1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA SUBESPECIALIDAD DE ONCOLOGÍA TORCICA Toxicidad severa a "dosis estándar" de Afatinib asociada a Sarcopenia y estado nutricional en pacientes con cáncer de pulmón células no pequeñas (NSCLC). . TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE FELLOW EN ONCOLOGÍA TORÁCICA PRESENTA DR. DAVID ORTA CORTÉZ TUTOR: DR. ÓSCAR GERARDO ARRIETA RODRIGUEZ.
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA
SUBESPECIALIDAD DE ONCOLOGÍA TORCICA
Toxicidad severa a "dosis estándar" de Afatinib asociada a Sarcopenia y estado nutricional en pacientes con cáncer de pulmón células no pequeñas (NSCLC). .
TESIS
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
FELLOW EN ONCOLOGÍA TORÁCICA
PRESENTA
DR. DAVID ORTA CORTÉZ
TUTOR:
DR. ÓSCAR GERARDO ARRIETA RODRIGUEZ.
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MEMORIAS
Agradezco a:
A dios por permitirme estar aquí y permitirme hacer lo que me gusta y dicho sea de paso ayudar a
quien lo necesita.
A mi padre porque aunque ya no esté con nosotros su ejemplo perdurara y ha dirigido mis pasos en
esta vida.
A mi madre por su apoyo incondicional y su ejemplo de lucha ante la adversidad.
A mis hermanos por estar juntos en todos los momentos.
A Alfredo por ser un amigo incondicional y guía en esta noble tarea.
A mis maestros por su apoyo y paciencia.
A mis compañeros con quienes convivimos gran parte de nuestra vida en situaciones buenas y otras
no tan buenas.
A nuestros pacientes quienes depositan su confianza en nosotros en esta interminable batalla.
A Dr. Arrieta por su apoyo y por su ejemplo que incentiva a mejorar las conductas tomadas , siendo
esto importante pues rige las decisiones de mañana.
Personas que laboran en área de protocolos de investigación, por su apoyo día a día.
Titulo .................................................................................................................................................... 5 Epidemiología: ..................................................................................................................................... 6 Tratamiento: ........................................................................................................................................ 6
Quimioterapia 1ª y 2ª linea .................................................................................................................. 7 Terapia blanco ..................................................................................................................................... 7 Hipótesis .............................................................................................................................................. 8
Justificación ......................................................................................... ¡Error! Marcador no definido.
definida como grado 3 y 4 de acuerdo a CTCAE v4 siendo diarrea (36,9%) y mucositis (31.1%).
Factores de riesgo de toxicidad gastrointestinal asociados a con Afatinib fueron edad (p = 0,027)
Sexo (p = 0,031), ECOG (p = 0,0033) y diagnóstico de desnutrición (p = 0,0021). Factores de
riesgo asociados a mucositis fueron SC <1.5m2/SC (0.001), diagnóstico de desnutrición (p = 0,06),
ECOG (0.015) La reducción de dosis no se asoció con deterioro en SLP y tasa de respuesta.
Conclusiones: El estado funcional (ECOG) y desnutrición son factores independientes
relacionados con la toxicidad gastrointestinal grave a Afatinib. Este estudio sugiere que para la
selección de la dosis inicial de TKI de EGFR deben ser considerados con el fin de reducir el riesgo
de toxicidad grave sin ser deletéreo en la tasa de respuesta y/o supervivencia.
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Titulo
Toxicidad severa a "dosis estándar" de Afatinib asociada a Sarcopenia y estado nutricional en pacientes con cáncer de pulmón células no pequeñas (NSCLC).
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Cáncer de pulmón
Definición de cáncer:
De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), cáncer es un término genérico para un grupo de más de 100 enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo, secundarias a un escape las vías de control celular y que resulta en un crecimiento celular
descontrolado.( 1)
Epidemiologia:
A nivel mundial el cáncer es la principal causa de fallecimientos por cáncer, en EEUU se
reporta 224 210 de nuevos casos, y 159 260 muertes (2) Tratamiento:
El tratamiento de primera línea en pacientes que presentan recurrencia o progresión es quimioterapia citotoxica basada en platino un (cis-diamino-dicloroplatino) agente alquilante quimioterapéutico que se conoce desde 1845 descubierto por Rosemberg y colegas al observar el dramático efecto inhibitorio de platino en la replicación celular de Escherichia coli , pero no fue hasta 1970 que se estableció su actividad antitumoral (3,4) se han realizado una gama de estudios preclínicos y clínicos con resultados favorables por lo que la FDA aprobó su uso en cáncer de testículo y posteriormente fue aprobada la indicación para el tratamiento de distintas neoplasias, principalmente cáncer epitelial de ovario, cervicouterino , cabeza y cuello, pulmón,
entre otros (5), su efecto citotóxico es resultado de la formación de aductos entre las hebras de
DNA , los cuales pueden ser aductos mono y bifuncionales (6,7,8), Reaccionan preferencialmente con los átomos de nitrógeno en la posición N7 de la guanina y en menor grado de la adenina de tal forma que aproximadamente 60%-65% corresponden a N7G-N7G (GG).
La mayor parte del cisplatino es eliminado por unión covalente a macromoléculas una fracción del mismo es filtrada en el glomérulo e interactúa en los túbulos renales contorneados proximal y distal con mayor efecto en este último, que conlleva a desequilibrio electrolítico y deterioro de la función renal, además de toxicidad gastrointestinal caracterizada por náusea y vómito (>90% riesgo de Náusea y vomito), Neurotoxicidad sensorial o motora , con repercusiones auditivas, visuales, y neuritis retrobulbar, Mielosupresión caracterizada por neutropenia, anemia, Trombocitopenia. Hipersensibilidad aguda incluye anafilaxis inducida por IGE, manifestada como edema facial, broncoespasmo, taquicardia, hipotensión (1), Actualmente se han adoptado criterios de términos comunes para evaluar toxicidad de distintos agentes quimioterapéuticos, uno de ellos es el publicado recientemente CTC AE V4. Que incluye criterios afines a toxicidad de cisplatino y categorizados numéricamente de acuerdo a gravedad del evento (ver Anexo 1) esquemas de dos fármacos, combinado con paclitaxel presenta TR de 30%, mSLP de 4.4 meses, mSG de 8.8 meses, asociado a mayor toxicidad hematológica (9) Carboplatino o cisplatino más pemetrexed alcanza TR de 23%, mSLE de 5.8 meses, mSG de 9.3 meses , con toxicidad grado 3-4 anemia (11%), Neutropenia (6.8%) (10). Sin embargo en PLP es de 4 a 6 meses y segunda líneas de tratamiento incluye a Docetaxel agente citotóxico con toxicidad neurológica y hematológica importante con TR de 7%. Sin embargo solo 15% de los pacientes se encuentran vivos a 5 años,
lo que demuestra la limitada eficacia de la quimioterapia citotóxica (11), grandes progresos se han
realizado en los últimos 10 años, el advenimiento de nuevos fármacos como los Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (Receptor de factor de crecimiento epidérmico) de primera generación , Gefitinib o Erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC ) en estadios avanzados han alcanzado tasas de respuesta de hasta 67%, con un beneficio en SLP de 4 meses y SG de 20 meses cuando los tumores presentan la mutación del EGFR en exones 18,19,
7
20 o 21 (12). Sin embargo el desarrollo de resistencia durante el tratamiento limita su beneficio, estos mecanismos son explicados por mutaciones secundarias como lo son; T790M en el dominio cinasa de exón 20, inserciones en el marco del exón 20 de los dominios tirosina cinasa de EGFR o
HER2 (13). Indicando la necesidad de mejorar su eficacia terapéutica , es así como la familia de
receptores de tirosina cinasa; ErbB , EGFR , HER2 , HER3 y HER4 , representan una atractiva opción para la terapia dirigida en pacientes con NSCLC .De acuerdo a los patrones observados de la mutación oncogénica de EGFR y HER2 , inhibidores irreversibles que modifican covalentemente EGFR y/o HER2 presentan mayor eficacia contra las mutaciones resistentes a Gefitinib y Erlotinib y es así como Afatinib (BIBW 2992) el primer inhibidor dual irreversible de tirosina cinasa ( EGFR y HER2) Alcanza tasas de respuestas objetivas de 66 %, control de la enfermedad en 82 % de los pacientes , presentando como efectos secundarios erupción cutánea , acné y piel seca en un 95 %
, toxicidad gastrointestinal en 92 %(13) , lo que demuestra un perfil de toxicidad diferente.
Fatiga, desnutrición y pérdida de peso están presentes en el 80% de los pacientes con cáncer avanzado (14). Caquexia inducida por cáncer (CCI) es un síndrome metabólico complejo asociado con el tipo de neoplasia subyacente y que se caracteriza por la pérdida de músculo con o sin pérdida de la masa grasa, niveles bajos de albúmina, baja de calorías o inflamación sistémica (15) que se encuentra en 38-51% de los pacientes con cáncer de pulmón, lo que aumenta el riesgo de toxicidad, mortalidad, tiempo de estancia hospitalaria y costos del tratamiento. (16).
Al existir un perfil de toxicidad diferente con inhibidores de EGFR, en pacientes con pobre estado funcional ECOG >3 (Escala de actividad del grupo oncológico cooperativo del este) enfermedad avanzada, y desnutrición son una opción terapéutica viable y es por esto que el determinar los factores de riesgo asociados a toxicidad con ITK (inhibidores de tirosina cinasa) de segunda generación permitiría identificar a subgrupos de pacientes de alto riesgo y brindar un tratamiento preventivo siendo una herramienta más que permitiría determinar conducta de manejo de efectos colaterales previamente a que estos se presenten.
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.
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Hipótesis
Toxicidad severa a "dosis estándar" de Afatinib se encuentra asociada a Sarcopenia y estado
nutricional en pacientes con CPCNP
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Justificación
El desarrollo de resistencia a TKI (inhibidores de tirosina cinasa) Gefitinib o Erlotinib durante el
tratamiento, indican la necesidad de mejorar la eficacia terapéutica con TKI de segunda
generación. El primero de ellos Afatinib (BIBW 2992) un inhibidor irreversible tirosina cinasa de
EGFR y HER2, con TR de 60%, mSLP de11 meses, mSG de 19 meses con un perfil de toxicidad
global caracterizado por toxicidad gastrointestinal en 90% de los pacientes. Por lo que evaluar si
Sarcopenia y estado nutricional son factores predictivos de toxicidad permitiría identificar a los
pacientes con alto riesgo y tomar medidas preventivas.
Objetivos
- Objetivos primarios:
-Evaluar la toxicidad global asociada a Afatinib.
-Determinar toxicidad grave a Afatinib (grado 3 y 4) asociada a Sarcopenia y estado nutricional.
-Objetivos secundarios:
-Evaluar SLP
-Identificar Factores de riesgo asociados a toxicidad grave.
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METODOLOGÍA
Pacientes con diagnóstico de CPCNP en estadio IV, edad> 18 años, estado funcional (ECOG) <3 y
la elegibilidad para recibir Afatinib (mutación de EGFR) como segunda, tercera o cuarta línea de
tratamiento.
Se incluyeron pacientes de la Clínica de Tórax de Oncología del Instituto Nacional de Cancerología
(INCan) de México tratados con afatinib 40 mg una vez al día, a partir de septiembre 2011 a enero
2013. Todos los participantes fueron plenamente informados sobre los objetivos y métodos de
estudio y firmaron consentimiento informado. El estudio fue presentado y aprobado por Ética e
investigación.
Los datos clínicos, antropométricos, bioquímicos y nutricionales se obtuvieron previo a inicio del
tratamiento. El diagnóstico, el estadio TNM clínico, el estado funcional y el tratamiento con afatinib
se determinaron por un oncólogo clínico. Durante los 2 primeros ciclos (58 días) con afatinib, se
evaluó la toxicidad de acuerdo a CTCAE 4.0
Con el objetivo de evaluar Sarcopenia, mediante imágenes transversales por TAC (tomografía
axial computarizada) se realizaron mediciones reproducibles y objetivas de la masa muscular,
tejido óseo y adiposo. Aunque ningún punto anatómico estándar ha sido establecida
universalmente, la captura de datos tomo como punto de referencia el cuerpo vertebral de L3 y L4
evaluando características de tejido mediante unidades Hounsfield (UH) utilizando el software de
análisis de imágenes comercialmente disponible.
Evaluación nutricional
Evaluación antropométrica realizada consistió en evaluar peso corporal. Índice de masa corporal
(IMC) calculado como peso/talla2. Los pacientes fueron diagnosticados por Valoración Global
Subjetiva (SGA) en bien nutridos (A) y la desnutrición moderada o grave (B o C). La energía y la
ingesta de nutrientes se midieron mediante un cuestionario de frecuencia de alimentos validado
para la población mexicana (SNUT).
Análisis estadístico:
Para variables clínicas y demográficas se utilizó estadística descriptiva y medidas de tendencia
central. En comparaciones inferenciales se utilizó la prueba de T de Student o U de Mann-Whitney,
de acuerdo a los datos (normal o anormal) determinado por la prueba Kolmogorov-Smirnov.
Prueba de X2 o prueba exacta de Fisher para evaluar significancia estadística de las variables
categóricas determinado como significativo una p < 0.05.
La SG y SLP fueron analizadas por el método de Kaplan Meier, el análisis de subgrupos fue
mediante la prueba de Breslow. Se utilizó sistema operativo SPSS v. 20 para el análisis.
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Tabla 1. Características Generales de los pacientes
Características
Pacientes evaluados
n Porcentage (%)
Género Mujer Hombre
59 25
70.2 29.8
Edad Mediana
59.3 + 16
Diagnóstico Adenocarcinoma Otros NSCLC
79 5
94 6
ECOG PS 0-1 2-3
77 7
91.7 8.4
Línea de tratamiento 2a línea >2a línea
45 39
53.6 46.4
Peso (kg) 58.6(36-110)*
Haltura (m) 1.56±0.01
IMC(kg/m2) 24.3±0.48
SC (m2) 1.61±0.2
Estado nutricional (SGA) A B C
34 32 18
40.5 38.1 21.4
Pérdida de peso ≥10kg en 6 meses previos
21 25
Albumina (mg/dl) 3.6(1.9-4.4)*
Hemoglobina (mg/dl) 13.3(9.2-17.9)*
Ingesta de Energía (kcal) 1621.2±58.8
Ingesta de Proteinas (gr) 56.8±2.1
Ingesta de Carbohidratos (gr) 219.3.6±8.5
Ingesta de Lipidos (gr) 57.5(16.4-181.7)*
Ingesta de Hierro (mg) 9.8(3.6-20.5)*
Hierro no HEM (mg) 0.61(0.03-1.84)*
Sarcopenia
Respuesta Completa Parcial Estable Progresión
2 32 18 16
2.9 47.1 26.5 23.5
12
Resultados:
84 pacientes fueron evaluados 21,4% tuvieron pérdida de peso severa y 59,5% algún grado de
desnutrición inicialmente. Los efectos adversos más comunes fueron diarrea (86.9%), mucositis
(68.9%), Náusea (64.90%), Vomito (73%), Disgeusia (64%) Toxicidad grave fue definida como
grado 3 y 4 acuerdos a CTCAE v4 siendo diarrea (36,9%) y mucositis (31.1%). (Tabla 1, Figura 1)
Factores de riesgo de toxicidad gastrointestinal asociados a con Afatinib fueron edad (p = 0,027)
Sexo (p = 0,031), ECOG (p = 0,0033) y diagnóstico de desnutrición (p = 0,0021).
Factores de riesgo asociados a mucositis fueron SC <1.5m2/SC (0.001), diagnóstico de
desnutrición (p = 0,06), ECOG (0.015)
La reducción de dosis no se asoció con deterioro en SLP (figura 2) y tasa de respuesta.(Tabla 1)
Treinta y nueve pacientes (53,4%) desarrollaron toxicidad limitante de dosis (DLT). Los pacientes
desnutridos tuvieron más riesgo de desarrollar DLT que los bien nutridos (69 vs 32,3 %, p = 0.02 ) (
RR 4,7 , IC 95 % = 1,73 a 12,7 ).
Tabla 2. Toxicidad global asociada a AFATINIB
Toxicidad G1-4 (%) Grades 3/4 (%)
Constipación 35.6 0
Diarrea 86.9 36.9
Disfagia 37.9 1.4
Mucositis 68.9 31.1
Nausea 64.9 14.9
Vomito 44.7 2.8
Disgeusia 64.8 0
Xerostomia 73 0
13
Discusión
La Organización Mundial de la Salud (OMS), y los Institutos Nacionales de Salud (NIH)
estipulan un IMC entre <18.5 corresponde a desnutrición, 18,5 y 24,9 kg/m2 debe ser considerado
normal, entre 25 y 29,9 kg/m2 como sobrepeso, y >30 kg/m2 obesidad (17). En nuestro estudio el
diagnostico de desnutrición se reporta en 59.5% de los pacientes y estuvo asociado a mayor
toxicidad gastrointestinal. La pérdida de peso en las personas mayores puede deberse a tres
causas: a).- psicológicas, b).- sociales y c).- médicas como en este caso (18), 80% de los pacientes
con cáncer del tracto gastrointestinal superior y el 60% de los pacientes con cáncer de pulmón
sufren una pérdida sustancial de peso (19). Es conveniente reconocer dos tipos de desnutrición
pues cada una tiene un comportamiento clínico diferente; a).-inanición debida a una mala ingesta
de energía y se caracteriza por la falta de inflamación y concentraciones normales de albúmina y
b).- Atrofia muscular secundaria a varias condiciones oncológicas; proteólisis muscular secundaria
a FIP (factor de inducción de la proteólisis) producida por el tumor, administración de
glucocorticoides y/o disminución de la síntesis de proteínas con un efecto deletero en el estado
nutricional (20). Teniendo como resultado: (a) Pérdida de> 5% del peso corporal (PC) durante los
últimos 6 meses (b) Índice de masa corporal (IMC) <20 kg/m2 y la pérdida de peso actual> 2%. (c)
La sarcopenia y permanente pérdida de peso> 2%. Definiendo así criterios diagnósticos de
"caquexia", que han sido adoptados por la OMS en 2010.
Diferentes tumores muestran diferentes tendencias a inducir caquexia, siendo más
frecuentemente reportado en pacientes con cáncer gastrointestinal, pulmón y próstata. (21)
pronosticando una menor probabilidad de responder a la quimioterapia citotoxica debido a que son
más propensos a los efectos tóxicos secundarios. Existen datos experimentales que sugieren que
individuos de mayor edad sin cáncer son menos capaces de volver a su peso anterior cuando se
compara con personas más jóvenes y en pacientes con cáncer ya se ha demostrado en estudios
previos que la suplementación nutricional por sí sola no puede revertir la caquexia , anorexia se
presenta en 50% de los casos, como resultado de alteraciones en las vías de señalización
centrales y periféricas que controlan la ingesta de alimentos, donde el neuropéptido Y (NPY),
gherlina y leptina son orexigénicos mientras pro-opiomelanocortin/cocain, anfetamina y
serotonina actúan como anorexígenicos,(21) en nuestro estudio desnutrición se asoció a toxicidad
a gastrointestinal y una tendencia con mucositis, secundarias a Afatinib, lo que justifica que el
estado nutricional juega un papel importante en tolerancia a tratamiento con terapia blanco, y
puede de ser tomado en cuenta como factor predictivo de toxicidad gastrointestinal a Afatinib con
el objetivo de evitar dosis de tratamiento deletéreas en este grupo de pacientes quienes ya se
encuentran con algún grado de desnutrición, ya que de acuerdo a lo reportado su recuperación
será lenta.
Mientras que la investigación en el alivio de los síntomas relacionados con él tratamiento, en este
momento otra tarea importante para ayudar a los pacientes que sufren de caquexia es adaptarse
seleccionar adecuadas opciones terapéuticas que mantengan una buena calidad de vida.
14
CONCLUSIONES:
El estado funcional (ECOG) y desnutrición son factores independientes relacionados con la
toxicidad gastrointestinal grave (grado 3 -4) a Afatinib.
Este estudio sugiere que para la selección de la dosis inicial de TKI de EGFR deben ser
considerados con el fin de reducir el riesgo de toxicidad grave sin ser deletéreo en la tasa de
respuesta y/o supervivencia.
Aún está por definir los mejores parámetros por imagen que permitan evaluar adecuadamente el
diagnostico de sarcopenia en pacientes oncológicos y así poder obtener resultados objetivos de su
asociación con toxicidad a terapia blanco (TKI) como ya ha sido reportado en estudios previos en
los que se ha administrado quimioterapia citotóxica.
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BIBLIOGRAFIA
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