UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA “ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN CON PROPOFOL Y REMIFENTANILO EN INFUSIÓN CONTINUA GUIADA POR OBJETIVOS SOBRE LA CALIDAD DE LA VOZ” TESIS DOCTORAL Presentada por: Ana Martín Martín Madrid, 2018
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA
“ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN CON
PROPOFOL Y REMIFENTANILO EN INFUSIÓN CONTINUA
GUIADA POR OBJETIVOS SOBRE LA CALIDAD DE LA VOZ”
TESIS DOCTORAL
Presentada por:
Ana Martín Martín
Madrid, 2018
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIRUGÍA
“ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN CON
PROPOFOL Y REMIFENTANILO EN INFUSIÓN CONTINUA
GUIADA POR OBJETIVOS SOBRE LA CALIDAD DE LA VOZ”
TESIS DOCTORAL
Presentada por:
Ana Martín Martín
Dirigida por:
Dr. Enrique Zapater Latorre
Dr. José De Andrés Ibáñez
Tutor:
Dr. Javier García Fernández
Madrid, 2018
Dedicado a César, César y Lucía.
“A veces sentimos que lo que hacemos es tan sólo una gota en el mar, pero
el mar sería menos si le faltara una gota”.
Madre Teresa de Calcuta.
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AGRADECIMIENTOS
En primer lugar, querría hacer una mención muy especial a mis directores de
tesis. Gracias al Dr. De Andrés por su admirable trabajo y entrega a la especialidad de
Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor, haciendo del servicio que lidera y
del que formo parte, referencia de buena práctica. Gracias por su confianza en mí desde
el primer día, respaldándome en el trabajo diario durante todos estos años bajo su
jefatura. Gracias al Dr. Zapater por sus ideas, su orientación científica, su capacidad de
hacer equipo y su impulso definitivo para que surgiera y concluyera esta tesis. Muchas
gracias por hacer posible esta ilusión. Dar las gracias además al Dr.García por aceptar la
tutoría del proyecto, profesional al que aprecio y cuyas aportaciones a la práctica
anestesiológica de hoy día han sido muy importantes.
Quiero agradecer al equipo de Anestesiología del Hospital Puerta de Hierro de
Madrid donde fui residente, su inestimable labor de docencia y la confianza durante toda
mi formación y desarrollo como profesional. Gracias también a los compañeros del
Hospital General de Valencia, donde ejerzo mi profesión, por su apoyo en este proyecto.
Concretamente, quiero agredecer la colaboración del Dr. Gil y el Dr. García Aguado. Su
perspectiva de la especialidad, experiencia y saber hacer han sido parte de inspiración en
él. Destacar la ayuda de la Dra. Oishi y la Dra. Hernández, compañeras
otorrinolaringólogas y claves en la generación del estudio, por sus amplios
conocimientos sobre voz y sus métodos de análisis. Gracias al equipo de enfermería de
quirófano por su eterna paciencia en la recogida de datos y su ayuda para mejorar la
calidad de nuestra práctica clínica diariamente.
Y cómo no, mi eterna gratitud a mi familia, en la que nací y la que he creado junto
a mi marido. Primeramente quiero aprovechar estas letras para agradecer a mis padres
la educación recibida, tanto académica como en valores. Gracias por haberme sabido
guiar en la vida, animarme a perseguir mis sueños e inculcarme una perseverancia
imprescindible en la consecución de objetivos. Gracias a mis hermanos por su ejemplo y
apoyo incondicional, y a mis cuñados, suegros y sobrinos, por hacer de esta familia una
gran piña.
8
Gracias, César. Tú eres mi luz, mi compañero y amigo. Gracias por tus ánimos y tu
orgullo al verme acabar la tesis doctoral. Todo lo conseguido es un esfuerzo tuyo
también.
Y por último quiero agradecer a César y Lucía el mero hecho de existir. De haber
llegado a nuestras vidas para llenarlas de dulzura y alegría. Espero ayudaros en vuestros
proyectos, tal y como lo han hecho conmigo hasta el día de hoy.
Ana Martín
Tesis Doctoral/Índice
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ÍNDICE
RESUMEN 13
I. INTRODUCCIÓN 19
1. Antecedentes y estado actual del tema 19
2. Farmacología: 21
2.1. Concepto de sedación 21
2.2. Anestesia total intravenosa (TIVA): 23
2.2.1. Conceptos básicos de Anestesia Total Intravenosa 23
2.2.2. Fármacos: Propofol, Remifentanilo y Midazolam 32
2.3. Sistemas de administración de fármacos intravenosos guiada
por objetivos (Target Controlled Infusion-TCI) 43
3. Sistemas de monitorización de la sedación: 51
3.1. BIS 52
3.2. Escalas de sedación 57
4. La laringe: 58
4.1. Recuerdo anatómico-fisiológico 58
4.2. Órgano fonatorio 67
5. Métodos de análisis de la voz 73
6. Tiroplastia 86
II. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 101
III. MATERIAL Y MÉTODOS 105
IV. RESULTADOS 121
Tesis Doctoral/Ana Martín
10
V. DISCUSIÓN 135
VII. CONCLUSIONES 161
VIII. BIBLIOGRAFÍA 165
IX. ANEXOS 173
I.RESUMEN
Tesis Doctoral/Resumen
13
I.RESUMEN
TÍTULO: Estudio de los efectos de la sedación con propofol y remifentanilo en infusión
continua guiada por objetivos sobre la calidad de la voz.
INTRODUCCIÓN: La cirugía de tiroplastia puede considerarse la opción terapéutica más
estable en la parálisis unilateral de cuerda vocal, mejorando los síntomas de afonía y
broncoaspiración. Consiste en la medialización de la cuerda disfuncionante gracias a la
introducción de una prótesis a través de una ventana en el cartílago tiroides, que tiene
como finalidad acercarla a la línea media para permitir un correcto cierre glótico. El
manejo anestésico de estos pacientes resulta clave, ya que la localización y el tamaño de
prótesis vocal se escogerán durante el intraoperatorio y bajo los efectos de los fármacos
anestésicos, imprescindibles para asegurar analgesia y confort en el paciente. En la
actualidad, existen dos opciones anestésicas que permitirán al cirujano situar y elegir la
prótesis ideal en cada caso: anestesia local y sedación para hacer fonar al paciente
durante la cirugía; y anestesia general, gracias a la cual se procederá a la medialización
de la cuerda bajo visión directa y continua de la glotis con fibroscopia. Basándonos en un
estudio realizado previamente por nuestro propio equipo de trabajo demostrando que
los sedantes descritos inicialmente en tiroplastias, administrados en bolo y dosificados
únicamente según el peso de los pacientes, sí alteran la calidad de la voz, trataremos de
comprobar si existe la misma alteración fonatoria con otra pauta de sedación, más
moderna e individualizada gracias al uso de bombas de infusión guiadas por objetivo de
concentración de los fármacos en el sitio efecto.
OBJETIVOS: El objetivo principal será determinar la influencia de los fármacos sedantes
más utilizados hoy día en la sedación consciente sobre la calidad de la voz,
administrados de forma sumamente individualizada mediante un sistema de infusión
continua para una concentración efecto dada en cada paciente (Sistema TCI-Target
Concentration Infusion) de Propofol y Remifentanilo, tras premedicación con
Midazolam. Sus efectos se valorarán a 3 niveles: efectos sobre parámetros objetivos
Tesis Doctoral/Ana Martín
14
derivados del análisis acústico de la voz; efectos sobre la articulación de la palabra; y
efectos sobre la elaboración del lenguaje, considerado como función cognitiva superior.
Además se establecerán diferentes objetivos secundarios: compararemos la variación
en la calidad de la voz con una pauta de sedación estudiada en un trabajo previo con
Propofol y Fentanilo administrados en bolo y tras premedicación con Midazolam;
determinaremos el tiempo de latencia y la dosis total de cada fármaco hasta alcanzar el
nivel deseado de sedación, así como la incidencia de efectos secundarios respiratorios y
cardiovasculares derivados; y determinaremos la correlación entre las escalas subjetivas
de sedación y el índice biespectral.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio prospectivo de 40 casos, observacional y
longitudinal. En cada paciente se llevaron a cabo dos grabaciones de voz: la primera en
decúbito supino y completamente despierto; y la segunda, bajo los efectos de la
sedación. Los fármacos sedantes utilizados fueron Midazolam (0,01-0,05mg/kg) 3-5
minutos previos a la prueba de fonación, Remifentanilo (20µg/ml) y Propofol (10mg/ml),
administrados en infusión continua a través de dos bombas guiadas por objetivo de
concentración efecto (Target Concentration Infusion-B.Brauna® Space TCI), programadas
de manera específica para cada fármaco según el modelo Schnider para el propofol y el
modelo Minto para el Remifentanilo, y según las características antropométricas, de
género y edad de cada paciente. Los datos recogidos se analizaron en un programa
informático de análisis acústico de voz (Praat), de donde se obtuvo la Frecuencia
Fundamental de cada voz analizada (Fo), parámetros de perturbación de la frecuencia
fundamental (Jitter local y Jitter relativo), parámetros de perturbación de la intensidad
(Shimmer local y Shimmer apq3) y parámetros de ruido (ratio de armónicos y ruido-
HNR-). Todos ellos en estado despierto y tras alcanzar un estado de sedación consciente.
Se valoró además el grado de disartria y las alteraciones en el lenguaje tras la sedación
de forma subjetiva por un mismo observador. El nivel de sedación se monitorizó a través
del índice biespectral (BIS) y la escala de sedación Ramsay, definiendo el estado de
sedación consciente con una puntuación de BIS entre 70 y 80 y un nivel de Ramsay 2 o 3.
Tesis Doctoral/Resumen
15
RESULTADOS: Entre el estado “despierto” y el estado “sedado”, la frecuencia
fundamental disminuyó un 18% (la disminución fue cuatro veces mayor en las mujeres);
el Jitter local, Jitter relativo, Shimmer local y el Shimmer apq3 se duplicaron; y el ratio de
armónicos-ruido disminuyó un 25%. . Existió disartria en un 93,5% de los casos y
alteraciones del lenguaje en un 56,7%. Estos efectos fueron completamente
comparables a los obtenidos con otra pauta de sedación a base de bolos de Midazolam,
Propofol y Fentanilo, con la peculiaridad de que el ratio de armónicos-ruido se redujo
menos con infusión continua. Para obtener un grado de sedación consciente, la
cocentración efecto de Propofol administrado en TCI mediante el modelo Schnider
osciló entre 1 y 1,6 µg/ml; mientras que la concentración efecto de Remifentanilo
administrado en TCI mediante el modelo Minto se fijó en 1ng/ml. Con respecto a los
efectos secundarios relacionados con la sedación, existió una disminución de la
saturación de oxígeno en un 28% de los casos, aunque con una media de caída con
respecto a la basal del 8,5%; bradicardia en un 5% y disminución de la frecuencia
respiratoria en un 2,5% de los pacientes. El tiempo medio hasta alcanzar un BIS
comprendido entre 70-80 y un nivel de Ramsay 2 o 3 fue de 3,05 minutos y 3,10
minutos, respectivamente.
CONCLUSIONES: Tras analizar los resultados, se puede concluir que el estado de
sedación consciente, obtenido a partir de propofol y remifentanilo intravenosos
administrados en infusión continua mediante sistemas de infusión guiada por objetivos
(TCI) y tras la premedicación con midazolam, produce una alteración de la fonación. La
voz se tornará más grave y menos armónica, con una alta incidencia de disartria y con
considerables alteraciones en la elaboración de un lenguaje comprensible. Todo ello es
comparable a los resultados obtenidos del análisis acústico de la voz tras una pauta de
sedación con bolos de midazolam, propofol y fentanilo, aunque la sedación en infusión
continua disminuiría menos la cantidad de ruido en la voz . Concluimos además que la
administración de propofol y remifentanilo mediante bombas TCI es segura para
alcanzar una sedación consciente con efectos adversos poco relevantes, y de fácil
monitorización a través del índice biespectral y/o las escalas de Ramsay. Con todo ello,
consideramos que la voz bajo los efectos de la sedación puede no ser un método de
Tesis Doctoral/Ana Martín
16
monitorización del todo fiable en la cirugía de tiroplastia para guiar la localización y el
tamaño óptimos de una prótesis de cuerda vocal. Ello, unido al riesgo potencial de
complicaciones en una vía aérea manipulada, y el disconfort tanto del paciente como
del propio cirujano a la hora de operar a un enfermo no inmovilizado, nos induce a
sugerir como alternativa a la sedación como manejo anestésico tradicional de la
tiroplastia, la anestesia general y la monitorización de la prótesis de cuerda vocal a
través de una visión glótica directa y continua mediante fibrolaringoscopia.
II. INTRODUCCIÓN
Tesis Doctoral/Introducción
19
II.INTRODUCCIÓN
1.ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA.
En el actual trabajo, trataremos de valorar la influencia que presentan fármacos
sedantes de la práctica clínica habitual sobre la calidad de la voz, con el objetivo final de
realizar un manejo anestésico óptimo en la cirugía de tiroplastia.
La tiroplastia está indicada principalmente en la parálisis unilateral de cuerda
vocal y consiste en la medialización de la cuerda disfuncionante gracias a la introducción
de una prótesis a través de una ventana en el cartílago tiroides, que tiene como finalidad
acercarla a la línea media para permitir un correcto cierre glótico durante el habla, la
deglución y la tos.
Montgomery y sus colaboradores, impulsores de la técnica quirúrgica actual¹,
diseñaron una prótesis de silicona cuyo tamaño elegían en función de la voz
intraoperatoria del paciente, lo que obligaba a que el procedimiento se realizara con
anestesia local y sedación. La elección del número de la prótesis venía dada por el grado
de medialización en el que el paciente emitía una voz de mayor calidad. Sin embargo, en
nuestra experiencia los resultados obtenidos en el postoperatorio eran discordantes con
respecto a los intraoperatorios. De este modo y bajo nuestro punto de vista, este
procedimiento planteaba dos inconvenientes principales: por un lado, un gran disconfort
para el enfermo, fundamentalmente en el momento de la medialización, que incluso
podía dificultar la técnica al realizar movimientos reflejos de defensa como la tos; y por
otro, el hecho de que una voz emitida bajo los efectos de fármacos sedantes podía no
ser un método fiable para elegir el correcto tamaño de la prótesis.
Un análisis realizado por nuestro equipo de trabajo acaba de demostrar que los
sedantes que el equipo de Montgomery utilizaba en la descripción de su técnica
(midazolam, fentanilo y propofol administrados en bolo) sí alteran los parámetros
fundamentales de la voz².
Tesis Doctoral/Ana Martín
20
Por su parte, con el presente estudio trataremos de comprobar si éstos también
son alterados con una pauta de sedación distinta y más individualizada en cada caso,
utilizando una infusión continua de Propofol y Remifentanilo a través de bombas de
última generación guiadas por objetivo de concentración de cada fármaco en el sitio
efecto (cerebro).
Tesis Doctoral/Introducción
21
2. FARMACOLOGÍA.
2.1. CONCEPTO DE SEDACIÓN
El término "sedación consciente" fue introducido por la Sociedad Americana de
Anestesiología Dental (DASA)³, pero fue la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA)
la que desarrolló el concepto hasta su aprobación por la “ASA House of Delegates” en
1999. La ASA establece una escala de diferentes niveles de sedación entre “sedación
mínima” y “anestesia general”, en la que “sedación consciente” o, lo que es lo mismo,
“sedación moderada/analgesia” queda definida como un estado de depresión de la
consciencia inducido por drogas, durante el cual, el paciente responde a órdenes
verbales, solas o acompañadas de ligeros estímulos táctiles. No requiere intervención
para mantener la vía aérea, presenta una ventilación espontánea adecuada y la función
cardiovascular está normalmente mantenida4. (Tabla 1)
SEDACIÓN
MÍNIMA
(Ansiolisis)
SEDACIÓN
MODERADA/ANALGESIA
(Sedación Consciente)
SEDACIÓN
PROFUNDA/ANALGESIA
ANESTESIA
GENERAL
Respuesta Respuesta
normal a una
estimulación
normal
Respuesta intencionada
frente a una estimulación
verbal o táctil
Respuesta intencionada
frente a una estimulación
repetida o dolorosa.
Sin respuesta,
incluso frente a
estímulos
dolorosos
Vía aérea No afecta No requiere intervención Puede requerirse
intervención
Intervención
requerida
frecuentemente
Ventilación
espontánea
No afecta Adecuada Puede ser inadecuada Inadecuada
frencuentemente
Función
cardiovascular
No afecta Usualmente mantenida Usualmente mantenida Puede estar
deteriorada
Tabla 1. Definición de Anestesia General y Niveles de Sedación/Analgesia4. Desarrollada por la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) y aprobada en 1999.
Desde la publicación de estos niveles de sedación, la ASA ya reconoce la dificultad
de predecir en cada paciente la respuesta exacta a los fármacos sedantes, de manera
Tesis Doctoral/Ana Martín
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que la sedación consciente puede convertirse en una sedación profunda en cualquier
momento o viceversa.
Sea como sea, los objetivos clave de una sedación correcta son el alivio de la
ansiedad y la ausencia de recuerdos de sucesos desagradables en el transcurso de
intervenciones quirúrgicas y diagnósticas menores, lo que se traduce en una mejora en
el grado de satisfacción de los pacientes5.
En la actualidad, cada vez son más las intervenciones que, por ser dolorosas y/o
incómodas, se realizan bajo sedación dentro y fuera de quirófano. Por definición, la
sedación consciente o, lo que es lo mismo, sedación moderada /analgesia estaría
indicada en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas,
pruebas diagnósticas o terapéuticas de aplicación molesta o dolorosa para el paciente.
Pero la administración de fármacos sedantes no se encuentra exenta de
complicaciones que pueden poner en riesgo la vida de los pacientes y/o producir efectos
indeseables para determinados procedimientos. Y son precisamente dichos efectos
indeseables los que valoraremos en este trabajo. Nos preguntamos: ¿interfieren los
fármacos sedantes en la calidad de la voz cuando al paciente se le hace fonar durante la
cirugía de tiroplastia para guiar el tamaño de prótesis vocal? Si es así, ¿qué fármacos la
alteran?, ¿en qué medida lo hacen? y ¿cuál es su mecanismo de acción?
En este sentido, el papel del anestesiólogo en la cirugía de tiroplastia bajo
anestesia local y sedación desempeña un papel primordial, ya que deberá elegir y titular
minuciosamente los fármacos anestésicos con el fin de obtener un nivel de sedación
consciente de forma rápida y segura para que el paciente emita sonidos cuando se le
demande.
Hoy día la Anestesia Total Intravenosa (“TIVA” del inglés Total Intravenous
Anesthesia) es la más utilizada en procedimientos de sedación y ,gracias a los
conocimientos en FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA, se han desarrollado
bombas de infusión continua que permiten la administración de diferentes fármacos
simultáneamente a un ritmo de perfusión individualizado en cada paciente y situación,
Tesis Doctoral/Introducción
23
obteniendo concentraciones estables en plasma y cerebro(compartimento efecto): son
las bombas de infusión guiadas por objetivo TCI, del inglés Target-Controlled Infusion.
De los fármacos que disponemos en el mercado actual, los más cercanos a la acción
deseada para obtener una sedación/ analgesia con el paciente consciente son aquéllos
que por sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas tienen un inicio de acción
más rápido, una vida media más corta y una eliminación y aclaramiento alto, no
dependiente en su totalidad del funcionamiento del hígado y del riñón, y sin metabolitos
activos que puedan acumularse. Los agentes más comúnmente usados para este tipo de
sedación son el propofol, las benzodiazepinas y los opiáceos6.
2.2. ANESTESIA TOTAL INTRAVENOSA (TOTAL INTRAVENOUS
ANESTHESIA- TIVA)
2.2.1. Conceptos básicos de la Anestesia Total Intravenosa (TIVA).
La Anestesia total intravenosa (del inglés, Total Intravenous Anesthesia –TIVA-),
es aquel tipo de anestesia administrada íntegramente de manera intravenosa, para
diferenciarla de la Anestesia Balanceada, en la que se utilizan agentes inhalatorios como
hipnótico principal.
Hoy en día, los anestésicos intravenosos son utilizados en la inducción y
mantenimiento de la anestesia general, así como en la sedación.
El comienzo de la anestesia intravenosa moderna data del año 1934 con la
introducción del tiopental en la práctica clínica. El propofol, sin embargo, es el
anestésico intravenoso más utilizado actualmente, dado su rápido comienzo y
finalización de acción, baja acumulación y escasos efectos secundarios5.
La relación entre la dosis de un fármaco que se administra de forma intravenosa
y su respuesta en el paciente, viene determinada por 3 factores fundamentales5:
1- Farmacocinética: estudia la evolución en el tiempo de la relación entre la
dosis dada y la concentración plasmática. Para la mayoría de los fármacos
está descrita según modelos multicompartimentales.
Tesis Doctoral/Ana Martín
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2- Farmacodinámica: estudia la relación entre la concentración plasmática y la
concentración en el órgano en que se produce el efecto, y el efecto clínico.
3- Acoplamiento de la farmacocinética y la farmacodinámica, siempre y
cuando la sangre no sea el lugar en el que se produce el efecto clínico.
La posología óptima de los fármacos anestésicos dependerá de sus principios
farmacocinéticos-farmacodinámicos, así como de las interacciones con otros fármacos
que se administran simultáneamente.
PARÁMETROS DE FARMACOCINÉTICA
Una vez inyectamos un fármaco vía intravenosa, ya sea en bolo o en infusión rápida,
su absorción es del 100% y se produce un aumento rápido en su concentración
plasmática. A partir de este momento, sufrirá dos procesos que hacen decaer su
concentración: una fase de distribución a otros tejidos y una de eliminación. Ambos
procesos son simultáneos, pero el proceso predominante da nombre a la fase7.
La cantidad de fármaco que alcanzará el cerebro, que es el lugar donde ejercerá su
efecto, dependerá de:
• La cantidad de droga administrada.
• La velocidad de inyección: cuanto mayor sea la velocidad de administración,
mayor cantidad de fármaco existirá en sangre y se aumentará la disponibilidad
rápida para el cerebro.
• El flujo regional de cada órgano: órganos poco perfundidos o una caída en la
presión de perfusión por hipotensión o bajo gasto cardíaco, aumentará la
latencia y el tiempo de desaparición del efecto.
• Las propiedades farmacocinéticas específicas de las drogas (grado de unión a
proteínas, liposolubilidad y el grado de ionización que pueden hacer cambiar la
biodisponibilidad en determinado momento).
A la hora de explicar gráficamente el comportamiento de los fármacos en el interior
del ser humano, se ha establecido el modelo compartimental. Dicho modelo considera
el organismo dividido en una serie de compartimentos (1, 2 o 3) que representan
Tesis Doctoral/Introducción
25
espacios teóricos con volúmenes calculados, pero sin ajustarse a ningún espacio
anatómico concreto ni exclusivo, ya que pueden englobar más de uno.
Concretamente en Anestesia, la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo
tricompartimental que, como su propio nombre indica, considera el cuerpo dividido en 3
compartimentos: (Figura 1)
• Compartimento central (V1): Integrado por el plasma y los tejidos mejor
irrigados: corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado. Recibe el 75%
del gasto cardíaco aunque representa exclusivamente el 10% de toda la
masa corporal. Es el lugar donde se distribuye el fármaco inicialmente
para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. En él tiene lugar
el aclaramiento del fármaco, tanto metabólico, dependiente de las
diferentes reacciones de metabolización y eliminación, como
intercompartimental, por el paso del fármaco del compartimiento central
a los periféricos.
• Compartimento periférico rápido (V2): Es el compartimento donde el
fármaco difunde con rapidez desde el central. Está constituido por
territorios peor irrigados como la masa muscular.
• Compartimento periférico lento (V3): Constituido por los tejidos
pobremente perfundidos (piel o grasa). Es el compartimento donde el
fármaco difunde con mayor lentitud desde el central. Este volumen tiene
gran importancia ya que puede “captar” fármacos muy liposolubles como
el sufentanil0, incluso después de suspender su infusión, pudiendo actuar
como “reservorio” y siendo el responsable de los episodios de
“despertar” prolongado.
La suma de los tres compartimentos o volúmenes es lo que se conoce como el
“volumen en el estado estacionario o de equilibrio”y es la constante de
proporcionalidad que relaciona la concentración plasmatica del fármaco en el estado
estable con la cantidad total de fármaco en el cuerpo. Las constantes
intercompartimentales (k12, K21 y así sucesivamente) describen el movimiento del
Tesis Doctoral/Ana Martín
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fármaco entre los compartimentos central y periféricos. La constante de eliminación
(K10) engloba los procesos que actúan a través de la biotransformación o eliminación
que eliminan irreversiblemente el fármaco del compartimento central.
El concepto de Ke0 o KeO nació de Galeazzi en los años 80 con los estudios de
concentración de la procainamida en la saliva. Se basa en el hecho de que existe un
tiempo de retraso entre la concentración plasmática de un fármaco y la respuesta clínica
observada tras su administración intravenosa, correspondiente al tiempo que tarda en
alcanzar el compartimento efecto (Ve) que es donde se encuentran los receptores
específicos de cada fármaco. Es decir, el fármaco debe pasar del plasma (V1) al sitio
efecto (Ve) para producir un efecto clínico concreto. El tiempo que tarda en alcanzar un
ritmo de equilibrio entre V1 y Ve está representado por la constante de velocidad K1e,
mientras que la constante de equilibrio entre Ve y V1, por la Ke1. Al ser Ve un volumen
muy pequeño (virtual), las constantes K1e y Ke1 son eliminadas y en su lugar se tiene en
cuenta únicamente lo que sale de Ve hacia el exterior. Esta constante de equilibrio es la
Ke0. El 0 significa que no va a ningún otro compartimento.
Figura 1: Modelo tricompartimental8.
Representa el equilibrio del paso del fármaco entre 3 compartimentos. El “sitio efecto” o “biofase”
es el cerebro, en directa relación con el compartimento central V1. Cada compartimento tiene su
constante de tiempo (K) de transferencia de entrada y salida: K 12 es constante del V1 a V2 y K21 de
V2 a V1. El paso al sitio efecto está representado por K1e y su eliminación del cerebro por Ke0. K10
representará la eliminación renal desde V1.
K10
Tesis Doctoral/Introducción
27
El tiempo de retraso entre la concentración plasmática del fármaco y su
respuesta clínica se conoce con el nombre de histéresis.
Por otro lado, el t1/2 Ke0 es el tiempo en que la concentración de fármaco en el
sitio efecto alcanza el 50% de la concentración plasmática cuando ésta se mantiene
constante. Un Ke0 pequeño se traducirá en un t1/2Ke0 alto y una histéresis (o tiempo de
latencia) grande. El remifentanilo, por ejemplo, tiene una gran Ke0 y una histéresis
pequeña de 1,4minutos, comparado con el fentanilo que tiene un inicio de acción de
4,6minutos. Es por ello que el remifentanilo tiene un inicio de acción rápido y permite
ajustar la concentración plasmática dentro de rangos terapéuticos relativamente
estrechos, dando flexibilidad a la estrategia de tratamiento. Lo mismo ocurre con el
propofol entre los fármacos hipnóticos. (Tabla 2)
FÁRMACO Ke0 (minutos) T1/2 Ke0 (minutos)
Remifentanilo 0,49 1,4
Fentanilo 0,10 6,9
Morfina 0,03 17,7
Propofol 0,25 2,77
Midazolam
Tabla 2. Ke0 y t1/2Ke0 de algunos fármacos usados en anestesia.
La evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de un fármaco en el
organismo se describiría entonces mediante una ecuación tirexponencial (figura 2) con
tres fases (figura 3):
1ª.- Fase de distribución rápida hacia los tejidos mejor irrigados (V2).
2ª.-Fase de distribución lenta que se caracteriza por el paso del fármaco desde
el V1 hacia el territorio englobado en V3 (tejidos peor irrigados) y también por el
retorno del V2 hacia V1.
3ª.-Fase de eliminación o terminal en la cual se produce el retorno desde V3 y
V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos
de efectos prolongados (recurarización, remorfinización) y donde se desarrolla la
mayor parte del verdadero aclaramiento metabólico y/o eliminación.
Tesis Doctoral/Ana Martín
28
Figura 2: Fases del modelo tricompartimental8.
Disminución de la concentración plasmática de un fármaco tras un bolo intravenoso.
Hoy día, la TIVA puede ser administrada de las siguientes maneras:
➢ Bolus
➢ Perfusión continua
o Manual
o Controlada por ordenador:
▪ Sistemas de circuito abierto: TCI (Target Controlled
Infusion)
▪ Sistemas de circuito cerrado: aún en fase de
experimentación.
La administración de los anestésicos en bolo o mediante una infusión manual
constante constituye un método rígido y dificultoso a la hora de calcular el diseño de
reinyección. La concentración plasmática presenterará una serie de “picos y valles” que
provocará un aumento de los efectos secundarios a los fármacos y, en el caso del
propofol, posibles despertares intraoperatorios9.
Tesis Doctoral/Introducción
29
Por otro lado, la combinación de una dosis de fármaco en bolo con un ritmo de
infusión sólo resulta especialmente útil en las fases inciales de la anestesia, ya que
impide aumentar o reducir con flexibilidad diferentes concentraciones de propofol. Para
todo ello se crearon sistemas muchos más precisos y sofisticados bajo control
informático: sistemas TCI programados por el propio anestesiólogo según objetivo de
concentración en plasma o compartimento efecto; y sistemas de circuito cerrado,
programados según la monitorización anestésica en cada momento a modo de feed-
back.
Conceptos farmacocinéticos específicos en la infusión continua de TIVA:
La duración de la perfusión se conoce con el nombre de contexto.
Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando se administra un
fármaco en infusión, los pacientes se recuperan antes que el t1/2 calculado. Es decir, se
observa una discordancia entre el valor del t1/2 calculado y la recuperación del efecto.
Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender
(en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los
compartimentos periféricos (V2 y V3) retorna al central (V1), dando lugar a una
prolongación en el t1/2, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos.
Para explicar este fenómeno se desarrolló la variable Vida Media Dependiente del
Contexto (VMDC), que se define como el tiempo necesario para que la concentración
plasmática de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el
50% después de suspenderla y su valor se calcula mediante simulaciones por ordenador
y complicados cálculos matemáticos. Dependiendo de las características de los
fármacos, y según la duración de la infusión, la VMDC puede estar prolongada en grado
diferente como es el caso del fentanilo, o bien permanecer estable como el
remifentanilo, con independencia de la duración de la infusión y la dosis administrada.
Por tanto, la VMDC, a diferencia del t1/2, considera una serie de circunstancias que este
último no tiene en cuenta: los efectos de la distribución intercompartimental, la
biotransformación o la duración de la perfusión10.
En el caso del propofol, también será necesario considerar los compartimentos
periféricos durante la infusión, ya que se podrá acumular en el tejido graso (V3).
Tesis Doctoral/Ana Martín
30
FARMACODINÁMICA EN TIVA
La farmacodinámica en Anestesia Total Intravenosa se define como la relación
existente entre la concentración plasmática del fármaco y su efecto. En otras palabras, la
farmacodinámica es “lo que el fármaco hace en el organismo”. Dado que el lugar de
acción de los fármacos es el compartimento efecto o también llamado biofase y ésta no
tiene una localización anatómica precisa ni contamos con métodos analíticos directos
para cuantificar de manera exacta la concentración del fármaco en ella, los modelos
farmacocinéticos-farmacodinámicos nos permiten hacer estimaciones de la relación
entre las concentraciones plasmáticas (sí cuantificables) y los efectos clínicos deseados.
En este sentido, aparece el concepto de relación concentración-efecto (Curvas
dosis-respuesta), que hace referencia al hecho de que el efecto está en relación
directamente proporcional con el número de receptores ocupados, alcanzando el efecto
máximo (Emax) cuando todos los receptores están ocupados hasta un máximo, de
manera que, por mucho que se incremente la concentración del fármaco, la respuesta
no va a ser mayor y en cambio pueden aparecer efectos adversos. Sobre esta base, el
efecto de un fármaco se define mediante la siguiente fórmula:
E = CEmax/CE 50+C
donde la C es concentración, CE 50 es la concentración que produce el 50% de la
máxima respuesta, y CE max es la concentración que produce el máximo efecto. El
resultado de este modelo es una curva sigmoide.
A continuación se describen tres parámetros que deben ser considerados
cuando se analizan las curvas dosis/respuestas:
➢ Potencia: Se refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un
efecto determinado; la potencia de un fármaco no es sinónimo de la
magnitud del efecto, por lo tanto baja potencia indica que se necesita una
dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto. La potencia
está caracterizada por la CE50: cuanto menor es este valor, más potente
es un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor.
Tradicionalmente la potencia se ha relacionado con la dosis eficaz 50
(ED50) o la dosis que produce el 50% del efecto.
Tesis Doctoral/Introducción
31
En este sentido interesa destacar que la relación dosis-efecto implica
ambos componentes de farmacocinética y farmacodinámica, mientras
que la relación concentración-efecto sólo implica el componente
farmacodinámico, siendo de un mayor interés y más ajustada a la clínica
la terminología concentración-efecto. En ocasiones fármacos con
potencias similares para un efecto farmacológico determinado, presentan
otra potencia muy diferente para otros efectos. Además, la potencia de
un fármaco (CE50) puede variar para efectos diferentes: el alfentanil por
ejemplo presenta diferentes curvas concentración-efecto según el
estímulo que se quiera bloquear (intubación, incisión o cierre de la piel) o
el tipo de cirugía realizada(abdominal alta vs baja).
➢ Eficacia. Es la capacidad de un fármaco para producir un efecto. Está
relacionada con su afinidad por el receptor, y su activación para producir
una respuesta biológica. No está relacionada con la potencia ni, por tanto,
con la dosis. La medida de la eficacia es el Emax, cuanto menor sea ésta,
menos efectivo es el fármaco en producir un efecto.Por ejemplo, la Emax
de la aspirina es menor que la Emax de los opiáceos par el efecto
analgésico.
➢ Pendiente de la curva: La pendiente de la curva está relacionada con el
número de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto
determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número de receptores
antes de que aparezca el efecto, su curva será más vertical. Una curva
muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen
grandes cambios en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con
pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin
de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparición de efectos
adversos (hemodinámicos, respiratorios). El análisis de la pendiente de la
curva (relación entre la concentración–efecto deseado) y el desarrollo de
simulaciones mediante ordenador facilita el cálculo de las ventanas
terapéuticas. En éste sentido y conociendo la relación entre la CP, el
Tesis Doctoral/Ana Martín
32
efecto deseado y el tóxico, se pueden determinar los límites de la
“ventana terapéutica” entre los cuales en la mayor parte de los enfermos
se desarrollará el efecto clínico deseado. Estas tablas se calculan
mediante simulaciones, aunque sus límites no deben ser fijos. La
administración debe estar regulada por la clínica, considerando la
importante variabilidad interindividual. Un avance importante para
intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo de los
estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis de los
resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones
entre los diversos factores fisiopatológicos y parámetros
farmacocinéticos/farmacodinámicos.
Los fármacos que pueden usarse en perfusión continua son, entre otros,
fentanilo, sufentanilo, remifetnilo, dexmetomidina y algunos relajantes
neuromusculares no despolarizantes, con precauciones específicas para cada uno de
ellos.
2.2.2. Fármacos intravenosos: propofol, remifentanilo y midazolam.
El propofol, el remifentanilo y las benzodiacepinas son los fármacos que más
habitualmente se utilizan en sedaciones conscientes hoy día y son los elegidos para
desarrollar este trabajo de investigación.
PROPOFOL
El propofol es un derivado del alquifenol (2,6-diisopropilfenol), caracterizado por
su rápido comienzo y su corta duración. (Figura 3)
Inicialmente fue desarrollado por Imperial Chemical Industries en Reino Unido
(1977) basándose en las propiedades hipnóticas de los derivados fenólicos sobre
animales. Los alquifenoles se caracterizan por una alta liposolubilidad e insolubilidad en
agua, lo que les obliga a tener una solución en la que administrarse. Aunque en un
principio se retiró por importantes reacciones anafilácticas, probablemente relacionadas
Tesis Doctoral/Introducción
33
con su solución original, en 1986 se introduciría de nuevo con una fórmula sin dichos
efectos secundarios. La Agencia Española del Medicamentos y Productos sanitarios
(AEMPS) lo autorizó por primera vez en nuestro país en 1998.
La composición más utilizada se compone de propofol al 1%, aceite de soja al
10%, fosfolípido de huevo purificado al 1,2% como emulsivo, glicerol al 2,25% como
compuesto de ajuste de la tonicidad, e hidróxido sódico como tampón. La posibilidad de
proliferación de microorganismos en la emulsión motivó la adición de ácido
etilenodiaminotetraacético (EDTA) por sus propiedades bacteriostáticas5.
Figura 3: Estructura química del propofol, derivado alquifenol5.
Todas las formulaciones actualmente comercializadas son estables a temperatura
ambiente, no son fotosensibles y pueden diluirse en dextrosa al 5%. Presenta un PH de
7 y un aspecto blanquecino lechoso algo viscoso por las gotas lipídicas de su
composición.
Las concentraciones de propofol pueden determinarse en sangre y aire exalado.
Farmacocinética del propofol:
El propofol se une en un 98% a las proteínas plasmáticas. La farmacocinética
después de la administración intravenosa de Propofol se describe por un modelo
tricompartimental: una fase rápida de distribución (t1/2 = 1,8 a 4,1 minutos), una fase
rápida de β-eliminación (t1/2 = 34 a 64 minutos) y una fase más lenta de γ-eliminación
(t1/2 = 184 a 382 minutos). En la fase de γ-eliminación, el descenso en los niveles
sanguíneos es lento debido a la baja distribución desde el compartimento profundo. El
volumen inicial de distribución (V) es alrededor de 22 a 76 l, el volúmen total de
distribución (Vdβ ) es 387 a 1.587 l. El propofol se elimina rápidamente del organismo
Tesis Doctoral/Ana Martín
34
(aclaramiento total aproximadamente de 2 litros/minuto), de manera que las
concentraciones sanguíneas de propofol disminuyen con rapidez tras la administración
de una monodosis en bolo debido a su rápida redistribución y eliminación. (Figura 4)
Se metaboliza mayoritariamente en el hígado, formando un glucurónido conjugado
inactivo de propofol (40%) y el correspondiente quinol y conjugado 4-sulfato,
excretándose por la orina (aproximadamente 88%). Menos del 0,3% de la dosis
administrada se excreta inalterada por la orina y tan sólo un 2% lo hace a través de las
heces5.
La semivida dependiente del contexto de propofol en infusiones de hasta 8h es
inferior a 40minutos, de manera que la recuperación es rápida incluso tras infusiones
prolongadas.
Figura 4: Aclaramiento de un bolo de propofol según modelo tricompartimental5.
Concentración plasmática de un bolo de propofol intravenoso a dosis de 2mg/kg en función del tiempo.
Los niveles sanguíneos requeridos para una anestesia general son de 2-5 microgramos/ml. El despertar
suele relacionarse con niveles plasmáticos menores a 1, 5microgramos/ml.
Tesis Doctoral/Introducción
35
La farmacocinética del propofol puede alterarse debido a diversos factores (sexo,
peso, trastornos preexistentes, edad y tratamientos simultáneos):
-Las mujeres presentan un mayor volumen de distribución y unas tasas de
aclaramiento más altas, pero la semivida de eliminación es semejante a la de los
hombres.
-Los ancianos muestran unas tasas más bajas de aclaramiento y un volumen inferior
del compartimento central, lo que podría deberse a su menor gasto cardíaco. Tanto es
así, que los sujetos de más de 80 años suelen requerir un 50% de la dosis habitual.
-El midazolam aumenta la concentración plasmática del propofol, probablemente
por los efectos hemodinámicos que produce (por ejemplo disminución del gasto
cardíaco) y disminuye el aclaramiento del propofol, secundario en parte a la disminución
de la perfusión hepática, de manera que aquellos pacientes premedicados con
midazolam tendrán menos requerimientos de propofol.
Farmacodinámica del propofol:
Su mecanismo de acción para producir hipnosis se basa en la estimulación de la
corriente de cloro inducida por el ácido γ-aminobutírico (GABA), principal
neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central.
Sus efectos se resumen en los siguientes puntos:
1. Efectos sobre el SNC: Provoca una disminución del flujo sanguíneo cerebral,
disminución de la presión intracraneal y disminución del metabolismo cerebral.
2. Efectos sobre el sistema respiratorio: Provoca una depresión de la ventilación a
costa de una disminución del volumen corriente y reduce la respuesta
ventilatoria a la hipoxia, lo que podría atribuirse a una acción directa en los
quimmiorreceptores del cuerpo carotídeo5. La incidencia de apnea producida por
el propofol, así como su duración, dependerá de la dosis utilizada, la velocidad
de inyección y la premedicación concomitante.
Produce además broncodilatación y potencia la vasoconstricción pulmonar
hipóxica.
Tesis Doctoral/Ana Martín
36
3. Efectos sobre el sistema cardiovascular: Disminución del gasto cardíaco y
resistencia vascular sistémica, por lo que requiere titular la dosis en pacientes
inestables hemodinámicamente.
4. Otros efectos:
• Efecto antiemético prácticamente único, presente incluso en dosis
inferiores a las sedantes (10mg en adultos).
• Antipruriginoso, también a dosis subhipnóticas, que aliviaría el prurito
colestásico e incluso el secundario a opioides intradurales.
• Propiedades antioxidantes.
Sus efectos deletéreos se pueden resumir en los siguientes:
• Reacciones anafilactoides
• Está vinculado a infecciones sistémicas graves, ya que parece inhibir la
fagocitosis de bacterias como Staphylococcus aureus y Escherichia coli y porque
el disolvente lipídico que presenta es un medio de cultivo idóneo para la
proliferación de microorganismos. Por ello se ha de adoptar una asepsia
importante a la hora de manipularlo.
• Relacionado con la aparición de pancreatitis secundaria a la hipertrigliceridemia,
fundamentalmente relacionada con edad avanzada y tiempo prolongado en UCI
con perfusión de propofol. Tanto es así, que se recomienda determinar niveles
plasmáticos de triglicéridos en pacientes de riesgo.
• Dolor en el sitio de inyección: disminuye al infundirlo por venas de grueso calibre
y situadas en lugares distintos al dorso de la mano, al coadministrarlo con
lidocaína iv o modificando su formulación.
• Hipotensión.
• Apnea.
• Tromboflebitis en la vena de inyección.
• Síndrome de infusión de propofol: descrito inicialmente en niños pero más tarde
en adultos también, se relaciona con una infusión de propofol mayor o igual a
4mg/kg/h durante un período de tiempo mayor o igual a 48h11, aunque se han
Tesis Doctoral/Introducción
37
comunicado en infusiones de hasta 3h. La FDA desaconseja específicamente el
uso de propofol en sedación prolongada de niños. Se caracteriza por producir
una bradicardia aguda resistente al tratamiento que acaba por producir asistolia
en presencia de uno o más de los siguientes signos: acidosis metabólica (déficit
de bases >10mmol/l), rabdomiolisis, hiperlipidemia, hepatomegalia o esteatosis
hepática. Puede existir miocardiopatía con insuficiencia aguda cardíaca, miopatía
esquelética, hipercalcemia, hepatomegalia y lipidemia. Desde el punto de vista
fisiopatológico, se debería a una destrucción de células musculares y una
liberación de componentes intracelulares tóxicos. Entre los factores de riesgo
destacan un aporte insuficiente de oxígeno, septicemia, lesiones cerebrales
graves y dosis elevadas de propofol.
• Tolerancia: las dosis repetidas o una infusión prolongada en el tiempo de
propofol puede aumentar las necesidades del fármaco para un determinado
paciente.
REMIFENTANILO El Remifentanilo, comercializado por Abbott como Ultiva®, es un potente opioide
analgésico sintético, agonista específico del receptor opioide tipo mu (µ).
Estructuralmente se caracteriza por sus enlaces tipo éster, que le hacen
susceptible a la hidrólisis por esterasas no específicas de sangre y tejidos, dando lugar a
un metabolismo y eliminación muy rápidos. (Figura 5)
Es, por tanto, un opioide de acción “ultracorta”. La principal vía metabólica del
remifentanilo es la desesterificación para formar un metabolito de ácido carboxílico, el
GI90291 , completamente inactivo y mucho menos potente (entre 0,003 y 0,001 veces
)que el propio remifentanilo ya que su afinidad por el receptor μ es mucho menor en
combinación con una pobre penetración cerebral. La excreción de GI90291 depende de
los mecanismos de depuración renal.
Tesis Doctoral/Ana Martín
38
Figura 5: Vía metabólica del remifentanilo12
Farmacocinética del Remifentanilo:
Las propiedades farmacocinéticas del remifentanilo siguen un modelo
tricompartimental. Es una base débil con un pKa de 7,07 (PH al cual el 50% del fármaco
se encuentra en su forma ionizada).Un pKa inferior al PH sanguíneo hace que circule en
su forma no ionizada altamente soluble en lípidos, de manera que atravesará
fácilmente la barrera hematoencefálica para alcanzar el equilibrio entre el plasma y la
biofase rápidamente. Se encuentra ligado en un 70% a proteínas plasmáticas (la mayoría
α1-glicoproteína ácida). La base libre de remifentanilo se formula con glicina, por lo que
no está aprobado para uso epidural ni intradural, ya que se ha demostrado que la glicina
actúa como un neurotransmisor inhibidor que causa debilidad motora reversible cuando
se inyecta intratecalmente en roedores.
El tiempo medio de exposición al contexto (es decir, el tiempo necesario para
que la concentración plasmática del fármaco disminuya en un 50% después del cese de
Tesis Doctoral/Introducción
39
una infusión) es constantemente corto (3,2 minutos), incluso después de una infusión de
larga duración (más de 8 horas).
Farmacodinámica del Remifentanilo
Clínicamente, el Remifentanilo se presenta con una acción muy versátil ya que
además de producir analgesia, también provoca:
• Sedación, probablemente por la disminución de acetilcolina en la corteza
cerebral, esencial para mantener la cognición y la excitación normales.
• Puede ser útil para atenuar las respuestas reflejas de la vía aérea y facilitar la
intubación fibroóptica "despierta".
En la práctica clínica es necesario y aconsejable individualizar la dosis durante
las sedaciones, pudiendo trabajar con una perfusión de remifentanilo a 0,0125-0,1
mg/kgr/min y un intervalo de concentraciones plasmáticas de 0,5 a 1.5 mg/ml, de esta
forma evitaremos el riesgo de depresión respiratoria, que aparece con concentraciones
plasmáticas de 2,5 ng·ml o superiores5.
La AEMPS y múltiples estudios han demostrado que los opioides reducen la
concentración efecto del propofol, manteniendo incluso un valor de BIS más alto que
aquellas anestesias con propofol como agente anestésico único. También reducen la
concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos volátiles y de las
benzodiacepinas5. (Figura 6)
Tesis Doctoral/Ana Martín
40
Figura 6: Interacción del isoflurane y Remifentanilo13.
Reducción de la concentración del Isoflurano para prevenir el movimiento tras la incisió de la piel en un
50% de los pacientes a medida que aumentamos la concentración en sangre del remifentanilo. La F
representa al paciente que se movió y la S al paciente que no. La línea continua representa a la solución de
regresion logística para un paciente de 40 años.
En cuanto a los efectos adversos más importantes del remifentanilo
destacamos:
• Reducción del tono del sistema nervioso simpático: hipotensión y bradicardia,
aunque leves.
• Depresión respiratoria y apnea, dependiente de la dosis principalmente.
• Rápida eliminación del efecto analgésico opioide tras la interrupción del
remifentanilo puede ser una desventaja clínica significativa, a menos que se
prevea poco o ningún dolor postoperatorio.
• Rigidez muscular, a veces grave, relacionada con la dosis y la velocidad de
administración en caso de administraciones rápidas en bolo. Su incidencia se ve
reducida cuando se administra tras un hipnótico y en bolos lentos (durante más
de 30 segundos) (aemps)
• Otros: náuseas y vómitos, escalofríos generalizados y prurito.
Tesis Doctoral/Introducción
41
MIDAZOLAM
El midazolam pertenece al grupo de las benzodiacepinas de vida media muy
corta y actúa inhibiendo el receptor GABAA, principal diana responsable de la mayoría
de los efectos clínicos relevantes de los anestésicos intravenosos. (Figura 7)
Fue sintetizado por primera vez en 1976 por Fryer y Walser, representa la
primera benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en
anestesia5.
Figura 7: Estructura química del Midazolam5.
Farmacocinética del Midazolam
El midazolam es la benzodiacepina más utilizada de forma intravenosa por su alta
hidrosolubilidad y su rápido inicio de acción. Tras su administración vía parenteral, se
distribuye con rapidez y su semivida de distribución comprende de 6-15minutos. La
unión a proteínas plasmáticas es elevada (94-98%).
El metabolismo del midazolam está mediado casi exclusivamente por la
isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) del hígado, de manera que su eliminación
puede alterarse con la administración concomitante de compuestos que inhiben o
inducen su actividad del citocromo (antifúngicos, diltiazen y verapamilo, macrólidos,
Tesis Doctoral/Ana Martín
42
antiácidos, antivirales, alcohol…).Además se retrasa en insuficiencia hepática, bajo gasto
cardíaco y recién nacidos.
Los enzimas CYP3A4 y también la CYP3A5 transforman el midazolam en su
metabolito principal 1-hidroximidazolam y otros metabolitos secundarios(4 y 1,4-
hidroximidazolam), los cuales se conjugarán a glucurónidos y se excretarán por vía renal.
En situaciones de insuficiencia renal y acumulación del 1-hidroximidazolam, se puede
producir una sedación profunda residual, ya que tiene una actividad sedante semejante
a la del compuesto original.
Se titulará la dosis cuando se administre en concomitancia con otros depresores
del sistema nervioso central como el propofol, opioides y anestésicos inhalatorios.
Farmacodinámica del Midazolam
Las benzodiacepinas en general y el midazolam en particular, son los fármacos
más utilizados en la medicación preanestésica tanto en adultos como en niños.
Presentan los siguientes efectos5:
• Sedante. La dosis habitual para una sedación consciente oscila entre 0,5
y 5mg (0,025-0,1mg/kg) iv. Ha demostrado presentar menos efectos
indeseables sobre la hemodinámica y ventilación que otros fármacos
hipnóticos usados para el mismo fin como el propofol5, razón por la cual
es un fármaco utilizado por no anestesiólogos en muchas ocasiones. Sin
embargo, su duración es mayor y retrasa el despertar, fundamentalmente
tras infusiones prolongadas o a altas dosis.
• Ansiolítico a dosis de 0,015-0,03 mg/kg, repetible cada 30-60 minutos si
fuera necesario. Probablemente el efecto más buscado en nuestras
unidades, el midazolam se utiliza como premedicación en la mayoría de
las cirugías, salvo contraindicaciones, o como acompañamiento de
anestesias locales y/o regionales.
• Amnésico. Produce una amnesia anterógrada. Los pacientes parecen
conscientes y razonables pero pierden la memoria sobre los eventos e
Tesis Doctoral/Introducción
43
instrucciones que se les dan. Por otro lado, es frecuente la disparidad
entre el nivel de sedación y el nivel de amnesia producida5.
• Vagolítico
• Simpaticolítico
• Reducción de las náuseas y vómitos.
• Otros: anticonvulsionante y relajante del músculo esquelético.
En cuanto a los efectos adversos, el Midazolam produce:
• Disminución de la presión arterial
• Disminución de ventilación de madera leve-moderada.
• Se han descrito reacciones paradójicas, como agitación, movimientos
involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular),
hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación
paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse
con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales
reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los
niños y las personas de edad avanzada.
2.3.SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS INTRAVENOSOS
GUIADA POR OBJETIVOS (TCI-TARGET CONTROLLED INFUSION)
El objetivo de los sistemas de infusión continua de fármacos intravenosos para
procedimientos anestésicos es que se obtenga un comienzo de acción rápido, un
mantenimiento suave y una recuperación rápida tras interrumpir la infusión, con el
mínimo número de efectos secundarios.
A diferencia de los anestésicos inhalatorios, en los que se pueden medir de forma
continua sus concentraciones inspiratorias y teleespiratorias, cuando usamos
anestésicos intravenosos no podemos medir su concentración plasmática o efecto de
manera inmediata tras su inyección. Por tanto, es imposible ajustar manualmente los
regímenes de inyección intravenosa para una concentración plasmática dada.
Tesis Doctoral/Ana Martín
44
Para ello nos ayudamos de tecnología informática basada en la farmacocinética y
farmacodinámica de los compuestos a utilizar.
Las infusiones controladas en función del objetivo (TCI del inglés target-
controlled infusion) constituyen un método de administración farmacológica basado en
la utilización de modelos farmacocinéticos para alcanzar una concentración plasmática o
en la diana (lugar donde se produce el efecto) de un determinado fármaco.
Se componen de un ordenador que se une a un equipo de infusión de jeringa
mediante un puerto de comunicación. El software contiene un simulador
farmacocinético y un algoritmo de infusión. El anestesiólogo deberá introducir la
concentración plasmática o concentración efecto deseados y una serie de parámetros
biométricos del paciente. A partir de entonces, el programa informático realiza una
simulación basada en las propiedades farmacocinéticas del fármaco y la dosis
administrada para conseguir la concentración plasmática preestablecida por el
anestesiólogo. El sistema dispone de un modelo matemático que predice, con un
margen de error aceptable, la concentración plasmática diana y la concentración efecto
a tiempo real prácticamente9. (Figura 8)
Los modelos matemáticos son diferentes para cada fármaco:
• Para el propofol: modelos Marsh y Schnider
• Para remifentanilo: modelo Minto
Son varios los sistemas TCI comercializados para la administración intravenosa de
hipnóticos y opiáceos por numerosos países. Las bombas de primera generación fueron
aprobadas por primera vez en 1996, y desde entonces se han vendido y utilizado unas
25.000 unidades. Las bombas de segunda generación fueron aprobadas por primera vez
en 2003. Durante 2004 a 2013, se vendieron más de 36.000 unidades. Actualmente, los
sistemas TCI están aprobados o disponibles en al menos 96 países, entre los que no se
incluye EEUU, donde la administración de TCI de propofol y opioides para sedación y
anestesia sólo es posible utilizando software de investigación en estudios de
investigación aprobados.
Las ventajas de los sistemas TCI para la administración de TIVA se pueden
resumir en los siguientes:
Tesis Doctoral/Introducción
45
-Permiten una inducción y mantenimiento anestésico rápido, simple y seguro.
-Los tiempos de recuperación son rápidos, lo que la convierten en una anestesia
ideal en cirugía ambulatoria.
-Presentan un rápido control de la profundidad anestésica
-Permiten una inducción lenta y por tanto, con menos efectos adversos en
pacientes susceptibles tal y como la hipotensión o la apnea.
-Simplifica la utilización de técnicas anestésicas endovenosas.
Figura 8: Confirguración de un sistema TCI9.
MODELOS DE INFUSIÓN TCI PARA PROPOFOL: ¿MARSH vs SCHNIDER?
Marsh y Schnider son modelos matemáticos desarrollados para la administración de
fármacos intravenosos como el propofol. Ambos permitirán predecir de una manera
rápida y sencilla la concentración de fármaco deseada en sangre y cerebro.
La tasa de infusión para el mantenimiento de dicha concentración puede ser calculada
por la siguiente ecuación14:
Mantenimiento= Cp x Cl
Tesis Doctoral/Ana Martín
46
donde la Cp es la Concentración plasmática (mg/ml), dependiente del compartimento
central V1; y la Cl se refiere al Aclaramiento metabólico, depuración o eliminación del
fármaco, dependiente de la constante de eliminación K10.
MODELO MARSH MODIFICADO.
Fue publicado inicialmente en 199115 y se caracteriza por lo siguiente: (Tabla 3)
• Únicamente utiliza el peso como variable, de manera que V1, V2 y V3 variarán
según los kgs del paciente. La edad, aunque se introduce en la programación de
la bomba, no se tiene en cuenta en su modelo matemático.
• Utiliza el peso corporal total del paciente
• Usa una constante Keo rápida y fija.
•
MODELO SCHNIDER
Fue publicado en 199816, caracterizado por: (Tabla 3)
• Utiliza más variables antroprométricas que el modelo Marsh : edad, peso, altura
y género:
• El V1 es fijo y corresponde a 4,27 l
• V3 es fijo de 238l
• V2 es variable según la edad
• La Eliminación depende del peso total y el peso magro y la estatura.
• Utiliza el Peso Magro del paciente a partir de su peso corporal total y su altura,
según la fórmula de James : Peso magro=1,1 x peso-128 x (peso / altura)² para
hombres y 1,1xpeso -148 x (peso/altura)² para mujeres.Se considera útil en
pacientes normales y sobrepeso, pero no en obesidad.
• Usa un Tiempo para alcanzar el efecto pico para el propofol (TTPE=Time to peak
effect) de 1,6minutos y calcula una Keo individual en cada paciente.
Tesis Doctoral/Introducción
47
Tabla 1: Parámetros del modelo Marsh y Schnider17
Ecuaciones para cada modelo implementado en la bomba de infusión BBraun Space7. V1:
volumen de distribución para el compartimento central; V2, V3, volumen de distribución para los
compartimentos periféricos rápidos y lentos; k10, constante de velocidad para la tasa de
eliminación; k12, k13, constante de velocidad del compartimento central a los compartimentos
periféricos; k21, k31, constantes de velocidad de compartimentos periféricos al compartimento
central. LBM: peso magro, del inglés Lean Body Mass.
TAMAÑO DEL BOLO INICIAL DE PROPOFOL SEGÚN MARSH Y SCHNIDER
La dosis administrada por el modelo Marsh no se ve afectada por la edad o la
altura. Para el modelo de Schnider, sin embargo, el aumento de la edad disminuye la
dosis, mientras que el aumento de la altura aumenta la dosis, excepto en los obesos
mórbidos en los que los pacientes más bajos a veces pueden recibir dosis mayores que
los pacientes más altos del mismo peso. En pacientes más bajos, el aumento del peso
total hace que la dosis administrada aumente más pronunciadamente.
Para el modelo Marsh (en el modo plasmático), la dosis administrada aumenta
linealmente con la masa corporal total y en general será mayor la dosis administrada con
el modelo de Schnider en aquéllos con un peso corporal muy bajo.
Para el modelo de Schnider, para una altura dada, la dosis inicial aumenta con
el aumento del peso corporal total.
Tesis Doctoral/Ana Martín
48
Este aumento es modesto en el paciente normal y ligeramente obeso, a quien se
administraría mucho menos fármaco que con el modelo de Marsh.
TASA DE MANTENIMIENTO DEL PROPOFOL SEGÚN MARSH Y SCHNIDER Después de la dosis inicial, la velocidad de infusión administrada por un
sistema TCI depende por supuesto de las tasas estimadas de redistribución y
metabolismo. (Figura 9)
A medida que pasa el tiempo, y las concentraciones en los diferentes
compartimentos se equilibran, eventualmente la velocidad de infusión disminuye
gradualmente a la requerida para reemplazar la droga perdida por el metabolismo.
Como se mencionó anteriormente, para el modelo de Marsh, las constantes de
velocidad de re-distribución rápidas y lentas son proporcionales al peso del paciente,
mientras que para el modelo de Schnider la constante de velocidad de re-distribución
rápida depende sólo de la edad.En el modelo de Marsh, la constante de la tasa
metabólica varía sólo con el peso, mientras que en el modelo de Schnider varía según el
peso magro y el peso corporal total.
La dosis administrada por el modelo Marsh no se ve afectada por la edad o la altura, y es
una función lineal del peso corporal. Para el modelo de Schnider, el aumento de la edad
disminuye la dosis, mientras que el aumento de la altura aumenta la dosis (excepto en
los pacientes con obesidad mórbida donde los pacientes más bajos del mismo peso
recibirán dosis mayores). Excepto en pacientes muy delgados, el aumento de peso
aumenta la dosis.
Tesis Doctoral/Introducción
49
Figura 9: Representación en 3 D de los modelos de Marsh y Schnider para propofol basados en parámetros farmacocinéticos publicados18.
El modelo Marsh, v1 = 15,96 L, v2 = 32,41 L, v3 = 202,51 L. El modelo Schnider, v1 = 4,27 L, v2 = 31,02 L, v3 = 238 L.
En general, para los pacientes no obesos o ligeramente obesos, la dosis
acumulativa administrada por los dos modelos utilizando los dos modos de operación
seguirá un patrón similar. La dosis total más alta será dada por el modelo de Marsh en el
modo de efecto (con un keo de 0,26 min-1), seguido por el modelo de Marsh en el modo
plasmático, luego el modelo de Schnider en el modo efecto y finalmente la dosis más
baja será administrada por el modelo de Schnider en el modo plasmático. Pero la
pregunta importante no es, por supuesto, qué modelo entrega la dosis más grande o
más pequeña del fármaco, si no cuál produce las predicciones más exactas del plasma y
de la concentración del sitio del efecto y ésa es una pregunta aún por responder. Lo
único que se ha demostrado hasta el momento es la existencia de un menor consumo
de propofol cuando se utiliza el modelo Schinder19.
Modelo de infusión de TCI para el remifentanilo: MODELO MINTO
El Modelo Minto para la infusión guiada por objetivos (TCI) se describió por
primera vez en 199720 y es un modelo caracterizado por lo siguiente:
• Se basa en un modelo farmacocinético tricompartimental
• Tiene en cuenta los parámetros antroprométricos básicos: peso, altura, género y
edad.
• Utiliza el peso magro (LBM- Lean Body Mass) , calculado a partir del peso
corporal total (TBW-Total Body Weight)
Tesis Doctoral/Ana Martín
50
• Ajusta la constante Keo a la edad.
• La utilización de concentración plasmática (Cp) o concentración efecto (Ce) no
presenta diferencias significativas dado el rápido equilibrio alcanzado entre el
plasma y el cerebro.
La administración simultánea de los medicamentos anestésicos produce diferentes
interacciones que pueden sumarse, potenciarse o inhibirse. El propfol y el remifentanilo
presentan una interacción sinérgica, es decir, los efectos producidos cuando se
administran conjuntamente superan a los obtenidos cuando se administran por
separado. Por ejemplo, la probabilidad de no obtener respuesta durante la intubación se
lograría con un blanco de propofol de 10 μg/ml o con un blanco de remifentanilo de 10
ng/ml; cuando administramos ambos medicamentos simultáneamente, podríamos
deducir que se necesitaría un blanco de propofol de 5 μg/ml más un blanco de
remifentanilo de 5 ng/ml (interacción aditiva), pero lo que se observa es que se requiere
un blanco de propofol de 2 μg/ml más un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para que
no haya respuesta. Esto es lo que se conoce como interacción sinérgica o “supraaditiva”.
(Figura 10).
Tesis Doctoral/Introducción
51
Figura 10: Propofol y Remifentanilo en TCI21. Representación tridimensional de la probabilidad de no respuesta al estímulo (50 %, línea roja), según las
diferentes combinaciones posibles de concentraciones plasmáticas de remifentanilo y propofol.
3. SISTEMAS DE MONITORIZACIÓN DE SEDACIÓN
Existen diversos métodos de evaluación del nivel de sedación, sin que prevalezca
uno sobre otro. Según si su sistema de medida se base en una variable fisiológica (índice
biespectral) o en un sistema de puntuación (escalas de sedación), podemos catalogar la
monitorización como objetiva o subjetiva, respectivamente. En nuestro trabajo hemos
utilizado el índice biespectral (BIS) como variable objetiva y la escala de Ramsay como
variable subjetiva.
Tesis Doctoral/Ana Martín
52
3.1.BIS
El Índice Biespectral (BIS®; Aspect Medical Systems, Newton, MA) es un
parámetro adimensional desarrollado a partir del procesamiento de las ondas
electroencefalográficas (EEG), que pasan de presentar una alta frecuencia y baja
amplitud durante la consciencia a presentar una baja frecuencia y alta amplitud durante
la anestesia.
Fue desarrollado por Covidien y aprobado en 1996 por la Food and Drug
Administration (FDA) en Estados Unidos para monitorizar el efecto de los fármacos
hipnóticos.
El método de registro se realiza mediante 4 electrodos colocados en la superficie
cutánea de las regiones frontales (figura 11) y, tras el procesamiento de las ondas
electroencefalográficas mediante algoritmos matemáticos, expresa un índice
adimensional (índice biespectral) que varía según lo hace el grado de hipnosis dentro de
una escala numérica entre el 0 (equivalente a un trazado de EEG isoeléctrico) y el 100
(vigilia total).
Figura 11. Componentes del sistema de monitorización BIS VISTA™ 22
Se compone de un sensor desechable colocado en región frontal, conectado a un monitor específico a
través de un cable o interfase (PIC).
Tesis Doctoral/Introducción
53
Además del índice biespectral, el monitor de BIS muestra:
➢ Trazado continuo del canal del EEG
➢ Índice de calidad de la señal (ICS)
➢ Electromiograma (EMG)
➢ Tasa de supresión (TS).La tasa de supresión nos indica situaciones de
sobresedación.
Los valores del índice biespectral para cada grado de sedación/hipnosis varían
ligeramente de unos artículos a otros, fundamentalmente en los grados de sedación
leve-moderada (por debajo de 90 para unos, y por debajo de 8523 y 80 para otros22, no
así para el estado de anestesia general donde el valor del BIS estaría comprendido entre
45 y 60. (Tabla 4)
Tabla 4. Correlación clínica y BIS22
Los rangos numéricos están basados en estudios multicéntricos, asumiendo un EEG libre de
artefactos.
Tesis Doctoral/Ana Martín
54
El electromiograma y el índice de calidad, por su parte, son fundamentales a la
hora de interpretar el BIS, ya que nos indican si existen interferencias o artefactos.
Evalúa actividad electromiográfica mediante el análisis de la actividad del núcleo del
nervio facial en un rango de frencuencias entre 70 y 110Hz y la representa en una escala
entre 30 y 55 decibelios (db), de manera que si su actividad no excede los 30db, no se
considera actividad muscular a tener en cuenta. Si por el contrario, fuera mayor de 30
db, podríamos considerarla como artefacto de un valor de BIS problemente
sobreestimado. (Figura 12)
Figura 12. Valores obtenidos a partir del sistema de monitorización BIS VISTA ™ Extend Mode On (valor numérico del BIS, junto al indicador de calidad de señal en una escala teñida
de color verde); EMG (electromiograma); EEG (onda del electroencefalograma); SR (tasa de
supresión). Además existen varias regiones táctiles dentro de la pantalla: campana de alarma, menú,
y chequeo del sensor. La gráfica amarilla constituye las variaciones de los valores del BIS con respecto
al tiempo.
Tesis Doctoral/Introducción
55
Su uso en la práctica clínica data de 1997 y fundamentalmente surge ante la
necesidad de monitorizar el grado de profundidad anestésica, ya que los cambios
hemodinámicos relacionados con una superficialización del plano anestésico tales como
la taquicardia, hipertensión y cambios en el end-tidal del CO2 no han demostrado
detectar precozmente el despertar intraoperatorio, es más, a veces ni siquiera
suceden24.
En la actualidad, la incidencia de despertar intraoperatorio en pacientes
sometidos a una anestesia general se sitúa entre el 0,1 y el 0,16%, según el país y la
institución (0,1% en Australia, 0,13% en EEUU y 0,16% en Suecia25. Ello se traduce en 1-2
casos por cada 1000 pacientes de EEUU. Sin embargo, algunos expertos las consideran
cifras infravaloradas bien porque los pacientes no lo comunican o bien porque los
médicos no lo investigan. Hasta un 35% de los casos se detectan días después de la
intervención26.Entre sus causas más frecuentes se sitúan la dosis inadecuada del
fármaco, altos requerimientos o fallo en el equipo de administración.
La importancia del despertar intraoperatorio radica en las serias complicaciones
neuropsiquiátricas que puede originar y las graves secuelas derivadas de ellas, tanto
psicológicas (síndrome de estrés postraumático, transtornos ansiosodepresivos,
pesadillas, etc) como cognitivas. De ahí la importancia de la monitorización anestésica.
En este sentido, el BIS ha demostrado ser actualmente el monitor más efectivo y el único
aprobado por la US Food and Drug Administration para la monitorización del estado
anestésico.
Entre sus ventajas reseñables, destacan las siguientes:
o Disminuiye la incidencia de despertar intraoperatorio (entre un 77 y un 82%)27,28
cuando presenta valores por debajo de 60.
o Permite titular las dosis de fármacos anestésicos de forma más adecuada,
ajustando su consumo a cada caso. Se ha demostrado que la cantidad de
propofol utilizado durante la anestesia general es menor cuando se usa el BIS29.
(Figura 13)
o Detecta precozmente eventos isquémicos (cirugía carotídea, por ejemplo).
o Disminuye el tiempo de recuperación post-quirúrgica
Tesis Doctoral/Ana Martín
56
o Presenta un ratio coste-beneficio positivo
Figura 13: Tasa de infusión de propofol durante una anestesia general
usando el BIS (línea discontinua) y no usándolo (línea continua)29.
Sin embargo, el BIS nunca debe interpretarse como un parámetro aislado en la
profundidad anestésica, sino como un índice contextualizado en el paciente, ya que
presenta limitaciones tales como:
o Multitud de artefactos electromiográficos, de manera que cuando la actividad del
electromiograma sube, también lo hace la cifra del BIS.
o Calidad de la señal baja en ciertas ocasiones.
o La ketamina aumenta el BIS por su acción excitatoria.
o La existencia de EEG de bajo voltaje determinado genéticamente en ciertos
individuos que producen unas cifras de BIS anormalmente bjas y por tanto
pueden estar despiertos a pesar de cifras disminuidas. Es por ello crucial
determinar el BIS basal.
Tesis Doctoral/Introducción
57
3.2. ESCALAS DE SEDACIÓN: ESCALA DE RAMSAY
Las escalas de sedación están basadas en la observación clínica y el estímulo
verbal y/o físico. Su uso está muy extendido en la práctica clínica diaria,
fundamentalmente en la valoración del paciente crítico en Unidades de Cuidados
intensivos, donde se practican sedaciones en el 42-72% de los enfermos30.
Entre sus características destacan:
- estar desarrolladas por un equipo multidisciplinar,
-ser fáciles de realizar, reproducir e interpretar,
-tener bien definidos los criterios de cada nivel,
-tener suficientes niveles para poder ajustar la sedación adecuadamente,
-incluir la agitación,
-demostrar bajo grado de subjetividad,
-y tener pruebas de validez: contenido, criterio y discriminación.
Se han desarrollado más de una treintena de escalas (Ramsay y sus diferentes
modificaciones, Richmond, Riker, Glasgow modificada,…) y en casi todas ellas se pueden
realizar la valoración entre 30-60segundos siguiendo 3 pasos: observación, respuesta al
estímulo verbal y a la estimulación física. Todas ellas han demostrado una reducción de
la estancia en UCI y de la morbilidad (fundamentalmente delirio y disfunción cognitiva a
largo plazo) al aplicarse en el contexto de protocolos de sedación31.
La escala Ramsay, por su parte, es la escala más utilizada hoy día y su uso ha sido
validado y correlacionado con otras escalas de sedación (Escala de Sedación-Agitación
de Riker –RSAS o la Escala de Sedación-Agitación de Richmond- RASS)32. Fue diseñada
por Ramsay, Savege, Simpson y Goodwin en el año 1974 para medir la eficacia de la
sedación con alphaxalone-Alphadolone33. Se divide en 6 niveles de menor a mayor grado
de inconsciencia. (Tabla 5)
Aún hoy en día, la escala de Ramsay es utilizada como patrón de referencia a la
hora de validar nuevos métodos de monitorización, incluido el BIS30. Tiene buena
correlación interobservador y su empleo se ha asociado a disminución en tiempo de
ventilación mecánica y de estancia en UCI34.
Tesis Doctoral/Ana Martín
58
Su mayor desventaja es que tiene pocos nivles de sedación y sólo uno para
sedación profunda. Además sólo se contempla la agitación en un nivel.
Ansioso y agitado 1
Colaborador, orientado y tranquilo 2
Dormido que obedece a órdenes 3
Dormido, con respuesta a estímulos auditivos fuertes 4
Dormido con respuesta mínima a estímulos 5
Dormido, sin respuesta a estímulos 6
Tabla 5. Escala de Sedación de Ramsay adaptada: niveles de sedación.
4.LA LARINGE
4.1. RECUERDO ANATÓMICO-FISIOLÓGICO
La laringe es una estructura móvil que forma parte de la vía aérea. Se sitúa en la
parte anterior del cuello, a la altura de los cuerpos vertebrales C3-C6, aunque su exacta
posición y dimensiones son variables según la edad, el sexo y la complexión de un
individuo. En general, aparece más cefálica principalmente en niños y también en
mujeres.
Presenta una mucosa específica y está constituida por un esqueleto cartilaginoso
al que se unen varios músculos. Todo ello le permite presentar las siguientes
características35:
-Rigidez externa, proporcionada por el esqueleto cartilaginoso que le da solidez
para evitar el colapso y la obstrucción.
Tesis Doctoral/Introducción
59
-Flexibilidad para la vibración, gracias a la lámina propia de la mucosa que
recubre la endolaringe.
-Elasticidad y movilidad determinadas a su vez por:
. 2 membranas situadas dentro de los cartílagos: cono elástico y
membrana cuadrangular.
. músculos intrínsecos y extrínsecos
. ligamentos que unen los cartílagos
Morfología:
La cavidad laríngea presenta una forma de reloj de arena ya que existen dos
pares de pliegues en la región central: (Figura 14).
o dos superiores, de color rosado y denominados bandas ventriculares o
cuerdas vocales falsas
o y dos inferiores, de color blanco nacarado y denominados pliegues
vocales o cuerdas vocales verdaderas.
En el espacio comprendido entre ambos pliegues, se sitúan los ventrículos
laríngeos, o también llamados de Morgani (1682-1771).
Figura 14: Imagen laringoscópica de la laringe.
Tesis Doctoral/Ana Martín
60
La presencia de los pliegues vocales determinará la división de la estructura
laríngea en 3 regiones:
1) la glotis, que comprende el espacio limitado entre ambos pliegues vocales
2) la supraglotis, que comunica con la faringe y comprende los ventrículos y el
vestíbulo laríngeo
3) y la infraglotis o subglotis, que se continúa con la tráquea y en la que se
diferencian:
a. Porción membranosa o superior, limitada por el cono elástico
b. Porción cartilaginosa o inferior, limitada por el arco cricoideo.
Esqueleto laríngeo
El esqueleto laríngeo está compuesto por 6 cartílagos: 3 cartílagos hialinos, con
estructura similar a la de los cartílagos traqueales, y 3 fibroelásticos.
Figura 15: Esqueleto laríngeo35
Los cartílagos hialinos, a diferencia de los elásticos, sufren una progresiva
osificación , principalmente en los hombres. El proceso de osificación consiste en una
metaplasia ósea que se inicia en las zonas de mayor demanda mecánica por inserciones
musculares y ligamentosas.
Tesis Doctoral/Introducción
61
o Cartílagos hialinos:
• Cricoides:
Cartílago más inferior y soporte del resto del esqueleto laríngeo que se
continúa con la tráquea. Es la única porción de las vías respiratorias constituída
por un anillo completo de cartílago. Tiene forma de anillo de sello, con un
segmento anterior más estrecho, el arco cricoideo, y un segmento posterior más
ancho, la lámina cricoidea.En su borde superior articulará con el cartílago
aritenoides, y lateramente con el tiroides.
• Tiroides
Cartílago hialino que limita la laringe anterior y lateralmente. Consiste en dos
láminas cuadradas que se fusionan anteriormente en la línea media. Sobre el
punto de fusión se encuentra la escotadura tiroidea. Estas láminas divergen hacia
atrás formando un ángulo que en el hombre es de 90º y en la mujer de 120º.
Desde el borde posterior de cada lámina se proyectan dos cuernos, uno superior
y otro inferior. El cuerno superior recibe la inserción del ligamento tirohioideo
lateral. El cuerno inferior se dobla levemente hacia medial y articula en su cara
interna con el cartílago cricoides
• Aritenoides
Son 2 cartílagos hialinos de porma piramidal ubicados sobre el borde superior
de la lámina del cartílago cricoides en el bode posterior de la laringe.
El vértice se curva hacia atrás y medialmente para la articulación con el
cartílago corniculado. El ángulo lateral se prolonga hacia atrás y lateralmente
para formar el proceso muscular, en el que se insertan algunas fibras musculares
de los músculos intrínsecos de la laringe (crioaritenoideo posterior y lateral. El
ángulo anterior se prolonga hacia delante para formar el proceso vocal, al que se
inserta el ligamento vocal.
o 3 cartílagos fibroelásticos
• Epiglotis
Cartílago fibroelástico con forma de hoja que se proyecta hacia arriba detrás
de la lengua y el hueso hioides. La delgada porción inferior se inserta a través del
Tesis Doctoral/Ana Martín
62
ligamento tiroepiglótico al ángulo entre las láminas tiroideas, bajo la escotadura
tiroidea. La ancha porción superior se dirige hacia arriba y hacia atrás. Se conecta
al hueso hioides por el ligamento hioepiglótico. Su borde superior es libre. En su
cara anterior está cubierta por mucosa que viene desde la lengua. En la línea
media esta mucosa se eleva para formar el pliegue glosoepiglótico medio y a
cada lado de la epiglotis forma los pliegues glosoepigloticos laterales, que pasan
hacia la faringe. La depresión que se forma a cada lado del pliegue
glosoepiglótico medio se conoce como Vallécula. Desde cada lado de la epiglotis
la mucosa se continúa como un pliegue que pasa hacia los cartílagos aritenoides,
y se conoce como pliegue ariepiglótico.
• Corniculado o de Santorini
Son dos cartílagos fibroelásticos, ubicados por encima del cartílago aritenoides.
Dan rigidez a los repliegues ariepiglóticos.
• Cuneiforme o de Wrisberg
Son dos cartílagos fibroelásticos muy pequeños ubicados a nivel del repliegue
ariepiglótico, al cual también confieren rigidez
Medios de unión
Los ligamentos de la laringe pueden ser extrínsecos o intrínsecos.
Los ligamentos extrínsecos son aquellos que unen los cartílagos a estructuras
adyacentes a los otros cartílagos y además encierran la estructura laríngea. En orden cefálico-
caudal son:
• Membrana tirohioidea. Desde hueso hioides a escotadura tiroidea.
• Membrana hioepiglótica: Delimita con el cartílago tiroides y la vallécula el
espacio preepiglótico.
• Ligamento ariepiglótico: Conforma el relieve del vestíbulo.
• Ligamentos tiroepiglóticos: Unen la base de la epiglotis al cartílago
tiroides.
Tesis Doctoral/Introducción
63
• Membrana cricotiroidea: Desde borde superior del cricoides al borde
inferior del cartílago tiroides.
• Ligamento cricotraqueal (desde borde inferior del cricoides al primer
anillo traqueal)
Los ligamentos intrínsecos, por su parte, son aquellos que unen los cartílagos de
la laringe entre sí, y juegan un rol importante en su función:
• Membrana cuadrangular: Forma el sistema elástico superior de la laringe,
se extiende desde los repliegues ariepiglóticos hacia el aritenoides y el
borde de la banda ventricular.
• Cono elástico: Sistema elástico inferior que sube desde el cricoides hasta
las cuerdas vocales, termina engrosado en la parte de arriba como
ligamento vocal.
• Ligamento vocal: Ligamento que ocupa el borde de la cuerda vocal, entre
la mucosa y el músculo de la misma.
Articulaciones
• Articulación cricoaritenoidea
• Articulación cricotiroidea
Musculatura laríngea
Los músculos de la laringe son los responsables de su gran variedad de movimientos.
Estos se clasifican en:
• Musculatura intrínseca: Se relaciona con los movimientos y fijación de la laringe.
Presentan una inserción dentro y fuera de ella. Son: cricoaritenoideo posterior,
cricotiroideo, cricoaritenoideo lateral, aritenoideo, tiroaritenoideo y otras
La laringe tiene una movilidad intrínseca realizada por los aritenoides, mediante la
cual las cuerdas vocales realizan sus movimientos de adducción y abducción.
Tesis Doctoral/Ana Martín
64
Los aritenoides, a su vez, realizan su movimiento por la acción de los músculos
intrínsecos37. (Figura 16)
La contracción del cricoaritenoideo posterior empuja la apófisis muscular del
aritenoides en dirección posterior y caudal. En la articulación cricoaritenoidea, el
aritenoides rota y su apófisis vocal se desplaza hacia arriba y lateralmente con lo que se
produce la abducción de las cuerdas vocales (CV). (Figura 16)
De modo inverso, el músculo cricoaritenoideo lateral tira de la apófisis muscular del
CA en dirección anterior y caudal, con lo que el aritenoides rota de manera que su
apófisis vocal se mueve hacia la línea media y la CV se adduce.
La contracción del músculo cricotiroideo aumenta la distancia entre la comisura
anterior y la lámina del cartílago cricoides, aumenta la tensión de la CV y tira del
aritenoides hacia delante. Por otra parte, la actividad de la musculatura infrahioidea
también influye en la función glótica. La tracción ejercida por la tráquea hacia abajo
durante la inspiración, provoca una abducción de las CV.
Figura 16: Movilidad de las cuerdas vocales37
A.Abducción de CV. Músculo cricoaritenoideo posterior. B.Aducción de CV. Músculo cricoaritenoideo lateral. C. Aducción de CV. Músculo cricotiroideo. D. Abducción de CV. M. infrahioidea
Tesis Doctoral/Introducción
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Otro tipo de movimientos laríngeos importantes son los destinados a modificar la
forma de la porción membranosa de la CV. La contracción del músculo cricotiroideo
produce un estiramiento pasivo de la CV, que por tanto aumenta la longitud y disminuye
el grosor de la misma. Sin embargo, la contracción del músculo tiroaritenoideo hace que
disminuya la longitud y aumente el grosor de la CV.
La contracción del músculo cricoaritenoideo alarga la cuerda al disminuir el espacio
intercrico-tiroideo mediante un movimiento de rotación a nivel de la articulación
cricotiroidea, haciendo que el CA haga un movimiento de translación que es una
subluxación de la articulación cricotiroidea por acción de la parte oblicua del músculo.
(Figura 17)
Figura : Modificación de porción membranosa de las cuerdas vocales37.
Inervación
La laringe está inervada por fibras motoras y sensitivas que provienen de los
nervios faríngeo superior e inferior de cada lado, los cuatro son ramas del nervio vago.
Ambos pares de nervios conducen impulsos aferentes y eferentes y están conectados
entre sí por medio de fibras anastomóticas de asociación. (Figura 18)
• Nervio laríngeo superior:
Es el principal nervio vasomotor, secretor, sensitivo y motor. Tras salir del vago
se bifurca en dos ramas. La externa se dirige hacia abajo para inervar el músculo
cricotiroideo (tensor de las cuerdas vocales). La rama interna atraviesa la
membrana tirohioidea para inervar la mucosa de la laringe y epiglotis.
Tesis Doctoral/Ana Martín
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• Nervio laríngeo inferior o recurrente:
Está encargado de la función motora y se separa del vago a diferente nivel en
cada lado. En el derecho lo hace a la altura de la arteria subclavia pasando por
debajo de ella y ascendiendo por el surco que existe entre la tráquea y el esófago
hasta alcanzar el cartílago cricoides, dividiéndose en dos ramas: anterior y
posterior.
En el lado izquierdo se separa del vago en el cruce con el cayado aórtico, pasando
por debajo de él y ascendiendo hasta la laringe.
Los nervios laríngeos inferiores son independientes, hasta el punto que cada uno
puede quedar paralizado separadamente sin que el otro padezca trastornos
manifiestos.
Figura 18. Inervación laríngea. Visión del nervio laríngeo superior (ramas externa e interna) y nervio largíngeo recurrente90.
Tesis Doctoral/Introducción
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Vascularización
Las principales arterias que riegan la laringe son: Laríngea superior rama de la Arteria
Tiroidea superior que a su vez es rama de la Arteria Carótida externa, y la Arteria Laríngea
Inferior rama de la Arteria Tiroidea inferior que es rama del Tronco Tirocervical de la Arteria
Subclavia. La Arteria Laríngea superior acompaña a la rama interna del nervio homónimo.
Igualmente la Arteria Laríngea inferior acompaña al nervio homónimo.
Linfáticos
La red capilar linfática de la región supraglótica está más o menos separada de la región
infraglótica por la escasez de trama linfática en los bordes de los pliegues vocales. La red
supraglótica desagua principalmente a los ganglios del grupo cervical superior profundo. La red
infraglótica desemboca en los ganglios inferiores del grupo cervical superior profundo.
4.2. ÓRGANO FONATORIO
La fonación es considerada como una “función sobreañadida a las dos funciones
biológicamente primarias de la laringe: la respiratoria y la esfinteriana”35. Existen 3
mecanismos implicados en la producción de la voz38.
• Laringe: órgano fonatorio principal transformador de la energía continua en
pulsos de aire con una frecuencia variable.
• Aparato respiratorio: generador del aire exalado, que constituye la fuente de
energía continua para la producción de la voz. El aire espirado hace vibrar las cuerdas en
cada ciclo vocal: éste es el aire productivo, con salida en pulsos regulares con la cadencia
de la frecuencia fundamental.
• Tracto vocal (desde la laringe a los labios): conjunto de estructuras que
conforman los sonidos del lenguaje verbal en los diferentes idiomas modificando su
longitud y anchura.
La producción de la voz es un proceso de conversión de energía. La energía
aerodinámica es convertida en energía acústica cuando las cuerdas vocales oscilan. Esta
oscilación modula la corriente de aire y de este modo se produce el sonido hacia el
tracto vocal. Es decir, al emitir un sonido vocal, el aire procedente de los pulmones pasa
a través de la glotis aducida y se produce una ondulación de la mucosa de las cuerdas
Tesis Doctoral/Ana Martín
68
vocales. Al ondular, aparece un movimiento de separación y aproximación denominado
CICLO VOCAL que genera el sonido. (Figura 19). La sucesión de ciclos produce una señal
sonora cuya frecuencia vendrá dada por la frecuencia de los contactos y la intesidad por
la fuerza con que se produzca el contacto entre la superficie de las cuerdas vocales.
(Figura 20)
Figura 19: Fases del ciclo vocal35.
Hay una fase abierta y una fase cerrada. Durante la fase abierta, las cuerdas están
abriéndose y cerrándose, con un punto de máxima apertura; en la fase cerrada, las
cuerdas también están activas aunque no lo percibimos.
Figura 20: Movimiento de las cuerdas vocales durante el ciclo glótico35.
A: vista superior. B: corte coronal.
APERTURA CIERRE
F. ABIERTA F.CERRADA
CICLO VIBRATORIO
Tesis Doctoral/Introducción
69
FENÓMENOS RESPIRATORIOS DURANTE LA FONACIÓN.
Los pulmones constituyen la fuente de energía del habla: el aire.
La fonación se realiza durante el período espiratorio del ciclo respiratorio, durante el
cual se ha de emitir una columna de aire subglótico a una presión más o menos elevada,
que varía entre 2 y 12 cm de H2O, pero que puede alcanzar valores muy superiores
en una voz forzada.
La espiración se produce por la relajación del diafragma y la elasticidad del
parénquima pulmonar. La musculatura abdominal por su parte, contribuirá a la
espiración forzada, traccionando de la parte anterior de las costillas hacia abajo y
haciendo que las vísceras abdominales abomben el diafragma hacia arriba.
Por su parte, la inspiración permite la entrada de aire en los pulmones. Se produce
por contracción (aplanamiento) del órgano respiratorio por excelencia: el diafragma.
Además, se produce una elevación costal por contracción de los músculos intercostales
externos que aumenta el diámetro anteroposterior del tórax y permite la mayor entrada
de aire en los pulmones. Son músculos auxiliares de la inspiración los pectorales mayor y
menor, los escalenos, el esternocleidomastoideo y algunos fascículos de los serratos.
Durante la fonación, se producen una serie de modificaciones de la ventilación que
podemos resumir en los siguientes puntos:
• Aumento del tiempo de espiración a costa de una disminución del tiempo
inspiratorio.
• Aumento del volumen corriente con respecto al reposo, en mayor o menor
medida según se lea, hable o cante.
• Aumento de las presiones pulmonares inspiratorias, y sobre todo las espiratorias.
Durante la fonación el cierre de las CV crea un obstáculo y una elevación de la presión
subglótica, de esta forma la columna de aire espirado es controlada por
la posición valvular de las CV que pueden estar más o menos cerradas, permitiendo el
paso a más o menos volumen de aire. (Figura 21)
Tesis Doctoral/Ana Martín
70
Figura 21: Producción de voz35.
La flecha más gruesa simboliza la columna de aire a través de la laringe.
PRODUCCIÓN DEL SONIDO LARÍNGEO
Según Lafon, el sonido nace del borde de las cuerdas vocales. El mecanismo de
formación del sonido en la laringe ha sido objeto de múltiples estudios y teorías. Parece
que las cuerdas actúan como parte de un oscilador que, trabajando sincrónicamente y
mediante la variabilidad de sus propiedades físicas, de elasticidad, rigidez y viscosidad,
son capaces de generar una amplia gama de frecuencias ante el paso de aire a través de
la hendidura glótica. La mucosa de las cuerdas vocales es el elemento vibrador que
genera un sonido a una determinada frecuencia fundamental (Fo) durante la fonación.
Los sonidos generados en la laringe, se enriquecerán en segmentos más altos del tracto
vocal (elemento resonador), hasta acabar transformándose en una palabra, gracias a la
intervención de elementos aún más altos del tracto vocal (elemento articulador).
Durante la respiración, el espacio comprendido entre las dos CV o glotis, no está
nunca completamente cerrado. Durante la inspiración la apertura glótica es triangular
Tesis Doctoral/Introducción
71
con vértice anterior, siendo el dilatador de la glotis el músculo circo-aritenoideo
lateral. Durante la espiración, las CV están un poco más próximas.
Para que la fonación sea posible las CV deben de estar pegadas en toda su
longitud, esta aproximación de las cuerdas está producida por la contracción del
músculo crico-aritenoideo posterior que aproximan las CV mientras están relajados los
inter-aritenoideos. Para que el cierre de la glotis sea completo, los cricoaritenoideos
laterales hacen pivotar hacia dentro las apófisis vocales. Para completar el cierre glótico,
los músculos crico-tiroideos, al contraerse, inmovilizan el CT y el cricoides tensa las dos
CV.
El sonido es el resultado del movimiento de las CV que se produce con el paso de
aire a través de la glotis cerrada. La función fonatoria está desarrollada
fundamentalmente por el músculo tiroaritenoideo interno.
Para la producción del sonido, las CV se separan y aproximan de forma rítmica y
rápida. Al comenzar la fonación las cuerdas se aproximan y se ponen en tensión. Cuando
la columna de aire subglótico alcanza una presión suficiente, el aire sale, o escapa, entre
las dos CV haciéndolas vibrar y produciéndose el sonido fruto de esa vibración. El escape
de aire por la hendidura glótica durante la fonación se realiza mediante un proceso
neurológico ordenado, o mediante un fenómeno pasivo, pero de una forma u otra, se
van a producir una serie de modificaciones a nivel de las CV. Las oscilaciones de
aproximación y separación de las CV durante la fonación se realizan fundamentalmente
en el plano horizontal y son las responsables del sonido laríngeo fundamental. Las dos
CV vibrando, interrumpen periódicamente el flujo de aire que asciende de la subglotis y
las modificaciones en este funcionamiento son responsables de los cambios de
registro. Por su parte, el sonido procedente de la laringe es un tono complejo que
consta de una frecuencia fundamental y tonos suplementarios o armónicos. (Figura 22)
Tesis Doctoral/Ana Martín
72
Figura 22. Representación del ciclo vocal38.
Las figuras superiores muestran una visión estroboscópica de la glotis, y las inferiores muestran una sección coronal
Se denomina registro vocal a una emisión vocal homogénea para una parte más
o menos grande de la extensión vocal. Cuando se emite una serie continuada de sonidos
partiendo del sonido más grave para llegar al más agudo, la voz se modifica
bruscamente, cambiando de registro. Las variaciones de frecuencia fundamental a nivel
glótico se realizan mediante cambios de longitud, masa y elasticidad que experimentan
los distintos planos que forman las CV por la acción muscular.
La elongación y adelgazamiento realizados por el músculo cricotiroideo, produce
un incremento de la frecuencia fundamental. El mecanismo opuesto es el acortamiento
de la CV, cuyo efecto es la reducción o descenso de la frecuencia fundamental producida
por la contracción del músculo tiroaritenoideo, acompañada de la interrupción total de
la contracción del circotiroideo. Estas modificaciones cordales son extremadamente
finas, bilaterales y simétricas y están reguladas por la acción de los músculos
cricotiroideo y tiroaritenoideo.
La producción del sonido y de la voz necesita por tanto, de la conjunción de los
músculos espiratorios que regulan el débito y la presión del aire espirado; de la acción
Tesis Doctoral/Introducción
73
antagonista y alternativa de presión y relajación de las CV; y de la acomodación de la
glotis mediante la fijación de los cartílagos laríngeos, especialmente del aritenoides,
mediante la acción tónica de los músculos que en él se insertan y mediante la fijación de
hueso hioides por los músculos supra y sub hioideos.
TRACTO VOCAL
La producción de las vocales se explica por la teoría de fuente-filtro, según la cual la
energía resultante (señal radiada del habla) es el producto de la energía de la fuente
(laringe) por la del resonador o filtro (tracto vocal). Cuando las cuerdas vocales vibran,
se produce un espectro con una frecuencia fundamental que puede variar y unos
armónicos que son enteros de esta35.
El sonido producido en la laringe, sufrirá un filtrado a lo largo del tracto vocal, de
manera que el gesto articulatorio nos ayudará a emitir una vocal concreta.
5.MÉTODOS DE ANÁLISIS DE LA VOZ
Evaluar una voz como “normal” es difícil puesto que depende de parámetros
principalmente socioculturales y, por tanto, subjetivos.
Los expertos califican una voz como normal cuando presenta las siguientes
características38:
- Un timbre agradable, es decir, con musicalidad y ausencia de ruido. Depende de
los formantes del tracto vocal, la frecuencia fundamental y la intensidad.
- Un tono adecuado, en función de la edad y el sexo del individuo.
- Un volumen apropiado, en correspondencia al entorno donde se emite.
- Una flexibilidad adecuada, con variaciones de tono y volumen según las
emociones.
Por tanto y, según esta definición, podemos decir que una voz es “disfónica”
cuando el paciente o el médico no creen que suene como debería hacerlo38.
Son muchas las causas de una disfonía: respiratorias, laríngeas (por defecto en el
cierre glótico, falta o irregularidad en la vibración de las cuerdas vocales, tensión
excesiva de la laringe), neurológicas, etc.
Tesis Doctoral/Ana Martín
74
Para llegar al diagnóstico etiológico de las disfonías y, por tanto, al tratamiento
adecuado, los otorrinolaringólogos realizan una cuidadosa exploración funcional de la
voz, de la que nos hemos servido para realizar el análisis de los pacientes incluidos en
nuestro estudio.
EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA VOZ38
1. Anamnesis y exploración otorrinolaringológica básica.
2. Valoración Psicoacústica: escala GRABS.
3. Evaluación Aerodinámica: Tiempo Máximo de Fonación (TNM) y
Fonetograma.
4. Exploración por imagen: Fibrolaringoscopia, estroboscopia y
cinematografía ultrarrápida.
5. Análisis acústico de la voz: Frecuencia Fundamental (Fo), Jitter y
Shimmer.
1. Anamnesis y exploración otorrinolaringológica básica
- La exploración visual del paciente debe realizarse al comienzo de la
entrevista clínica: postura, hábitos respiratorios, colocación del cuerpo
características del borde libre) y funcionales de las cuerdas vocales (simetría,
periodicidad, cierre glótico y amplitud de la onda mucosa)38.
Tesis Doctoral/Introducción
79
Figura 23: Ciclo vocal normal bajo luz estroboscópica35.
Figura 24: Grabador de luz estroboscópica.
5. Análisis acústico de la voz (laboratorio de voz)
El análisis acústico de la voz consiste en analizar y cuantificar los componentes de
la emisión vocal. La señal acústica que resulta de la vibración de las cuerdas al emitir una
vocal, es recogida por un micrófono, se digitaliza en forma de una onda compleja y
Tesis Doctoral/Ana Martín
80
periódica y, a continuación, se analiza mediante una serie de programas informáticos
desarrollados para tal fin como el Praat o Dr. Speech38.
El programa Praat es el usado en este trabajo. Fue desarrolladado por Paul
Boersma y David Weenink en el Instituto de Ciencias Fonéticas de la Universidad de
Ámsterdam (Praat Amsterdam 2013) y nos permite obtener los siguientes parámetros:
5.1.Parámetros de frecuencia.
5.1.1.Frecuencia fundamental (FO)
Es el número de veces que las cuerdas vibran por segundo y se expresa en ciclos por
segundo o Hz.
La laringe humana es capaz de producir una amplia gama de frecuencias (rango
vocal) que varía en función de la edad y el sexo. Los valores normales son de 125Hz para
el hombre, 250Hz para la mujer y 350Hz en el niño.
La FO disminuirá por engrosamiento de las cuerdas (edema de Reinke o masas
cordales); y aumentará cuando aumente la tensión y/o longitud de las cuerdas vocales y
aumente la presión subglótica.
La percepción psicoacústica de la frecuencia es el tono, de manera que cuando
aumenta la FO (vibración de las cuerdas más rápida), el tono es más agudo, y cuando
disminuye (vibración de las cuerdas más lenta), es más grave.
5.1.2. Perturbación de la frecuencia: Jitter
Se refiere a las variaciones involuntarias de la FO entre un ciclo vocal y el siguiente,
y representa además una medida de estabilidad de la fonación. Se ve alterado por
casusas neurológicas (por falta de control sobre los músculos de las cuerdas vocales),
aerodinámicas (por defecto de cierre glótico que puede provocar un escape de aire que
haga vibrar las cuerdas erróneamente), o mecánicas (por alteraciones en la masa o
propiedades mecánicas de las cuerdas)38.
Aunque aumenta con la edad, valores del jitter por encima del 1%, ya son percibidos
como ronquera y, conforme aumentan, mayor es la percepción de ronquera.
Tesis Doctoral/Introducción
81
Para una correcta medición del jitter, debemos desechar el principio y el final de la
muestra vocal recogida con el micrófono ya que son las zonas de mayor inestabilidad.
Gracias al programa informático Praat para el análisis acústico de la voz, podemos
obtener 5 tipos de mediciones de fluctuación de frecuencia40:
• Jitter (local): representa la diferencia absoluta media de la frecuencia
fundamental entre 2 períodos consecutivos, dividida por el promedio del
período. Se mide en porcentaje y el valor umbral por encima del cual la voz es
patológica es situado en 1,040%.
• Jitter (local, absoluto): diferencia absoluta media de la frecuencia fundamental
entre 2 períodos consecutivos. Se mide en segundos y da como umbral para la
patología un valor de 83,200ms. Puede presentar variaciones según el sexo.
• Jitter (rap): se define literalmente como la perturbación media relativa, del inglés
Relative Average Perturbatio. Representa el resultado del promedio de tres en
tres ciclos, que permite obviar la variación del tono que se produce de manera
periódica. Presenta menos variabilidad que los anteriores y no muestra
diferencias según el sexo. Su medida es de 0,59%. Será el parámetro que
denominaremos jitter relativo en nuestro trabajo.
• Jitter (ppq5): del inglés pith period perturbation quotien, representa el cociente
de perturbación del período de 5 puntos, la diferencia absoluta media entre un
puneto y el promedio del mismo y sus 4 vecinos más cercanos, dividida por le
período promedio. Es decir, mide la variabilidad de la FO analizando grupos de
5ciclos. Su medida es de 0,571%.
• Jitter (ddp): diferencia absoluta media entre las diferencias consecutivas entre 2
períodos consecutivos, divivda por el período medio.
5.2.Parámetros de intensidad: Perturbación de intensidad o Shimmer.
Se refiere a las variaciones de la amplitud o intensidad de la señal ciclo a ciclo al
emitir una vocal. Aunque es normal cierta variabilidad para que la voz no suene
monótona, variaciones por encima del 7% indican una posible patología.
Tesis Doctoral/Ana Martín
82
Se relaciona inversamente con la intensidad vocal, es decir, cuanto mayor es la
intensidad de la voz, más disminuye el shimmer.
La intensidad se define como la amplitud de la variación de la presión sonora al
transmitirse la voz en el medio aéreo35. Se expresa en decibelios (dB) y para un adulto
normal, la fonación durante la conversación está entre 75 y 80dB. Su valor aumenta
principalmente según:
- aumenta la amplitud de la vibración de las cuerdas;
- aumenta la presión subglótica;
- disminuye el cuadrado de la distancia a la fuente sonora, de manera que siempre
que se den cifras de intensidad habrá que hacer mendión expresa a la distancia del
micrófono. A medida que estos factores aumentan, también lo hace la intensidad de la
voz.
Los valores derivados del shimmer son los siguientes:
• Shimmer absoluto: la variación de intensidad aunque no presenta diferencias
por sexo como el jitter, sí lo hace entre los diferentes sujetos, por lo que el
rango normal es muy amplio.
• Shimmer relativo: compara las amplitudes ciclo a ciclo. Se expresa en
porcentaje y su valor medio es de 7%.
• APQ (amplitude perturbation quotient) y sAPQ (smoothed APQ): promedian
las diferencias en grupos de 5 en 5 pulsos glóticos. El Shimmer apq3
promediará las diferencias en grupos de 3 en 3.
A pesar de la alta sensibilidad que presenta el jitter para hacerse patológico en las
voces disfónicas, no sirve para determinar la causa de la disfonía.
Tanto el shimmer como el jitter se miden a partir de un sonido vocálico mantenido,
sin variaciones voluntarias. Ambos representan medidas de la estabilidad de la voz.
Tesis Doctoral/Introducción
83
5.3.Parámetros de ruido.
Son parámetros que estudian el ruido de la voz. El ruido entre armónicos, está
asociado con el cierre incompleto de las cuerdas vocales y su aumento interpreta
variaciones en el jitter y shimmer. El valor normal es de 16,54 dB.
El ruido espectral, por su parte, se muestra como puntos con menor o mayor
densidad entre los armónicos. En el espectograma, especialmente en el de banda
estrecha, se representa como un gris entre los armónicos, que a su vez se presentan
como trazados horizontales de la FO en color negro. (Figura 27)
Aunque ninguna voz, por normal que sea, tiene una ausencia absoluta de ruido,
cuanto más disfónica sea, más ruido contendrá el espectrograma.
Los parámetros de ruido que se pueden medir son los siguientes35:
• HNR (harmonic to noise ratio) medio: mide la relación entre el componente
periódico que se repite a lo largo del tiempo (el armónico) y el que aparece de
manera anárquica y sin un patrón definido (ruido). Los separa como si de dos
ondas distintas se tratara y compara la intensidad de una con respecto a la otra.
Los valores observados presentan una medida de 25.641.
• NNE (normaliced noise energy) Transforma en una distribución normal los
valores de la intesnidad del ruido encontrado en la muestra analizada. Presenta
valores negativos y los más cercanos a cero son los más patológicos.
• NHR (noise to harmonic ratio): es la media del cociente de la energía inarmónica
entre 1500 y 4500Hz y la armónica entre 70 y 4500. Selecciona las frecuencias en
las cuales busca el componente inarmónico. Se expresa en porcentaje y los
valores obtenidos son de 0,126% sin diferencias por sexo.
Aunque no existen valores normativos para los parámetros de voz, con el programa
Praat se suelen tomar como referencia normal los siguientes:
• Jitter (local)<1,04%. Un valor mayor implica inestabilidad de la Fo.
• Jitter (local, absolute) <83.200ms
• Jitter (rap) < 0,680%
• Shimmer (local) <3,81%
Tesis Doctoral/Ana Martín
84
• Shimmer (apq) < 3,070%
• HNR >20dB para la vocal /a/ y >40 dB para la vocal /u/.
6. Espectrograma
6.Espectrograma.
El espectrograma puede definirse como una representación de las variaciones de
frecuencia y amplitud de la señal sonora a lo largo del tiempo.
Es una técnica capaz de descomponer la voz humana, que es una onda sonora
compleja, en diferentes ondas sencillas de tipo sinusoidal (o armónicos), con frecuencias
múltiplos enteros de la frecuencia fundamental de ese sonido.
El ruido, por su parte, también presente en el habla, tendrá una naturaleza más
desordenada y su energía nos se concentrará en puntos concretos del espectro, sino que
se extiende a muchas frecuencias distintas.
El programa Praat también nos aportará un análisis del espectrograma. (Figura 25)
Una voz patológica, por tanto, se caracterizará por:
• Una disminución de la frecuencia fundamental (FO)
• Un aumento del Jitter local (JL) y el Jitter relativo (JR)
• Un aumento del Shimmer local (SL), así como el promediado de 3 en 3
ciclos (Sapq3)
• Una disminución del ratio de armónicos con respecto ruidos (HNR)
Tesis Doctoral/Introducción
85
Figura 25: Espectrograma de banda estrecha analizado con el programa
Praat35
El espectrograma relacionará la frecuencia, intensidad y el ruido de la emisión
vocal, comparando la cantidad de energía útil de la voz (armónicos) con la cantidad de
energía no útil (ruido). (Figura 26)
Existen 2 tipos de espectrogramas:(Figura 26)
• De banda estrecha: representación de los armónicos como líneas
horizontales, de manera que su frecuencia se determina
claramente.
• De banda ancha: representación de los pulsos glóticos en función
del tiempo.
Onda sonora sobre la que se
se realiza el análisis.
Formantes del espectrograma de
banda estrecha.
Tesis Doctoral/Ana Martín
86
Figura 26: Oscilograma de la voz, espectrograma de banda estrecha y ancha35.
Cuanto más ruido presente el espectrograma de una voz, más patológica será.
(Figura 27)
Figura 27: Espectrograma de banda estrecha 35
Presencia de abundantes ruidos (imagen izquierda) y armónicos (imagen derecha).
6.TIROPLASTIA
La tiroplastia se define como aquella cirugía realizada sobre el cartílago tiroides o
marco laríngeo con el objetivo de mejorar o modificar la voz35.
Toda intervención sobre el marco laríngeo puede cambiar la longitud, posición o
tensión de las cuerdas por el íntimo contacto de ambas estructuras.
Tesis Doctoral/Introducción
87
El término “tiroplastia” fue introducido Payr en 1915 pero reintroducida y
refinada por Isshiki et al. En 197441, quien la clasificó en los siguientes subtipos:
• Tiroplastia de tipo I o de medialización: aduce la cuerda vocal para corregir el
defecto de cierre glótico. Es la técnica más utilizada y en la que nos centraremos
en este trabajo38.
• Tiroplastia de tipo II o de lateralización: separa la cuerda vocal para disminuir la
hiperfunción laríngea.
• Tiroplastia de tipo III o de reducción de la tensión de las cuerdas vocales: acorta
las cuerdas llevando la comisura anterior hacia atrás para disminuir el tono vocal
(voz más grave)
• Tiroplastia de tipo IV o de aumento de la tensión de las cuerdas vocales: alarga
las cuerdas llevando la comisura anterior hacia delante para aumentar el tono
vocal (voz más aguda).
TIROPLASTIA TIPO I ( DE MEDIALIZACIÓN)
La cirugía de tiroplastia tipo I consiste en la medialización de la cuerda vocal
disfuncionante gracias a la introducción de material a través de una ventana en el ala
tiroidea ipsilateral, que tiene como finalidad acercarla a la línea media para permitir un
correcto cierre glótico durante el habla, la deglución y la tos. (Figura 28)
Figura 28. Tiroplastia tipo I sobre cuerda vocal izquierda
Prótesis (figura en color gris) (Imagen tomada del catálogo de Boston Medical Products)
Tesis Doctoral/Ana Martín
88
Es una técnica indicada fundamentalmente en la parálisis de cuerda vocal
unilateral, que produce un defecto en la separación de las cuerdas vocales y
consecuentemente una voz aérea y a menudo aspiraciones. También se emplea para
solucionar el defecto creado tras cordectomías.
La principal ventaja de la tiroplastia tipo I con respecto a otras correcciones de
cierre glótico tipo inyección intracordal es que supone un procedimiento definitivo y sus
resultados son comparativamente mejores.
TÉCNICA QUIRÚRGICA
Actualmente, la técnica quirúrgica más utilizada es la descrita por Montgomery1.
Su descripción se resume en los siguientes pasos:
1. Creación de una ventana en la lámina tiroidea mediante un abordaje
laterocervical. (Figura 29)
La incisión en la piel debe realizarse sobre el tercio inferior del cartílago tiroides
homolateral a la parálisis. Se disecará por planos hasta la exposición de la lámina
tiroidea.
En la técnica de Montgomery, la posición de la ventana vendrá definida por el
sexo del paciente, de manera que:
-El límite superior será la línea vocal, es decir, la horizontal que marca el lugar
donde se encontraría la cuerda vocal. La línea vocal se trazará desde el punto medio de
la distancia quilla tiroidea-borde inferior del cartílago que en el hombre es de unos 20
mm y 15 mm en la mujer.
-El borde anterior de la ventana debe estar 5 a 7 mm por detrás de la comisura
anterior para minimizar el riesgo de medialización del tercio anterior, así como de
intrusión de la pròtesis hacia la luz aérea.
Tesis Doctoral/Introducción
89
Figura 29. Ventana tiroidea durante cirugía de tiroplastia. (Imagen tomada del catálogo de Boston Medical Products)
2. Introducción del material de medialización. (Figura 30 y 31)
En la técnica de Montgomery, el material de medialización consiste en una
prótesis de silicona (Sistema Montgomery®.Boston Medical Products, Inc.,
Westborough, MA, USA), cuyo tamaño dependerá de los milímetros que debamos aducir
la cuerda paralizada. Para ello se utiliza un medidor prediseñado que simula la prótesis,
de manera que protuirá hacia región posterior exactamente igual que lo hará la prótesis
definitiva. Ello predecirá la localización tanto horizontal como vertical de la prótesis
definitiva.
La elección del tamaño dependerá de la voz emitida por el paciente o la imagen
obtenida mediante fibroscopia. Existen cinco tamaños para el hombre (8-12mm) y 5
para la mujer (6-10mm). Los mm representan la distancia de medialización.
Sin embargo, y dado que la localización de la prótesis de Montgomery
únicamente viene definida por el sexo, no son infrecuentes las malposiciones o una
elección errónea del tamaño de la prótesis y, secundariamente, los resultados
subóptimos. Es por ello que se han diseñado dispositivos de medición para ubicar la
prótesis de manera individualizada, lo que parece mejorar los resultados42.
Tesis Doctoral/Ana Martín
90
Estos medidores son de acero (JMC, Barcelona, España) y reproducen la vertiente
posterior de los medidores de Montgomery pero son más estrechos y finos. Esto
permite introducirlos por un orificio en medio de la teórica ventana, hecho mediante
fresado antes de trazarla por completo, y ubicar la prótesis en función del punto de
emergencia del medidor de manera individualizada para cada paciente. Es decir, se
buscará el lugar donde mejor se medialice la cuerda vocal paralizada en cada caso, sin
tener en cuenta el sexo del paciente, tal y como lo hacía Montgomery.
Una vez determinada la localización posterior, ya se decidirá la forma de la
ventana cartilaginosa, rotando el dispositivo 180º y presionando hacia porción anterior
de la cuerda vocal. Tras completar la ventana, usaremos los dispositivos de
Montgomery para elegir el número de prótesis. Presentarán un rango de tamaño
idéntico al de las prótesis definitivas, entre el número 6 y 12. (Figura 30)
Figura 30. Medidores en la Tiroplastia tipo I. (Imagen tomada del catálogo de Boston Medical Products)
A) Set de dispositivos de medición de tiroplastia tipo I del número 6 al 12, que reproducen la morfología de la prótesis: color azul para tamaños masculinos y verde para tamaños femeninos. El medidor de acero será el utilizado inicialmente en la ventana tiroidea para valorar la angulación posterior de la futura prótesis. B) Set de medidores y prótesis definitivas equivalentes.
A parte de la prótesis de Montgomery, existen otros tipos de prótesis de distintos
materiales, con resultados que no difieren de manera significativa35:
• Tira de Gore-Tex® (Gore Medical, Inc., Newark, DE, USA): material versátil ideal
para medializar defectos complejos de partes blandas, como lechos de cordectomias,
sulcus, cuerdas atróficas o con traumatismos previos. Es manejable y fácil de adaptar al
defecto glótico.
A B
Tesis Doctoral/Introducción
91
• Sistema VoCoM® (Gyrus ACMI, Inc., Bartlett, TN, USA): de hidroxiapatita,
también con tamaños predeterminados, y con una pieza de bloqueo de las mismas
dimensiones que la ventana para que no se desplace.
• Bloque de Silastic®: se talla de manera individualizada para cada paciente.
• Sistema PhonoForm de Netterville® (Medtronic ENT, Inc., Jacksonville, FL, USA),
de Silastic®, de silicona y también tallada individualizadamente.
• Prótesis de Friedrich: implante de titanio modelable acorde al defecto glótico,
con unas pestañas en la parte anterior y posterior que se colocan en la zona externa del
ala y se fijan con suturas.
• Cartílago autólogo de la porción superior del ala tiroidea: se usa para defectos
glóticos de pequeño tamaño.
Figura 31.Tiroplastia tipo I de medialización sobre cuerda vocal derecha paralizada42.
A)Elección de dispositivo de medición de tiroplastia para medialización óptima de cuerda vocal derecha monitoriazada mediante fibroscopia. B) Colocación de medidor de Montgomery. C) Introducción de prótesis definitiva. D)Imagen final por fibroscopia de medialización óptima.
A B
C D
Tesis Doctoral/Ana Martín
92
3. Cierre.
El cierre se realiza por planos y se deja un drenaje de Penrose o de baja presión en el
lecho.
Es conveniente vigilar la vía aérea durante 24 horas, tras lo cual puede procederse al
alta domiciliaria.
COMPLICACIONES
La tasa global de complicaciones es del 15 %35:
• Edema
• Hematoma en la banda o en la cuerda vocal, que se resuelven en dos o tres
semanas.
• Voz subóptima que requerirá una revisión quirúrgica para colocar una prótesis de
diferente tamaño, principalmente una más grande.
• Desplazamiento de la prótesis por extrusión o colocación incorrecta.
• Afectación de la vía aérea (edema, hematoma), aunque excepcional.
RESULTADOS
La medialización de la cuerda paralizada puede objetivarse mediante
nasofibrolaringoscopia. La mejoría de la voz se constata inmediatamente.
A los seis meses de la cirugía se constata una mejoría, estadísticamente
significativa en las escalas de percepción (GRABS), el análisis acústico (shimmer, jitter,
frecuencia fundamental, relación armónico/ruido, rango vocal, rango dinámico) y los
parámetros aerodinámicos (tiempo máximo de fonación, presión subglótica).
La mejoría es mayor en aquellos pacientes con parálisis de una cuerda que en
aquellos con cordectomía previa ya que, en esta última, hay una lesión anatómica del
ligamento vocal y el espacio de Reinke que no puede restablecerse42.
MANEJO ANESTÉSICO DE LA TIROPLASTIA
Tradicionalmente, la cirugía de tiroplastia se ha venido realizando bajo anestesia
local y sedación1 con el fin de que el paciente pudiera fonar intraoperatoriamente y así
Tesis Doctoral/Introducción
93
comprobar los cambios en la voz. La administración del anestésico descrita hasta el
momento ha sido variada, desde un uso tópico sobre el área de la incisión cervical y el
tiroides, unida o no a una topicalización con vasoconstrictor de la fosa nasal para la
visualización glótica por videolaringoscopia transnasal, hasta bloqueos regionales como
el bloqueo del plexo cervical superficial43 o bloqueo epidural cervical continuo44. Por otra
parte, las pautas de sedación también han sido diversas1,47, incluso se ha propuesto el
uso de anestesia general con despertar intraoperatorio para la comprobación de la voz
con la nueva prótesis50,51.
Sin embargo, se nos plantea una duda: ¿la calidad de la voz bajo los efectos de
los fármacos sedantes es un indicador fiable para colocar una prótesis de cuerda vocal?
Es por ello y por las complicaciones intraoperatorias asociadas a la manipulación
de la vía aérea, que algunos grupos de trabajo, entre los que nos incluimos, han optado
por el uso de anestesia general y videolaringoscopia continua46,47 para guiar la colocación
de la prótesis, asegurando el confort del paciente y mejorando el control de la vía aérea
gracias a una ventilación controlada a través de una mascarilla laríngea 45, 52, 53, 56-60.
La mascarilla laríngea se adaptará alrededor de la laringe y nos permitirá
visualizar en todo momento la cuerda vocal durante su medialización. Para permitir la
introducción del fibroscopio flexible a través de la mascarilla laríngea durante la cirugía,
se usará un tubo en T con sello de goma (Double Swivel Connector, Mallinchrodt ™).
(Figura 32-35)
Por otro lado y para una manipulación glótica sin incidencias, se administrarán
relajantes neuromusculares intravenosos. Éstos favorecerán la abducción completa de la
cuerda sana para manejar la cuerda paralizada y acercarla a la línea media glótica sin
interferencias. Disminuiremos así el riesgo de obstrucción momentánea al paso del aire,
espasmos y edema, y mejoraremos la visualización glótica durante toda la intervención,
sin interferir en modo alguno sobre los resultados funcionales de la voz.
Tesis Doctoral/Ana Martín
94
Figura 32. Manejo de la vía aérea durante la cirugía de tiroplastia con mascarilla
laríngea.
Mascarilla laríngea flexible desechable Ambu®Aura-i™.: consta de un canal ventilatorio por donde
se introducirá el fibroscopio y un canal gástrico por donde se introducirá una sonda nasogástrica. Un
conector en T se acoplará al canal ventilatorio y permitirá la introducción del fibroscopio, por un lado, y la
conexión al respirador (tubo corrugado con filtro) por otro.
FIBROSCOPIO
CONEXIÓN AL RESPIRADOR
TUBO T
MASCARILLA LARÍNGEA
SONDA NASOGÁSTRICA
SONDA NASOGÁSTRICA CONEXIÓN A
VENTILACIÓN
MECÁNICA
TUBO EN T
Tesis Doctoral/Introducción
95
Figura 33. Extremo distal de la mascarilla laríngea. Salida de fibroscopio hacia la vía aérea (blanco) y de la sonda nasogástrica hacia esófago (transparente)
Figura 34. Extremo proximal de la mascarilla laríngea: Conector en T.
El conector o tubo en T permite la ventilación sin fugas durante la introducción del fibroscopio.
Tesis Doctoral/Ana Martín
96
Figura 35. Introducción del fibroscopio flexible a través del canal ventilatorio de la mascarilla laríngea para la visualización glótica.
Una vez terminada la intervención, se procederá a la educción del paciente,
retirando el hipnótico y revirtiendo el bloqueo neuromuscular. Se comprueba
principalmente la correcta ventilación y la ausencia de estridor inspiratorio, signo de
probable obstrucción de vía aérea por la prótesis.
Tesis Doctoral/Introducción
97
Como medicación perioperatoria complementaria a la estrictamente anestésica, se
utilizará:
• profilaxis antibiótica;
• profilaxis antiedema, ya que puede aparecer en las primeras 24-48 horas
en el vestíbulo laríngeo, el pliegue faringolaríngeo y el seno piriforme
homolaterales;
• y analgesia (antiinflamatorios no esteroideos y /o Paracetamol).
III.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE
LA INVESTIGACIÓN
Tesis Doctoral/Hipótesis y Objetivos
101
III.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN.
HIPÓTESIS
El presente trabajo surge tras la obtención de resultados subóptimos de voz en
pacientes sometidos a cirugía de tiroplastia tipo I bajo anestesia local y sedación,
procedimiento anestésico tradicional que tiene como principal objetivo el de colocar la
prótesis vocal más adecuada en función de la voz emitida por el enfermo durante la
intervención.
Alternativamente a dicha técnica anestésica, cada vez son más numerosos los
equipos que optan por una anestesia general, junto a una visión directa de las cuerdas
vocales mediante fibroscopia continua. Todo ello ha demostrado controlar eficazmente
la medialización de la cuerda paralizada.
Nuestro equipo de trabajo parte de la hipótesis de que los sedantes alteran la
calidad de la voz, a pesar de que ajustemos minuciosamente sus dosis. Para
demostrarlo, dosificaremos los fármacos de forma sumamente individualizada. Tras una
premedicación con midazolam, administraremos propofol y remifentanilo en infusión
continua a una velocidad determinada por las características propias del paciente (edad,
sexo, peso y talla) y por las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de cada
fármaco, gracias a bombas de infusión de última generación guiadas por objetivo de
concentración efecto específicas para cada uno de ellos (bombas guiadas por objetivo de
concentración-TCI).
De demostrarse nuestra hipótesis, podríamos plantearnos la monitorización
visual intraoperatoria de la glotis como alternativa adecuada a una monitorización
auditiva en la cirugía de tiroplastia.
Tesis Doctoral/Ana Martín
102
OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN.
1. Determinar la influencia de la sedación sobre la calidad de la voz, utilizando
propofol y remifentanilo mediante un sistema de infusión continua guiada por
objetivos (Sistema TCI, del inglés Target Concentration Infusion), tras premedicación
con midazolam.
2. Comparar la calidad de la voz obtenida de una pauta de sedación distinta con
Propofol y Fentanilo administrados en bolo y según el peso del paciente únicamente,
que sí ha demostrado alterar el habla en un estado de sedación consciente en estudios
previos.
3. Establecer el tiempo de latencia y concentración efecto objetivo de cada
fármaco hasta alcanzar el nivel de sedación deseado, así como analizar la aparición de
efectos secundarios no deseados de tipo respiratorio y/o cardiovascular relacionados
con ellos.
4. Determinar la correlación entre las escalas subjetivas de sedación y el índice
biespectral, ambos utilizados en la monitorización del nivel de sedación.
IV.MATERIAL Y MÉTODOS
Tesis Doctoral/Material y Métodos
105
IV.MATERIAL Y MÉTODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO
Se desarrolla un estudio prospectivo de casos, observacional y longitudinal.
El 6 de mayo de 2016 obtuvimos la resolución del “Procedimiento de clasificación de
estudio clínico y epidemiológico”, emitida por la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (aemps) y por la que se calificó específicamente como “Estudio postautorización de
seguimiento prospectivo (abreviado como epa-sp)”.
SELECCIÓN DE PACIENTES
Se incluyeron un total de 40 pacientes que fueron sedados para cirugías
otorrinolaringológicas de diferente índole en el Consorcio Hospital General Universitario
de Valencia entre octubre de 2016 y junio de 2017. En todos ellos se realizó una
sedación consciente como preámbulo a la anestesia general necesaria para llevar a cabo
las diferentes intervenciones.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Pacientes mayores de 18 años.
• Comprensión adecuada de su participación en el estudio.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
• Presencia de patología laríngea.
• Alergias medicamentosas a propofol, remifentanilo y/o midazolam.
• Paciente no colaborador por déficits cognitivos (demencias, retrasos
mentales,…) o ansiedad importante.
• Obesidad, definida de acuerdo a un índice de masa corporal (IMC) calculada
mayor de 35kg/m² en mujeres y 40Kg/m² en hombres, ya que presentan
alteraciones en la farmacocinética de los fármacos sedantes.
• Vía aérea difícil, definida por la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA)
como “la situación clínica en la que un anestesiólogo con experiencia tiene
Tesis Doctoral/Ana Martín
106
dificultad para la ventilación con mascarilla facial, para la intubación traqueal
o para ambas”61. Como predictores de dificultad en la vía aérea, se utilizaron
los predictores clásicos: test de Mallampati ≥3, apertura bucal<3cms,
distancia tiromentoniana<6,5 cms, movilidad cervical limitada y test de la
mordida del labio superior clase III.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
El estudio se llevó a cabo conforme a las recomendaciones y lineamientos éticos
para investigación biomédica en la que participan seres humanos, establecidas en la
Declaración de Helsinki.
Se solicitó autorización al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del
Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, que emitió un informe favorable y
de conformidad el 27 de Octubre de 2016. (ANEXO 4)
La autorización de cada uno de los participantes se obtuvo previamente a la
cirugía mediante la firma de un consentimiento informado y por escrito, tal y como
recoge la "Ley 41/2002, del 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del
paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación
clínica" en España. (ANEXO 5)
RECURSOS MATERIALES
Los recursos materiales y humanos fueron los propios del Consorcio Hospital
General Universitario de Valencia, de manera que el estudio no requirió recursos
financieros adicionales y el personal investigador no recibió compensación económica
alguna por su realización o colaboración.
PROCEDIMIENTO
Una vez el paciente se encontraba dentro de quirófano, se colocaba en decúbito
supino sobre la mesa de operaciones.
Se le explicaba de nuevo en lo que consistía el procedimiento de sedación y en
qué momentos se le iba a solicitar emitir los sonidos o repetir frases.
Tesis Doctoral/Material y Métodos
107
Cada procedimiento requirió una monitorización estándar con
electrocardiografía, presión arterial no invasiva, pulsioximetría e índice biespectral
(Monitor BIS®). (Figura 36)
Figura 36. Procedimiento intraoperatorio. Monitorización no invasiva en la que se incluye electrocardiografía, tensión arterial no invasiva, saturación
arterial de oxígeno e índice biespectral (BIS), recogida en monitor (margen derecho). La sedación se
realizará mediante fármacos intravenosos administrados con bombas de infusión TCI (margen izquierdo).
A todos ellos se les recogió la voz mediante una grabadora de voz digital Zoom
H4-N (Tokio, Japón) con una frecuencia de 48 Hz y 24 bits de calidad, en la que
previamente se había introducido una tarjeta de memoria SD donde quedarían
recogidos los sonidos para su posterior análisis en el programa informático de análisis de
voz Praat. (Figura 37)
La grabadora integraba 2 micrófonos de condensador x/y con patrón polar
modificable entre 90 y 120 grados, con preamplificadores de micrófono de alta fidelidad
y un ruido de fondo extremadamente bajo de -12dBu. En todos los casos, el extremo de
ambos micrófonos quedó a 10cms de los labios del paciente. (Figura 37)
Tesis Doctoral/Ana Martín
108
Figura 37. Proceso de grabación de voz.
Imagen izquierda: micrófonos (eminencias plateadas de la parte superior de la grabadora) situados a
10cms de la boca, medidos con regla quirúrgica antes de cada grabación. Imagen de la derecha: grabadora
de voz digital zoom H4-N.
Las grabaciones de voz se realizaron en dos momentos concretos:
• El primero, con el paciente completamente despierto.
• Y el segundo, cuando alcanzaba el nivel de sedación consciente
adecuado, es decir, cuando las cifras de BIS alcanzaban un valor entre 70
y 80 y se encontraban en un nivel 2 o 3 de la escala de Ramsay.
En ambos estados, debía fonar a través del micrófono diciendo lo siguiente:
• nombre completo, que nos ayudaría al registro posterior;
• las vocales /a/ y /o/ de forma sostenida;
• y la frase “Al que madruga, Dios le ayuda”, por contener las cinco vocales
y ser una frase lo suficientemente larga como para comprobar su memoria y el
lenguaje.
Una vez obteníamos las 2 grabaciones de voz, continuábamos el manejo
anestésico requerido para la intervención quirúrgica correspondiente, aumentando las
dosis de los fármacos para inducir una anestesia general.
Los registros de voz quedaban en la tarjeta de memoria de la grabadora para
analizarlos en el programa informático Praat en un segundo tiempo.
Tesis Doctoral/Material y Métodos
109
Los fármacos sedantes utilizados fueron:
• Midazolam: administrado en bolo según el peso del paciente (0,01-
0,05mg/kg) 3-5 minutos antes de administrar la perfusión continua de
remifentanilo y propofol.
• Remifentanilo 20 µg/ml: administrado en infusión continua a través de una
bomba guiada por objetivo de concentración (Target Concentration Infusion-
B.BRAUN® Space TCI), según el modelo farmacocinético Minto y
estableciendo como concentración efecto objetivo 1ng/ml. (Figura 38 y 41)
• Propofol 1% (10mg/ml): administrado en infusión continua a través de una
bomba guiada por objetivo de concentración (Target Concentration Infusion-
B.BRAUN® Space TCI), según el modelo farmacocinético Schnider. Para el
propofol se estableció como concentración efecto objetivo inicial 1µg/ml en
dosis crecientes hasta alcanzar los valores de BIS y Ramsay deseados. Dicha
concentración se fue aumentando de 0,2 en 0,2µg/ml hasta 1,4µgml y
después de 0,1 en 0,1µg/ml en un intento de afinar cuidadosamente la dosis
de hipnótico y no sobrepasar el estado de sedación consciente. Los aumentos
se realizaban transcurrido un minuto de no obtener los resultados
adecuados. (Figura 38 y 41)
Figura 38. Bombas de infusión TCI Space. Programadas para remifentanilo a una concentración de 20µg/ml (imagen superior) y para
propofol a una concentración de 10mg/ml (imagen inferior).
Para administrar el remifentanilo y el propofol en bombas TCI, cada uno de los
fármacos se cargó en jeringas específicas para dichas bombas (Jeringa Perfusor Original
Tesis Doctoral/Ana Martín
110
50ml, Braun®) y se adaptó un sistema de infusión también específico acoplado en último
lugar a una llave de 3 pasos en la vía del paciente. (Figura 39)
Figura 39. Jeringa Perfusor Original 50ml de Braun® cargada con Propofol.
En la figura de superior, bomba cerrada. La figura inferior muestra la bomba abierta y permite
visualizar la jeringa cargada con propofol.
Tras encender las bombas, debíamos programarlas para cada fármaco según los
siguientes parámetros: (Figura 40)
• selección del fármaco: propofol o remifentanilo ,
• concentración: 10mg/ml para propofol y 20µg/ml para el remifentanilo ,
• modalidad de trabajo: es decir, la concentración objetivo en la que
basarnos a elegir entre Concentración plasmática (Cp) o Concentración
efecto (Ce). Nosotros elegimos Ce.
• modelo matemático: modelo Schnider para propofol y modelo Minto para
remifentanilo (ambos definidos en el apartado de Introducción).
De esta manera, el sistema TCI quedaba preparado para realizar
automáticamente la inducción y el mantenimiento anestésico sin bolos adicionales.
Tesis Doctoral/Material y Métodos
111
Figura 40. Fases de programación de la bomba TCI para propofol.
A)Elección de modo objetivo: Modo efecto;
B) Elección de modelo farmacocinético: modelo Schnider;
C) Cifra de concentración efecto objetivo: 1,5 µg/ml.
A)
B)
C)
Tesis Doctoral/Ana Martín
112
Figura 41. Gráfico de concentración plasmática del fármaco (Cp) hasta alcanzar la
concentración efecto programada (Ce) con respecto al tiempo para remifentanilo y
propofol, respectivamente. Ce del Remifentanilo se situó en 1ng/ml y la Ce del propofol en 1,5µg/ml
El nivel de sedación objetivo fue aquél en el que el paciente se encontraba
tranquilo, adormilado y cooperador. Fue monitorizado mediante 2 sistemas de medida:
• una escala observacional de sedación validada: grado 2 o 3 de la Escala de
Ramsay-RSS. Monitorización subjetiva por parte del observador.
• y un sistema basado en la electroencefalografía: cifras entre 70-80 del Índice
La medición del nivel de sedación se realizó con el paciente lo más inmóvil
posible con el fin de que no existieran artefactos de electromiografía en la medición del
BIS, que lo sobreestimaría. Para ello se le hacía cerrar los ojos y se le invitaba a no
moverse. Se excluyeron todos aquellos resultados artefactados del BIS en 2 situaciones:
- índice de electromiografía mayor del 50%
- y/o un índice de calidad de señal menor de 75%.
Tesis Doctoral/Material y Métodos
113
Figura 42. Monitorización del nivel de sedación consciente mediante BIS. Valor numérico en color naranja, integrado dentro del monitor de las constantes del paciente.
Se recogieron datos sobre eventos cardiopulmonares adversos que se pudieran
generar por los fármacos sedantes, tales como:
• Bradicardia, definida en nuestro trabajo como frecuencia cardíaca inferior a
50lpm. Si ocurría, se administraría Atropina 0,1mg/kg.
• Hipotensión, definida como tensión arterial sistólica inferior a 80mmHg.Si
ocurría, se administraría Efedrina en bolo de 5mg en 5mg.
• Desaturación, definida como saturación arterial de Oxígeno inferior a 90%. Si
ocurría, se añadiría oxígeno suplementario a través de una mascarilla facial
hasta saturación mayor o igual a 95%; pero si se mantenía inferior a 90%, se
interrumpiría la sedación para asegurar la ventilación y una vía aérea
permeable.
• Disminución de la frecuencia respiratoria.
El análisis de voz se realizó con el programa informático de análisis acústico
Praat para Windows (v.5.3.39). Se introdujo en el ordenador la tarjeta de memoria
externa de la grabadora donde habían quedado registradas las voces, y se creó una
Tesis Doctoral/Ana Martín
114
carpeta con la que pudimos trabajar en el programa Praat40,62. De esta manera
obtuvimos los valores de los principales parámetros de la voz en paciente despierto (D) y
sedado (S): (Figura 45)
• Frecuencia fundamental (Fo) despierto (FoD)y sedado (FoS)
• Jitter local (Jl) despierto (JlD) y sedado (JlS)
• Jitter relativo (JR) despierto (JRD) y sedado (JRS)
• Shimmer local (Sl)despierto (SLD) y sedado (SLS)
• Shimer apq3 (Sapq3) despierto (Sapq3D) y sedado (Sapq3S)
• Ratio de armónicos y ruido(HNR) despierto (HNRD) y sedado (HNRS)
A la hora de analizar la voz en el ordenador:
• Utilizamos la vocal /a/ para el análisis por ser una vocal amplia.
• Seleccionamos el segundo central de la grabación, descartando la primera
parte de la emisión de voz por no ser fiable2. Consideramos 1 segundo
período de tiempo suficiente, teniendo en cuenta que la frecuencia
fundamental es la cantidad de aperturas y cierres glóticos que existen en
1 segundo y una frecuencia fundamental normal en el hombre, por
ejemplo, es de de 125 HZ. Ello significa que existen 125 aperturas y cierres
glóticos por segundo, número más que considerable para analizar los
parámetros acústicos de dicha glotis. (Figura 43)
Tesis Doctoral/Material y Métodos
115
A)DESPIERTO B)SEDADO
DDD
Figura 43. Análisis acústico de voz con programa informático Praat. A) DESPIERTO: Se visualizan gráficos de diferentes sonidos (negro), que de izquierda a derecha
corresponden al nombre, vocal /a/sostenida, vocal /o/ sostenida y la frase de “al que madruga,
Dios le ayuda”. B) SEDADO: se visualizan los mismos sonidos pero entrecortados y más breves en
el tiempo.Para el análisis de voz de cada uno, se seleccionará el segundo central del sonido /a/
sostenida (franja rosa).
• El espectrograma utilizado fue de banda estrecha. Nos permitió
visualizar la definición de los formantes de la voz, de manera que cuanto
más calidad tenía la voz, mejor definidos se encontraban los formantes
en una línea recta. (Figura 44)
Tesis Doctoral/Ana Martín
116
Figura 44.Espectrograma de banda estrecha del sonido analizado. Líneas rojas corresponden a los formantes de la voz, rectilíneos en voz normal.
La línea amarilla corresponde a la intensidad.
Figura 45. Análisis numérico de los parámetros de la voz (recuadro blanco superpuesto en la imagen del espectrograma).
Tesis Doctoral/Material y Métodos
117
Además se recogieron datos sobre la existencia o no de disartria y alteraciones
del lenguaje tras la repetición de la frase “al que madruga, Dios le ayuda” bajo los
efectos de la sedación. En todos los casos se analizó por un único examinador, autor de
esta tesis, de manera subjetiva.
La disartria se define en el trabajo como toda alteración en los movimientos de
lengua, labios, mejillas y paladar que transforman los sonidos generados por la vibración
de las cuerdas vocales en fonemas (sonidos articulados). El examinador, por tanto,
valoró si aparecían modificaciones en la correcta articulación de las palabras.
Por su parte, las alteraciones del lenguaje fueron definidas como todas aquellas
modificaciones de tipo cognitivo que pudieran presentarse al repetir el refrán tras la
sedación, tales como alteraciones de la memoria o cambios en la construcción de la
frase. Asímismo, el examinador recogió los casos en los que aparecieron.
MÉTODO ESTADÍSTICO
El análisis estadístico de los datos se realizó con el programa SPSS versión 21.
Se dispone de una muestra total de 40 pacientes, de los cuales sólo pudimos
recoger los parámetros fonéticos en 32, debido a problemas en la tarjeta de memoria.
Una vez se comprobó esta circunstancia, decidimos contar con los 8 pacientes en los
que se había perdido la grabación de voz para analizar los objetivos secundarios
relacionados directamente con la sedación. Por tanto, se analizaron los datos
sociodemográficos (edad, sexo, altura y peso), tiempos y dosis de los fármacos sedantes
y efectos secundarios relacionados con ellos en 40 casos y los parámetros fonéticos en
32, antes y después de someterse a la sedación: Frecuencia fundamental despierto y
sedado(FoD y FoS), Jitter local despierto y sedado (JlD y JlS), Jitter relativo despierto y
sedado (JRD y JRS), Shimmer local despierto y sedado (SLD y SLS), Shimmer apq3
despierto y sedado (Sapq3D y Sapq3S) y ratio de armónicos y ruido despierto y
sedado(HNRS y HNRD).
Los resultados se compararon con los obtenidos en un estudio previo, en el que se
usaron datos fonéticos de 30 pacientes, sometidos a una sedación con midazolam,
propofol y fentanilo, administrados en bolo según el peso de los pacientes2.
Tesis Doctoral/Ana Martín
118
Se utilizó el Análisis Bivariante, que engloba todos los contrastes estadísticos
necesarios para comprobar las correlaciones entre parámetros. En función de la
normalidad en las distribuciones de los parámetros, se aplicaron pruebas paramétricas o
no paramétricas. El nivel de significatividad empleado en los análisis bivariantes fue del
5% (α=0.05) y la mediana fue considerado el parámetro estadístico más adecuado para
la comparación en pruebas no paramétricas
En cuanto a la potencia del contraste, esta se mide por la probabilidad de
rechazar H0 (hipótesis nula) cuando sea falsa, es decir, representa la probabilidad de
observar en la muestra una determinada diferencia o efecto, si existe en la población. La
potencia de un test es mayor cuanto más grande es la muestra y en general se
consideran aceptables potencias entre el 80%-90%, es decir, que la probabilidad de no
detectar un efecto o diferencia, cuando éstos existen, está entre el 10% y el 20%. En este
estudio, para las pruebas de Wilcoxon, con una muestra total aproximada de 30 casos,
se obtuvo una potencia estadística del 85%. Es decir, la probabilidad de que no se
detectaran diferencias en los parámetros de análisis antes y después de la sedación,
siendo que existieran, sería del 15%.
Se utilizó la prueba de Wilcoxon (no paramétrica) para comprobar si existían
diferencias entre los parámetros de voz en estado despierto y el estado de sedación
consciente.
La prueba de Mann- Whitney para dos muestras independientes (no
paramétrica) sirve para contrastar si la distribución de un parámetro, cuando menos
ordinal, es o no la misma en dos muestras independientes. En nuestro trabajo se utilizó
para comprobar la relación entre el sexo y las variaciones de los parámetros fonatorios y
comparar además sus variaciones según el método anestésico.
Por su parte, la concordancia entre las dos medidas del nivel de sedación, índice
biespectral (BIS) y escala de Ramsay, fue analizada gracias al Coeficiente de Correlación
Intraclase (CCI) que varía de 0 a 1, donde 0 es concordancia nula y 1 concordancia
máxima
V. RESULTADOS
Tesis Doctoral/Resultados
121
V.RESULTADOS
En el estudio se incluyeron un total de 40 pacientes: 25 hombres y 15 mujeres,
con una media de edad de 45,5 años. De todos ellos, recopilamos un registro fonético de
calidad en 32.
1.ANÁLISIS DE LA VOZ BAJO LOS EFECTOS DE LA SEDACIÓN MEDIANTE INFUSIÓN
CONTINUA CON TCI.
Todos los parámetros obtenidos del análisis acústico de la voz se ven alterados
tras la sedación con midazolam e infusión continua guiada por objetivo de concentración
efecto (Ce) de propofol y remifentanilo de forma estadísticamente significativa. (Tablas
6 y 7)
MÉTODO INFUSIÓN CONTINUA
N válido Media Desviación típica Mínimo Mediana Máximo
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