidieni, vitaminelor D şi acidului retinoic . Este format din:
1. domeniu amino-terminal: codat de exonul 1 - domeniul activator al transcriptazei
2. domeniul de legare al ADN codat de exonul 2-3, conţine domeniul de legare al ADN-ului.
Este cel mai puţin variabil, fiind dispus sub forma a două bucle de aminoacizi ce conţin
câte 4 reziduri de cisteină pentru legarea zincului (Zn fingers):
- primul “Zn finger”, codat de exonul 2 este important pentru legarea la ADN
- al doilea “Zn finger” codat de exonl 3 stabilizează interacţiunea ADN-receptor
3. regiune balama conţine secvenţa necesară transferului AR din citoplasmă la locusul
nuclear de acţiune
4. domeniu de legare al androgenilor este codat de exonii 4-8. Această porţiune a
receptorului, localizată în citozol, leagă molecula de androgen, formând complexul
hormon-receptor; proteinele de şoc (HSP90) se leagă de asemenea de acest complex fiind
responsabile de menţinerea receptorului în stare inactivă. Eliberarea proteinelor de şoc şi
cuplarea androgenilor este necesară pentru transportul intranuclear, dimerizare şi legarea
la ADN (Weinbauer 2001)
Perioada şi nivelul de acţiune
Hormonii implicaţi
Acţiuni
PrenatalCanalele lui Wolf T Dezvoltarea organelor genitale interne: epididim,
canale deferente, vezicule seminale, ductul ejaculatorSinus urogenital DHT Dezvoltare glandului din tuberculul genital, a
penisului prin fuziunea plicilor uretrale, a scrotului prin fuziunea plicilor genitale, dezvoltarea prostatei şi a uretrei prostatice
Hipotalamus T, E Stimularea dezvoltării centrului tonic de secreţie al LH-RH hipotalamic şi inhibiţia definitivă a centrului ciclic duce la dezvoltarea sexului neuro-hormonal masculin (lunile IV-VI prenatal)
SNC T E Sexualizarea neuro-comportamentală prenatală (lunile VI-IX), respectiv crearea unui primordiu de comportament masculin care va fi modulat apoi educaţional şi stimulat la pubertate şi în viaţa adultă
Pubertar şi postpubertarOGI T,DHT Dezvoltarea completă a OGIOGE DHT Dezvoltarea completă a OGETesticulul exocrin T Iniţierea şi menţinerea spermatogenezei, împreună cu
FSH-ul hipofizarFoliculul pilo-sebaceu
DHT Stimularea creşterii pilozităţii androgen-dependente cu stabilirea la finalul pubertăţii a modelului masculin de distribuţie a pilozităţii: barbă, mustăţi, torace, inserţie rombică a pilozităţii pubiene, golfurile frontale,
Laringe DHT Creşterea laringelui, îngroşarea corzilor vocale ce contribuie la tonalitatea joasă a vocii la bărbat.
Schelet T Accelerarea ritmului de creştere în înălţime la pubertate de la 5 la 8 cm/an, dezvoltarea scheletului centurii scapulare şi a morfotipului masculin în cadrul dimorfismului sexual. Dimensiunile şi conţinutul mineral al osului sunt în general mai importante la sexul masculin datorită efectului
stimulator al androgenilor. Sistemul muscular T Dezvoltarea muşchilor pectorali şi ai umărului cu
realizarea dimorfismului sexual caracteristic.Metabolismul proteic T Stimularea sintezei de proteice şi inhibarea
catabolismului.Metabolism lipoproteic T Creşterea LDL, scăderea HDL, cu efect aterogenSistemul hematopoetic T Stimularea producţiei de eritropoetină cu creşterea
numărului de eritrocite şi a celulelor stem hematopoetice
Sistemul endocrin T Asigurarea controlului de feed-back negativ asupra secreţiei de LH şi FSH
ComportamentComportament T, E, DHT Stimularea dorinţei sexuale şi a potenţei
Comportamentului agresiv, capacităţii de iniţiativă, concentrare, orientare spaţială, abilităţilor matematice şi de compoziţie
Tabelul 1. Acţiunile hormonilor androgeni în diferite faze ale funcţiei (Mogos et al 1999,
Griffin & Wilson 2002, Weinbauer 2001)
DHT se leagă de receptor cu o afinitate mai mare (de 1,2 ori mai mare decât testosteronul)
şi formează un complex mult mai stabil; s-a emis ipoteza că DHT ar servi ca amplificator al
semnalului declanşat de testosteron şi nu ar forma singur un complex hormon/receptor cu
ţintă ADN specifică (Griffin & Wilson 2002).
Testosteronul, legat în majoritate de proteinele de transport, ajunge la nivelul celulelor
ţintă, se disociază de proteinele de legătură, difuzează în celulă (cu sau fără conversie în DHT
sau estrogen) şi se leagă de receptor; se formează complexul androgen/receptor androgenic cu
dimerizarea receptorului, transportul intranuclear şi interacţiunea cu ADN prin legare de HRE
(Hormone Receptor Element) a genelor ţintă; are loc activarea ARN polimerazei I şi II,
transcripţia şi sinteza de ARNm; acesta este transportat apoi în citoplasmă pentru sinteza de
androgenii: testosteronul reduce eliberarea de GnRH prin reducerea frecvenţei de stimulare
hipofizară de la 1/100 la 1/200 min; se pare însă că acţiunea androgenilor la nivel hipotalamic
este exercitată prin sistemul opiaceelor
estrogenii: inhibă eliberarea şi cresc concentraţia de GnRH la nivelul hipotalamusului, au
avea origine plasmatică sau locală, prin aromatizarea androgenilor (Santen 1998).
Acţiuni - GnRH se leagă de receptori hipofizari specifici. Mecanismul molecular implică
activarea fosfoinositol-proteinkinaza C cu deschiderea canalelor de calciu voltaj dependente
alături de mobilizarea Ca din depozitele intracelulare; creşterea concentraţiei de calciu
intracelular determină secreţie de LH şi FSH. La primul bolus de GnRH hipofiza răspunde
promt prin eliberarea în circulaţia generală de LH. Dacă stimularea GnRH se produce
continuu timp de 2-4h , după o secreţie de LH de cca 30’ acesta începe să scadă, pentru ca la 4
h să crească din nou. Dacă se administrează 2 bolusuri de GnRH separate, la 1-2h, la cea de-a
doua doză răspunsul LH este mult mai mare (Santen 1998). GnRH este capabil să-şi moduleze
numărul şi activitatea propriilor receptori: expresia receptorului este mai mare când GnRH
este administrat pulsatil iar eliminarea GnRH între pulsaţii determină creşterea numărului
situsurilor de legare chiar înainte de următorul puls. Termenul este “self primming
effect”(Weinbauer 2001). In ceea ce priveşte FSH-ul, se pare că o frecvenţă mai redusă a
pulsaţiilor GnRH induce în special secreţie de FSH (un puls la 3h induce dublarea secreţiei de
FSH faţă de un puls la o oră)
I.6.2 LUTEINIZING HORMONE (LH)
Structură: glicoproteină cu greutate moleculară de 28000Da, compusă din două subunităţi
(Frohman 1998, Gnesi et al 1997): α - 92 aa, comună FSH, hCG şi TSH şi β - 115 aa,
specifică; subunitatea β a hCG conţine cei 115 aa ai LH-ului la care se adaugă la nivelul
capătului carboxi 30 aa şi un reziduu carbohidrat (Griffin & Wilson 2002). Cele două
subunităţi sunt codificate de gene diferite, sinteza lor având loc separat, cu o rată de sinteză
diferită. După sinteză insă, cele două lanţuri se unesc şi sunt glicozilate, rata clearence-ului
metabolic depinzând de conţinutul în carbohidraţi: o glicozilare redusă determină creşterea
clearence-ului şi scăderea biopotenţialului (Tyrrel et al 1994, Winters 1995, Frohman 1998).
Secreţie, metabolizare - menţinerea secreţiei gonadotrope se realizează doar în condiţiile
unei stimulări pulsatile ale la intervale de 90-120’. Hipofiza urmează pulsaţiile GnRH, între
pulsaţii secreţia de LH şi αLH fiind absentă. La bărbaţi se înregistrează cam 12-14 pulsuri
/24h cu o amplitudine ce variază de la 20 la 400% între nadir şi peak cu o medie de 70%
(Simoni et al 1997). După sinteză moleculele de LH şi FSH sunt stocate în granule secretorii
diferite şi eliberate în funcţie de stimularea specifică. Metabolizarea are loc în principal la
nivel hepatic, renal şi gonadal şi o mică parte se elimină nemetabolizat urinar (12-60 UI/24h).
LH are timpul de înjumătăţire scurt datorită resturilor de N-acetilglucozamin sulfat (de 20 min
comparativ cu FSH-ul ce este predominant sialitat şi are un timp de înjumătăţire de 2 ore)
(Weinbauer 2001). Producţia zilnică de LH este de 600 UI/24h pentru LH imunoreactiv şi
19000 UI/24h pentru LH-ul bioactiv.
LH-ul plasmatic poate fi determinat prin metode RIA standard, metode imunologice cu
senzitivitate înaltă (folosesc anticorpi dirijaţi împotriva a doi epitopi diferiţi din molecula de
LH, făcând posibilă detecţia a 1-10% din concentraţiile determinate prin metodele RIA
standard (Winters 1995) sau metode biologice (stimularea cu LH a celulelor Leydig în cultură
şi determinarea producţiei de testosteron) (Thorner et al 1998, Behre et al 2000(c)).
Acţiune: receptorul pentru LH se găseşte la nivelul celulelor Leydig şi aparţine superfamiliei
receptorilor membranari ce cuplează proteina G: receptorul pentru rodopsină, receptorul β-
adrenergic, serotoninergic, dopaminergic, pentru TSH, FSH etc. Este constituit din trei
segmente: extracelular ce cuplează cu afinitate mare molecula de LH şi este relativ unic
structural (Santen 1998), segment transmembranar de 7 elemente, regiune intracitoplasmatică
carboxiterminală. Cuplarea LH-ului la receptor declanşează cascada de evenimente
binecunoscută: agregarea proteinelor receptorului în membrana celulară, determinând aspect
de “pitting” al acesteia, legarea la GTP a subunităţii α a proteinei G determină activarea
adenilciclazei şi eliberarea de AMPc, legarea AMPc la subunitatea reglatorie AMPc
dependenta a proteinkinazei A, eliberarea subunităţilor catabolice AMPc dependente,
fosforilarea unei/mai multor proteine substrat din celulele Leydig; consecinţa acestor
evenimente este creşterea steroidogenezei (Griffin & Wilson 2002).
Interesant este faptul că pentru o producţie suficientă de testosteron este necesară
activarea unui număr redus de receptori pentru LH. Expunerea celulelor Leydig la nivele
crescute de LH timp de mai multe ore determină un fenomen de “down regulation” prin
inhibarea sintezei de noi receptori via AMPc mediată, internalizarea receptorilor existenţi şi
creşterea degradării lizozomale a acestora. În continuare scade şi activitatea 17-20 liazei şi 17
α OH în paralel cu creşterea activităţii aromatazei şi respectiv a producţiei de estradiol (Tyrrel
et al 1994, Santen 1998, Thorner et al 1998, Griffin & Wilson 2002).
Reglare
1. mecanismul de feed-back negativ – 2 steroizi, androgenii şi estrogenii, controlează la
două nivele separate, independent secreţia de LH.
Mecanismul de feed-back androgenic acţionează în special la nivel hipotalamic,
efectul lor la nivel hipofizar fiind minor. Testosteronul reduce frecvenţa impulsurilor de
GnRH hipotalamic de la 1/100 la 1/200. Efectul inhibitor este mediat prin sistemul opiaceelor
Feedback-ul negativ al estrogenilor în contrast cu testosteronul, se exercită la nivel
atât hipofizar cît şi hipotalamic. La nivel hipofizar exercită un efect precoce, la 3-6 h de la
administrarea de estrogeni nivelul seric mediu al LH scăzând cu 20-30%, cu scăderea
amplitudinii pulsaţiilor secretorii de LH; la nivel hipotalamic estrogenii au origine plasmatică
sau provin prin conversia locală a androgenilor. Feed-back-ul pozitiv estrogenic dispare la
bărbaţi datorită secreţiei androgenice; la castraţi sau hipogonadici, bărbaţi cu deficit
androgenic important, cantităţile crescute de estrogeni stimulează secreţia de LH (Tyrrel et al
1994, Winters 1995)
1. 2. GnRH
I.6.3 FOLLICLE STIMULATING HORMONE (FSH)
Structură - de asemenea hormon glicoproteic hipofizar, cu structură heterodimerică cu un
lanţ α identic cu cel al LH, hCG, TSH şi un lanţ β specific la care conţinutul în resturi de
carbohidraţi influenţează bioactivitatea, clearence-ul şi abilitatea de detecţie RIA a FSH-ului;
are (similar cu hCG) un acid sialic terminal în plus faţă de LH sau TSH ceea ce-i reduce
clearence-ul metabolic
Secreţie, metabolism - rata de secreţie zilnică este de 140-280 UI/zi; 5% se elimină ca atare
urinar iar restul este metabolizat la nivel hepatic şi renal. Timpul de înjumătăţire este mai lung
decât al LH-ului ceea ce face ca pattern-ul secretor al FSH-ului să fie mai greu de evidenţiat
Reglare
1. GnRH: se pare că expunerea la cantităţi minim necesare de GnRH stimulează secreţia
de FSH. De asemenea o frecvenţă mai scăzută a stimulării GnRH determină eliberarea
FSH în defavoarea LH
2. inhibina, hormon glicoproteic secretat de celulele Sertoli testiculare, este inhibitorul
fiziologic, specific pentru FSH şi neinfluenţat de testosteron (Santen 1998, Griffin &
Wilson 2002)
3. activina ( dimmer de subunităţi β ale inhibinei stimulează secreţia de FSH), iar
folistatina hipofizară leagă activina şi o inactivează (Griffin & Wilson 2002). Rolul
activinei şi folistatinei la bărbat este însă insuficient cunoscut.
Acţiune
1. Secreţia hormonală - r eceptorul testicular al FSH-ului se găseşte la nivelul membranei
celulelor Sertoli; este o proteină de 75-76,5 kDa, codată de gene de pe crz2p11, format
din: domeniu extracelular cu mai multe secvenţe de câte 24 reziduri ce se repetă (LRR -
leucin rich repeats), model ce se regăseşte şi în molecula receptorului pentru LH şi TSH;.
domeniu transmembranar, heptaheliacal şi domeniu C-terminal. Secvenţa de activare este
cea cunoscută, AMPc dependentă: legarea FSH la receptor determină disocierea
subunităţii α a proteinei Gs, activarea adenil ciclazei împreună cu GTP, formarea de
cAMP, activarea proteinkinazei C (detaşarea unităţii catalitice C de sub unitatea reglatoare
R), fosforilarea proteinelor citoplasmatice şi intranucleare - factori ai transcripţiei CREB,
CREM, sinteză proteică cu secreţie de: ABP, inhibină, aromatază, AMH, transferină,
somatomedină C, interleukină 1 etc. Alături de acest mecanism, legarea FSH-ului de
receptor determină şi deschiderea canalelor de Ca cu creşterea intracelulară a ionului
(Simoni et al 1998, Plant & Marshall 2001, Griffin & Wilson 2002).
2. Spermatogeneză - proces extreme de complex, a cărei reglare este încă insuficient
cunoscută.
FSH - clasic se ştie că FSH-ul este principalul factor coordonator al spermatogenezei.
Cercetările recente au demonstrat însă că acesta are o capacitate redusă de inducere şi de a
menţine singur spermatogeneza. La pacienţii cu hipogonadism central congenital sau la cei cu
mutaţii inactivante ale receptorului pentru LH administrarea de FSH, chiar asociat cu doze
mari de testosteron, nu iniţiază spermatogeneza sau, respectiv , se produce un blocaj precoce
la stadiul de spermatocit primar sau spermatidă. De asemenea FSH intervine în menţinerea
spermatogenezei, dar odată această întreruptă prin diferite mijloace de inhibare gonadotropă
este incapabil de a o restabili complet singur (prin administrare exogenă) (Young 2003).
Menţinerea unei concentraţii spermatice normale este însă strict dependentă de prezenţa FSH.
Acţiunile FSH-ului la nivelul epiteliului seminifer par următoarele (Parvinen & Ventela 1999,
Mclachlan 2000):
I. Diferenţierea şi dezvoltarea celulelor Sertoli la pubertate, menţinerea joncţiunilor celulare
II. In spermatogeneză:
1. Diferenţierea şi proliferarea spermatogoniilor – FSH-ul intervine în acest proces mai
curând prin inhibarea apoptozei celulare decât ca factor mitogen
2. Dezvoltarea spermatocitară: şi în acest proces FSH-ul, dar şi testosteronul, intervin
prin limitarea apoptozei celulare
3. Spermiogeneza: rolul FSH-ului este mai puţin cunoscut.
4. Spermiaţie: procesul este dependent în primul rând de prezenţa FSH-ului.
Deci, pentru desfăşurarea unei spermatogeneze normale, FSH- ul este esenţial în
dezvoltarea şi proliferarea spermatogoniilor şi spermiaţie. Allan demonstrează în studiul său
că FSH-ul singur poate creşte numărul de spermatide rotunde şi alungite dar este incapabil de
a finaliza singur spermatogeneza, efectele mediate de LH rămânând un determinant critic
pentru iniţierea adecvată a spermatogenezei şi pentru desăvârşirea ultimelor stadii ale
dezvoltării postmeiotice (Allan et al 2004).
LH/testosteron
Efectele LH sunt indirecte deoarece receptori pentru LH se găsesc doar la nivelul celulelor
Leydig. LH-ul stimulează însă producerea de testosteron intra şi extratesticulară . Receptori
pentru testosteron s-au evidenţiat la nivelul celulelor Leydig, Sertoli şi pe miocitele
peritubulare dar existenţa lor pe epiteliul germinativ este controversată. La nivel testicular
concentraţia de testosteron este de 50 de ori mai mare decât cea plasmatică (mult în exces faţă
de concentraţia necesară pentru saturarea receptorilor intratesticulari) (Mclachlan 2000) ; deşi
afinitatea pentru testosteron a receptorului pentru androgen e de 2-10 ori mai mică faţă de cea
pentru DHT, androgenul activ asupra epiteliului germinal este testosteronul (antagoniştii de 5
α reductază nu inhibă spermatogeneza). Administrarea de FSH şi testosteron, chiar în doze
mari, nu induce spermatogeneza pe când administrarea de FSH cu hCG şi stimularea
producerii intratesticulare de testosteron este cunoscută ca tratamentul de elecţie pentru
inducerea spermatogenezei la hipogonadicii hipogonadotropi. Odată indusă aceasta poate fi
menţinută doar cu tratament cu hCG în majoritatea cazurilor (Depenbush et al 2002). De
asemenea s-a constatat că există o balanţă între concentraţia seminală a testosteronului şi
estradiolului deoarece în sperma celor infertili s-au găsit nivelele mai mari ale estradiolului şi
mai scăzute ale testosteronului comparativ cu cei fertili (Luboshitzky et al 2002)
In concluzie se pare că FSH este esenţial pentru iniţierea spermatogenezei dar nu şi
pentru menţinerea acesteia. Citoscheletul celulelor Sertoli şi joncţiunile Sertoli – celule
germinale sunt dependente de FSH dar prezenţa testosteronului este obligatorie pentru
aderarea spermatidelor la aceste joncţiuni. Atât FSH-ul cât şi testosteronul sunt implicate în
apoptoza celulară şi în procesul de spermiaţie; prezenţa FSH-ului este esenţială în menţinerea
unei producţii spermatice normală cantitativ (Griffin & Wilson 2002).
I.6.4 PROLACTINA (PRL)
La bărbaţi PRL exercită efecte diferite, în funcţie de doză: în doze fiziologice este
necesară pentru menţinerea unei sinteze adecvate de testosteron şi creşte sensibilitatea
receptorilor tisulari androgenice iar în doze farmacologice inhibă secreţia de GnRH prin efect
aminergic mediat, cu scăderea secreţiei consecutive de FSH şi LH şi reduce activitatea 5 α
reductazei în ţesuturile periferice cu scăderea ratei de producţie a DHT. Consecinţa acestor
efecte sunt simptomele binecunoscute ale sindromului hiperprolactinic la bărbaţi, şi anume
disfuncţiile erectile şi hipo/ azoospermia.
I.6.5 hCG
Este asemănător structural şi funcţional cu LH-ul având însă mai multe gene pentru
codificarea lanţului β (cel puţin 7) astfel încât lanţul β este cu 24 aa mai lung la nivelul
capătului carboxi decât LH. Are un acid sialic terminal ce-i scade clearence-ul metabolic
comparativ cu LH-ul. Este implicat în timpul sarcinii în controlul secreţiei androgenice de la
nivelul testiculului fetal fiind produs în primul rând de placentă, dar şi de alte structuri.
Ginecomastia
Definiţie: hiperplazia difuză, netumorală a glandei mamare la bărbat
EtiopatogenieTestosteronul, independent de DHT, exercită un efect inhibitor asupra dezvolatării
canalelor galactofore derivate din ectoderm. Estrogenii au dimpotriva un afect stimulator asupra canalelor galactofore şi stromei. In etiopatogenia ginecomastiei este vorba despre un dezechilibru al balanţei Te/E la nivelul ţesutului mamar.
Anatomopatologic:Ginecomatia apare prin proliferarea canaliculară şi a stromei conjunctive. Evolutiv,
există mai multe faze:Faza floridă cu hiperplazie canaliculară şi proliferare fibroblastică la nivelul stromeiFaza intermediarăFaza fibroasă Îevoluţie de peste 1 an, cu stromă fibroasă, acelulară
FiziopatologieGinecomastia fiziologică:. A. Ginecomastia nou-născutului (30-40% din nou născuţi) apare datorită influenţei
estrogenilor materni şi placentari dar mai ales datorită încetării feed-back-ului negativ exercitat de aceştia şi creşterea consecutivă a secreţiei de LH
B. Ginecomastia pubertară: prin creşterea secreţiei de LH. Apare cam la 40% din băieţi, după instalarea semnelor pubertare, de obicei este mică, dureroasă şi se retrage spontan în maxim 2 ani.
C. Ginecomastia vârstnicului apare datorită scăderii secreţiei de androgeni şi conversiei periferice crescute a androgenilor în estrogeni
a) Hipogonadisme Insuficinţă hipotalamo-hipofizară se însoţeşte mai rar de ginecomastie:
- Kallmann de Morsier, Laurence Moon Barde-Biedl, Prader Willy, sdr eunucului fertil, insuficienţe hipofizare de diverse cauze (tumorală, postiradiere, postchirurgicală etc)
- Hiperprolactinemia – cauzează rar ginecomastie, de obicei odată cu instalarea deficitului gonadotrop, tumori hipofizare, insuficienţă renală cronică, iatrogenă
exogen: tratament cu Dietilstilbestrol (nu se mai utilizează), Digitala- exercită efect
estrogen like contaminarea cu produse cu estrogeni: profesional, alimentar, folosite de
parteneră: ovule intravaginale, creme, gel2) Scăderea metabolismului hepatic al estrogenilor în afecţiuni hepatice croniceE. Ginecomastii independente de un mecanism endocrin: afecţiuni ale toraceluitraumatice,
infecţioase sau neurologice bpe metamerii D6-D8: sindom Guillome Barrâ, molă dorsală, zona zoster
MEDICAMENTE IMPLICATE ÎN ETIOLOGIA UNEI GINECOMASTII1) Hormoni şi antihormoni
Estrogeni – în zilele noastre mai ales prin contaminare alimentară, profesională, de la parteneră
Androgeni aromatizabili în estrogeni – testosteron şi esteri de testosteron în special la începutul tratamentului substitutiv
Antiandrogeni streroidieni (ciproteron acetat, spironolactonă) şi non steroidieni (flutamida, nilutamida, casodex)
Inhibitori de 5α reductază (Finasterid) hCG Superagonişti de GnRH (utilizaţi în cancerul de prostată) Anticortizolice – Op’DDD, imidazole, ketokonazole
2) Medicamente din sfera digstivă: cimetidina, metoclopramid (efect antidopaminergic)3) Medicamente antiinfecţioase: derivaţi de imidazole, Izoniazida
sensibilă sau nu la palpare, cu mamelon mărit, hiperpigmentat, prezenţa tuberculilor lui Morgani - semn de impregnare estrogenică ; rar galactoree
General - semne de hipogonadism, hepatomegalie, guşă su semne de hipertiroidie etc
Paraclinic1. Dozări hormonale
- Testosteron, FSH, LH, estradiol- SeHBG – raportul Te/SeHBG- PRL - în caz de asociere cu impotenţă, terapie c neuroleptice, TSH- hCG, alpha-feto-proteina
3. Alte investigaţii: hepatice, renale, pulmonare.
Diagnosticul diferenţial1. Adipomastie: mai puţin fermă, difuză, fără structură glandulară, insensibilă2. Lipom3. Cancer – unilateral, necentrat de areolă, insensibil la palpare, adenopatie axilară4. Infiltraţie leucemică
Tratament1. Tratament etiologic
ablaţia tumorii secretante de estrogeni, hCG substituţie androgenică în caz de insuficinţă testiculară
2. MedicamentosAntiestrogenice – Tamoxifene 10 mg x 2/zi dar rezultetele sunt variabile. In caz de absenţă a răspunsului în 3 luni se recomandă intervenţia chirurgicală. - răspunsul la Raloxifen pare a fi mai bunDihidrotestosteron (Andractim) - gel cu administrare percutană (nearomatizabil în estrogeni)Danazole, Testolactonă – mai puţin utilizateBromocriptină în caz de hiperprolactinemie3. Iradiere – numai ca tratament adjuvant în cancerul de prostată tratat cu estrogeni4. Ginecomastectomie în caz de ginecomastie voluminoasă, fără răspuns la tratamentul
medicamentos sau persistente după finalizarea pubertăţii
Evoluţie- bună pentru cea drog indusă după întreruperea medicamentului- 1-2 ani pentru cea pubertară- proastă în absenţa tratamentului- posibilitatea de malignizare este încă nedovedită; se pare mai curând că este vorba despre
o predispoziţie pentru cancer de săn la bărbaţii cu mutaţii ale genei BRCA2.