PENDAHULUANTujuan utama dari penghantaran obat adalah pengiriman
agen pharmaceutical ke sistem peredaran sehingga mengakibatkan aksi
ke lokasi untuk menghasilkan efek farmakologi yang
diinginkan.penelitian dan pengembangan di bidang pemberian obat
telah dibagi menjadi lima bagian1.site pemberian obat
tertentu2.polimer dan sistem pengiriman obat implan3.Pemberian obat
oral4.Transdermal,intranasal,ocular5.Pertimbangan regulatory dan
pandangan globalpemberian obat yang mempertimbangkan pembawa, rute
dan target telah berkembang menjadi strategi,proses atau perangkat
desain untuk meningkatkan efikasi agen terapeutik melalui pelepasan
terkontrol,ini mungkin melibatkan peningkatan bioavailabilitas,
meningkatkan indeks terapeutik, atau kepatuhan pemberian obat
.Pelepasan terkontrol telah didefinisikan oleh Flinn sebagai "
penggunaan cara apapun yang mungkin, baik itu kimia, fisiokimia dan
mekanik, untuk mengatur suatu akses pemberian obat ke kompartemen
tengah tubuh atau dalam beberapa kasus langsung ke jaringan yang
terlibat"
Sistem penghantaran obat yang ideal Inert biokompatibel
mekanisme kuat nyaman bagi pasien mampu untuk mencapai pemuatan
obat tinggi posesnya mudah aman dari pelepasan yang disengaja
sederhana pada pemberian dan penghilangan mudah untuk membuat dan
disterilkan bebas dari kotoranDalam terminologi,penghantaran obat
terkait dengan 2 parameter: Jumlah total obat yang di hantarkan
Kecepatan penghantaran obat yang merupakan jumlah obat yang
dihantarkan per satuan waktuUntuk mencapai dan menjaga konsentrasi
obat berada pada daerah terapeutik mengkonsumsi obat beberapa kali
dalam sehariSecara teoritis untuk memperlama dan menjaga
konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemikmemperlama proses
absorpsi/metabolisme/ekskresiPerlambatan absorpsipengontrolan
jumlah obat yang tersedia untuk diabsorpsimengontrol kecepatan
pelepasan obatKriteria sediaan untuk sistem pemberian obat: Jumlah
cukup,dosis terapeutik dan efek samping Sediaan dipertahankan dalam
waktu tertentu
Obat bekerja dengan cepat: Pemilihan rute Pemilihan pembawaObat
bekerja efisien: Lokasi penyakit diketahui dengan cepat dan
tepatTujuan pemberian (keuntungan sistem penghantaran
obat)Mengendalikan pelepasan dosis obat pada kecepatan penghantaran
yang dibutuhkanMengurangi frekuensi pemberian obat/menghindari
kesalahan penggunaanMempertahankan konsentrasi obat pada tingkat
terapeutik selama periode waktu tertentuMengurangi kerugian yang
bersifat toksik/efek samping lainnya yang timbulMemperoleh aksi
farmakologi yang konstanMengurangi resiko resiten untuk keadaan
saat kadar dalam darah dibawah konsentrasi minimal
antibakteriostatikMemaksimalkan hubungan efikasi dan dosis obat
PENGGOLONGANKonvensional pelepasan zat aktif segeraLepas lambat
: Delayed release Repeated release Controlled release Sustained
release Prolonged releaseTerminologiPelepasan berkelanjutan setiap
dosis dari yang menyediakan obat-obatan selama perpanjangan
waktuPelepasan terkontrol menyumbangkan bahwa sistem ini mampu
memberikan kontrol terapi sebenarnya apakah ini bersifat
spasial,bersifat temporal atau keduanyaTRADISIONAL VS Pelepasan
terkendaliDengan pemberian tradisional obat aktif harus tetap
antara nilai kadar darah maksimum yang dapat mewakili tingkat
beracun dan nilai minimum di bawah ini yang obat ini tidak efektif
lagi
Dengan pemberian terkendali tingkat darah yang konstan antara
maksimum dan minimum yang diinginkan untuk periode waktu
diperpanjangPenghantaran obat terkendalipemberian obat terkendali
terjadi ketika polimer dikombinasikan dengan obat atau zat aktif
seperti bahwa pelepasan dari bahan massal adalah
pra-desainKeuntungan pelepasan terkendaliMengeliminas dosis atas
atau bawahmempertahankan tingkat obat dalam kisaran yang
diinginkanpeningkatan kepatuhan pasienpencegahan efek samping
Design pelepasan obat terkendaliKarakteristik biofarmasi dari
berat molekul obat, kelarutan air, koefisien partisi, Pka obat dan
ionisasi, rute pemberian, stabilitas obat Karakteristik
farmakokinetik dari tingkat penyerapan obat, paruh eliminasi,
tingkat metabolisme
karakteristik farmakodinamik dari berbagai terapi obat, indeks
terapeutik, hubungan respon konsentrasi plasmaHal-hal yang harus
diperhatikan dalam mempersiapkan sediaan1. Laju eliminasi
rendah;terjadi akumulasi2. Perbedaa tipis antara kadar toksik dan
kadar terapeutikperbedaan individual kecepatan absorpsi,metabolisme
dan ekskresi3. Obat di ekskresi tidak secara transpor aktif4.
Mempertimbangkan beberapa faktor fisiologis:kecepatan pengosongan
lambungkeberadaan enzim di saluran cernaFaktor yang mempengaruhi
pelepasan obat Sifat fisika obat Difusi Koefisien partisi Kelarutan
obat dalam polimer Kekentalan dan konsentrasi
SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORALMetode yang paling diinginkan dan
disukai Efek sistemik Potensi pengembangan bentuk sediaan oral
terbatas untuk agen terapi yang buruk penyerapannya disaluran
pencernaan dan tidak stabil untuk berbagai enzim. Tantangan farmasi
Sifat fisiokimia obat ( ionisasi, PKA, kelarutan air, koefisien
partisi, ukuran dosis stabilitas 0.5-1.0g )Sistem penghantaran obat
oral dapat digolongkan ke dalam tiga kategori: Release segera (IR)
persiapan, mencapai onset lebih cepat dari tindakan untuk obat
seperti analgetika, antipiretik, dan vasodilator koroner persiapan
pelepasan terkontrol persiapan yang ditargetkan
Konsep baru dari pelepasan terkendali Site-specific release
Retensi diperpanjang di perut atau rongga tubuh lainnya menggunakan
bioadhesion Mengoptimalkan terapi obat dengan desain produk yang
menggabungkan dan sistem rekayasa canggihMekanisme sistem system
pelepasan terkendali menggunakan polimer difusi, campuran
polimer-obat terkena cairanGIdalam pelepasan obat dari tablet atau
kapsulBioerosion atau degradasi Pembengkakan atau generasi dari
tekanan osmotik
Keuntungan produk pelepasan terkontrol : Menurunkan fluktuasi
konsentrasi serummengurangi toksisitas dan khasiat berkelanjutan
Mengurangi frekuensi dosisditingkatkan kepatuhan pasien, mengurangi
waktu perawatan pasien dan mungkin mengurangi jumlah obat yang
digunakanKerugian : waktu yang lebih lama untuk mencapai
konsentrasi terapeutik darah Peningkatan variasi dalam
bioavailabilitas Ditingkatkan efek lintas pertama Dosis-pembuangan
Konsentrasi berkelanjutan dalam kasus overdosis kurangnya
fleksibilitas dosis beban yang lebih besar
Sifat obat yang tidak cocok untuk diformulasi pada pelepasan
terkendaliSangat pendek atau waktu paruh sangat panjang (cocok
untuk paruh 2-4 jam)Metabolism lintas pertama signifikanpenyerapan
yang buruk(difusi pasif) sepanjang saluran pencernaan kelarutan
rendahkonsentrasi obat tidak berhubungan dengan efek farmakologis
atau terapi
obat dapat diserap oleh satu atau kombinasi dari mekanisme
berikut:transelular pasif, transportasi obat melalui sel epitel dan
membutuhkan partisi obat di kedua apikal dan basolateral membran
,rute ini terutama terbatas pada transportasi yang berat molekul
relatif rendah paracellular pasif, bagian dari molekul obat melalui
pori-pori air yang dibuat oleh epitel persimpangan ketat: rute
untuk kutub, sistem transportasi carrier-mediated, interaksi obat
dengan transporter atau operator tertentu, dimana obat ditransfer
melintasi membran sel atau seluruh sel dan kemudian dilepaskan dari
permukaan basal ke dalam sirkulasi dan sistem transportasi
reseptor-mediated, yang dikenal sebagai endositosis dan terdiri
fagositosis, pinositosis dan pinositosis setelah obat diserap di
saluran pencernaan ,dapat memperoleh akses ke sirkulasi sistemik
melalui darah dua penyerapan terpisah dan fungsional yang berbeda
jalur-portal dan limfatik usus
Obat yang ditargetkan di saluran pencernaanpenyerapan dalam
saluran pencernaan : kenyamanan administrasi kepatuhan Pasien
harga
sistem canggihlapisan enterik untuk melindungi obat dari
degradasi dalam saluran pencernaan atau perlindungan lambung dari
efek iritasi dari obat pengiriman obat untuk jendela penyerapan
atau target tertentu dalam saluran pencernaan, terutama usus
besar
menargetkan pengiriman ke lambungSistem gastroretentif, tertunda
pengosongan lambung dan prinsip CR dan dimaksudkan untuk menahan
dan melokalisasi perangkat pengiriman obat di perut atau di dalam
bagian atas dari usus kecil sampai semua obat dilepaskan untuk
mencapai retensi lambung: hidrasi dan pembengkakan perubahan
dimensi perekat mukosa
Sistem mukoadesiv menggambarkan interaksi antara lapisan musin
dan polimer bioadhesive melumpuhkan dan melokalisasi perangkat
pengiriman obat di daerah yang dipilih dari saluran pencernaan,
yang bisa menjadi rongga mulut dan lambung esofagus, usus kecil
atau usus besartarget khusus untuk pengiriman dalam usus kecil
termasuk duodenum penyerapan preferensial peptida dan protein
pengiriman antigen dan alergen ke M-sel di wilayah patch
Peyerpengiriman khusus untuk obat untuk usus pengobatan lokal
pengiriman sistemik peningkat penyerapan termasuk campuran
misel
DISSOLUTION CONTROLLED RELEASEdikendalikan oleh pembubaran
polimerdifusi- lapisan terkontrollaju difusi dari permukaan padat
untuk solusi bulk : rate limiting flux = laju aliran material
melalui satuan luas Encapsulled controlled releaseObat dilapisi
dengan perlahan melarutkan bahan polimer obat dirilis kendali
dengan menyesuaikan ketebalan dan laju disolusi membran membran
partikel dilapisi: dikompresi menjadi tablet atau ditempatkan dalam
kapsul
coating: mikroenkapsulasi mikrokapsul dari fosfolipid sintetis
enkapsulasi insulin: perlindungan dari hidrolisis di lambung
MATRIX DISSOLUTION CONTROLLEDMetode semprot congealingobat
dicampur dengan zat polimeric atau lilin dapat didinginkan dan
dimasukkan melalui ayak ukuran partikel yang benarTeknik aglomerasi
bolaMetode dispersi berair campuran polimer obat disemprotkan atau
ditempatkan dalam air dan kemudian dikumpulkan biasanya menunjukkan
tingkat pelepasan lebih tinggi dari lilin congealling atau
penyemprotan, karena meningkat dan jebakan air
OSMOTICALLY CONTROLLED RELEASEmembran semipermeabel untuk
mengatur perembesan osmotik air laju masuknya air osmotik dan
tingkat pemberian obat: konstan selama sebagai termodinamika
aktivitas gradien konstan dipertahankan di membran
pada dasarnya 2 jenis: pompa miniosmotic & pompa osmotik
SDpompa miniosmoticwaduk obat dipisahkan dari kompartemen zat
osmotik oleh movable partition tersisa 3 sisi pompa: Bahan kedap
kaku dengan lubang pengiriman di depan pompa elementary osmotic
pumposmotik SD osmotik inti yang mengandung obat yang dikelilingi
oleh membran semipermeabel dengan lubang pengirimanSistem Oros:
desain sistem terapi kualitas untuk mengontrol efek farmakologi
melalui kontrol konsentrasi plasma
DIFFUSION CONTROLLED RELEASEbahan membran: Film homogen polimer
amorf dan semicrystalline atas suhu penurunan koefisien difusi obat
dalam medium polimer dengan meningkatnya berat molekul obat, ukuran
molekul, kristalinitas polimer, jumlah pengisi dalam polimer
peningkatan obat koefisien difusi dengan meningkatkan konten
plasticizer dan pembengkakan pelarut dalam polimer saling ikat dan
hidrofilik, hydrogel polimer
Perangkat membran hidrogel terdiri dari:inti padat dari obat
atau hidrogel matriks yang mengandung terlarut atau terdispersi
obathidrogel matriks digunakan sebagai wadah obat:
tingkat-mengendalikan membran yang dibentuk oleh IPN (jaringan
interpenetring) TeknikRESERVOIR DEVICES keuntunganpengiriman orde
nol mungkin melepaskan variabel tingkat dengan jenis
polimerKekurangan penghapusan sistem dari implan buruk bagi senyawa
dengan berat molekul tinggi Biaya potensi toksisitas jika sistem
gagal
perangkat matriksterdiri dari obat tersebar secara homogen
seluruh matriks polimer obat di lapisan luar terkena larutan mandi
dibubarkan dan berdifusi keluar dari matriksProses ini berlanjut
dengan antarmuka antara solusi mandi dan obat kuat bergerak ke arah
interior
KARAKTERISTIK DARI MATTRIX DIFFUSION SYSTEMKeuntungan mudah
untuk menghasilkan daripada perangkat waduk dapat memberikan
senyawa dengan berat molekuler yang tinggiKekurangan tidak dapat
memperoleh rilis orde nol penghapusan sisa matriks diperlukan untuk
sistem ditanamkan
pelepasan terkontrol secara kimiaReaksi kimia seperti pembubaran
matriks polimer atau pembelahan obat dari tulang punggung
polimerpelepasan zat terlarut dikendalikan oleh bentuk geometris
perangkatdiklasifikasikan sebagai: sistem pelepasan kimia atau
terurai dikendalikanMekanisme pelepasan: biodegradasi bertahap dari
obat yang mengandung matriks polimer biodegradasi obligasi tidak
stabil dimana obat digabungkan dengan matriks polimer difusi obat
dari injeksi
perilaku kinetik tergantung pada:compositing kimia
polimerkelarutan obat dalam polimerAspek preparatif dari matriks
polimer
semua produk degradasi harus sepenuhnya dimetabolisme dan
diekskresikan tanpa akumulasi berlebihan atau permanen dalam tubuh
setelah rilis agen aktif telah selesaikeuntungan tidak perlu
penghapusan dari situs implan Kerugian sulit untuk mengontrol
kinetika karena beberapa proses pelepasan potensi toksisitas
polimer terdegradasiBIOERODIBLE AND BIODEGRADABLE CONTROLLED
RELEASE POLYMERS:polimer ini dirancang untuk menurunkan dalam
tubuh:1. Polylactides2. Polyglycolides3.
Polylactide-co-glycolides4. Polyanhydrides 5. Polyorthoesters
DEGRADATION OF BIODEGRADABLE POLYMERSbulk hydrolysissurface
erodingdegradasi hanya terjadi pada permukaan polimer, sehingga
laju pelepasan yang sebanding dengan luas permukaan dari sistem
pengiriman obat
MISCELLANEOUS FORM OF CONTROLLED RELEASEIon-exchange
resinsAltered density:drug-coated micropelletsProdrugBarrier
coatingRepeat actionEmbedding in plastic matrixHydrophilic
matrixBioadhesiveResin pertukaran ionresin: air dalam bahan larut
yang mengandung gugus garam pembentuk pelepasan yang berkepanjangan
dan berkelanjutan selama 8 sampai 12 jam ke saluran
pencernaankompleks obat resin: meningkatkan stabilitas obat dengan
melindungi dari hidrolisis enzim degradatif atau, meningkatkan
palatabilitty formulasiprodrugprodrug adalah turunan kimia obat
yang bioconvertible ke obat induk aktif atau metabolit aktif
bertanggung jawab atas efek terapeutik pembelahan prodrug oleh
enzim atau hidrolisis pembelahan Prodrug yang ideal:1. Tidak
menunjukan aktifitas farmakologi2. Eliminasi lebih lambat dari obat
induk3. Non toksik 4. Biaya pembuatan tidak mahal
Tujuan penggunaan prodrug:1. Modifikasi kelarutan2. Menutup rasa
pahit3. Meningkatkan lipofilisitas4. Menurunkan efek samping
local5. Mengganggu distribusi jaringan obat asal / indukkemajuan
terbarumikrokapsul esterically aktif dengan pelepasan terkontrol
dalam lingkungan berairBahan seperti lilinpembawa, depot atau
ikatan sistem pelepasan berkelanjutan struktur berporiLambung tahan
kapsul gelatin, terdiri dari lapisan luar polymerizate anionik dari
asam metakrilat dan ester asam akrilatkapsul yang benar-benar larut
atau dibuat bubur dalam jangka waktu yang singkat
SISTEM PENGHANTARAN OBAT TRANSDERMALMerupakan rute administrasi
dimana bahan aktif yang disampaikan dikulit akan didistribusikan
secara sistemikpenyerapan perkutanpenyerapan zat dari luar kulit
untuk posisi di bawah kulit, termasuk pintu masuk ke dalam aliran
darahpenetrasi kulit dengan obat
obat dapat menembus kulit utuh setelah aplikasi topikal melalui
dinding folikel rambut melalui kelenjar keringat atau kelenjar
sebaceous atau antara sel-sel dari lapisan tandukfaktor yang
mempengaruhi rute transdermalskala waktu perembesansifat
fisikokimia penetran ( pKa,ukuran dan berat
molekul,kelarutan,stabilitas/waktu paruh,afinitas
pengikatan,koefisien distribusi)integritas dan ketebalan stratum
korneumkepadatan kelenjar keringat dan folikelhidrasi
kulitmetabolismevehicle effect
1.jalur tranportasi obat melalui kulit: a.Jalur trans epidermal
1.Transcellular,merupakan jalur lipid. Jalur transport
transcelluler terjadi proses partisi molekul obat pada kompartemen
sel stratum corneum yang sifatnya lipofilik dan hidrofilik
2.Intercellular,jalur transport ini juga masih dipengaruhi oleh
intercellular lipid b.Jalur Trans appendageal rute ini berperan
penting pada beberapa senyawa polardan molekul ion yang tidak bisa
berpenetrasi melalui stratum corneum.Rute ini dapat menghasilkan
difusi yang lebih cepat segera setelah penggunaan.pada rute ini
obat berpenetrasi pada folikel rambut / kelenjar keringat
KEUNTUNGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT TRANSDERMALMenghindari
metabolisme lintas pertama obatMengurangi terjadinya fluktuasi
kadar obat dalam plasma sehingga mengurangi efek samping yang
mungkin terjadiBermanfaat untuk obat-obat dengan waktu paruh yang
pendekdan indeks terapetik yang kecilMencegah rusaknya obat-obat
yang tidak tahan terhadap pH saluran cernaMencegah terjadinya
iritasi saluran cerna oleh obat yang bersifat iritatifMudah untuk
menghentikan pemberian obat jika terjadi kesalahan dalam pemberian
obat sehingga datpat mencegah terjadinya toksisitasMengurangi
frekuensi pemberian dosis obat sehingga dapat meningkatkan
kepatuhan pasien
KERUGIANEfek terapi yang timbul lebih lambat dibandingakan
pemberian secara oralTidak sesuai untuk obat-obat yang iritatif
terhadap kulitHanya obat dengan kriteria tertentu(yang dapat
menembus kulit) sehingga tidak semua obat cocok untuk diberikan
secara ttransdermalMemerlukan desain formulasi khusus sehingga obat
dapat efektif jika diberikan secara transdermal
SYARAT OBAT YANG DIBERIKAN SECARA TRANSDERMALObat yang memiliki
bobot molekul