Terapia farmacologica del diabete
Jan 27, 2016
Terapia farmacologica del diabete
Diabete mellito
- Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule del pancreas
- Tipo 2 – gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio
- Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci
- Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto)
Diagnosi
- Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabete
- Curva da carico di glucosio
0
50
100
150
200
250
0 30 60 90 120
Normale
Intollerante
Introduzione
Scopi della terapia del diabete:
- Alleviare i sintomi
- Raggiungere un buon compenso metabolico
- Prevenire le complicanze acute e croniche
La terapia del diabete si basa su:
- Monitoraggio
- Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria
- Educazione
- Il paziente deve imparare ad autogestirsi
- Dieta
- Esercizio fisico
- Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici
- Farmaci
Scopi della terapia farmacologica del diabete
- 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica- 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età- 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato
Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata- 2/11 colazione- 3/11 pranzo- 3/11 cena- tre spuntini da 1/11
Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti- 50-60% zuccheri (4 cal/g)
- 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose)- 20% semplici
- 10-20% proteine (4 cal/g)- 50% di origine vegetale
- <30% grassi (9 cal/g)- privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi)- grassi saturi <30%
Dieta (1)
Alcool (9 cal/g)- Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e
ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi
Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre)- Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con
meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati
Sali minerali e vitamine- Sulla base del fabbisogno
Dolcificanti- Saccarina- Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)
Dieta (2)
Diabete mellito tipo 1
- Obiettivi ottimali da raggiungere- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl- Hb glicata <7%
Insulina s.c.- Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì- Iniziare con
- dosaggio minore del fabbisogno previsto- 2/3 al mattino e 1/3 alla sera- 2/3 intermedia e 1/3 rapida
- Successivo adattamento del dosaggio sulla base di- autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi
- Se somministrazioni multiple- 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni
(insulinizzazione) - 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla
base del contenuto di carboidrati)
Insulina- Umana e analoghe
- Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina al termine della catena
- Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane
- Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve
- Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena della prolina con acido aspartico
- Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h
- Suina- Differisce da quella umana per un AA della catena
- Bovina- Differisce per tre AA da quella umana
La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana
Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga
Durata di azione delle diverse insuline
Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, LentaProtratte: Glargine, ultralenta
Insuline Inizio
(h)
Picco
(h)
Durata effetto (h)
Durata massima (h)
Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4
Aspart 0,1,-0,3 0,5-1,5 4-6
Glargine 2-4 nessuno 20-24
Regolare 0,5-1 2-3 8-10 4-6
NPH 2-4 4-10 12-18 14-18
Lenta 2-4 4-12 12-20 16-20
Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20
Schemi di trattamento con insulina
C
C
P
P
Ce
Ce Pc
rapida rapida
rapida rapida rapida
NPH/lenta NPH/lenta
Glargine
Alcuni problemi particolari
- Iperglicemia del mattino- Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH- Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna:
graduale riduzione del dosaggio serale- Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime
ore del mattino (5-8) - Fattori che aumentano la richiesta di insulina
- Aumento del peso- Aumento del cibo- Gravidanza- Infezioni- Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo- Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici,
difenilidantoina, diuretici- Fumo
- Obiettivi ottimali da raggiungere
- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl
- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl
- Hb glicata <7%
Calo ponderale in pazienti in sovrappeso
Antidiabetici orali
Insulina
- Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale
- Se complicanze
- In gravidanza
- In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali
Diabete mellito tipo 2
- Solfaniluree
-Biguanidi
- Inibitori degli enzimi intestinali
-Glitazoni
-Meglitinidi
Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali
Solfaniluree (derivati sulfamidici)
Meccanismo d’azione
Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI);Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato;Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina.
Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree
a) In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina.
b) ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.
Solfaniluree – 1° generazione
- Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì- Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì
Solfaniluree – 2° generazione [sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima
colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.]
- Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti- Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì
Effetti collateraliCrisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso.
Interferenze farmacologiche
- Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.
Di scelta nei pazienti normopeso
Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)
Solfaniluree
- Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico
- Diminuiscono la gluconeogenesi epatica
- Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio
- Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi
- Inibiscono il glucagone
Di scelta nei pazienti in sovrappeso
Non provocano ipoglicemie
Agiscono solo nei diabetici
Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre
temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica
Biguanidi
Biguanidi
- Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì- Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)
Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello
intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.
Effetti collateraliNausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento.
L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.
Controindicazioni all’impiego delle biguanidi
Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.
Interazioni
È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il rischio di acidosi metabolica.Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina.La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamia usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici
Inibitori degli enzimi intestinali
Acarbosio cp 100 mgIn monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata
Meccanismo d’azione:
Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue.Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più lentamente nel circolo sanguigno. In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.
Effetti collaterali :
Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo.[In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] Ridotto assorbimento del Fe.
Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina.
Controindicazioni:
Gravidanza, enteropatie
Glitazoni- Rosiglitazone
- Pioglitazone- Unico approvato dalla FDA per l’uso in
associazione all’insulina
- Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica (63 casi fatali)]
Glitazoni
Meccanismo di azioneRiduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletricoRiduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale
Effetti collateraliGeneralmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa.
Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica.
IndicazioneL’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.
Repaglinide
Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti.
Meccanismo di azione
Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.
La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide.
Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina
Meglitinidi
Farmacocinetica (1)
Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.
Repaglinide
Farmacocinetica (2)
Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate.
Repaglinide
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie.
Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).
Repaglinide
Controindicazioni
Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1.
Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina).
La repaglinide è sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.
Repaglinide
Interazioni
Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide;
Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo;
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico.
La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.
Repaglinide
Dieta- Farla per alcuni mesi prima di iniziare terapia farmacologica- Ipocalorica, se eccesso ponderale- Colesterolo <300 mg/dì- Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi)- Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi
Alcuni suggerimenti:- Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato - Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli
animali (burro, latte intero, panna, insaccati, certi formaggi)- Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura- Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc.- Dieta a base di soia- Uso controllato di caffè e alcoolici- Non fumare
Attività fisica- Se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla
settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL
Iperdislipidemie
Incremento dei decessi per cardiopatia coronarica con l’incremento del colesterolo totale
CHD = coronary heart disease – cardiopatia coronarica
Tratto da Stamler J et al JAMA.
Quintili di colesterolo totale (mmol/l)
Dec
essi
per
C
HD
/ 1
000
paz
ien
ti /
6 a
nn
i
4,68
15
10
5
0
4,71–5,22 5,25–5,69 5,72–6,31 6,34
3,234,18
5,60
7,14
11,06
–Simvastatina cp 10-20 mg Riduce colesterolemia del 40%
- Pravastatina cp 20 mg- Riduce colesterolemia del 35%
- Fluvastatina cp 40 mg- Riduce colesterolemia del 25%
- Atorvastatina cp 10-20-40 mg- Riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi
La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere
Statine- Inibitori della HMG-CoA reduttasi
The mevalonate pathway
Acetyl-CoA
HMG-CoA
Mevalonate
Farnesyl-PP
Squalene
Cholesterol
Geranylgeranyl Transferase
Farnesyl Transferase
HMG-CoA Reductase Statins
Farnesylated proteins
Trans Trans Geranygeranyl-PP
Ubiquinones
Dolichols
Geranylgeranylatedprotein
The Mevalonate The Mevalonate PathwayPathwayAcetyl-CoA
HMG-CoA
Mevalonate
Isopentenyl-PP
Geranyl-PP
Farnesyl-PP
Prenylated Proteins
HMG-CoA Reductase Statins
Dolichols
2-cis Geranylgeranyl-PP
all-trans Geranylgeranyl-PP
Ubiquinone
Squalene
Cholesterol
X
MEVASTATINA e’ stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum.
LOVASTATINA è un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore.
PRAVASTATINA è anch’esso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.
STATINE DI I GENERAZIONE
FLUVASTATINA è una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita.
SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina.
STATINE DI II GENERAZIONE
STATINE DI III GENERAZIONE
STATINE DI IV GENERAZIONE
ATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore).
CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.
FARMACOCINETICAMonosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo è massima fra le 24 e le 3)Effetto massimo dopo 4-6 settimane
Lovastatina: 30% di assorbimentoSimvastatina: 85% di assorbimento Pravastatina: 30% assorbimentoFluvastatina: assorbita quasi completamente
Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo.Sono strettamente legate alle proteine plasmaticheVengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale.Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.
Sono farmaci molto maneggevoli.Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in:disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi
ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può provocare danni molto gravi al feto.
.
EFFETTI COLLATERALI
L’Ezetimibe è un inibitore specifico e potente dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare
Ezetimibe
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10.
OH
OH
OF
N
F
In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)
Tappe dell’assorbimento del colesterolo
• Emulsificazione• Trasferimento dalle micelle
bile-acido all’orletto a spazzola
• Trasporto al reticolo endoplasmatico
• Esterificazione (ACAT)• Incorporazione nei
chilomicroni • Secrezione dalla superficie
baso-laterale• Ingresso nel sistema linfatico
Captazione di un analogo fluorescente del colesterolo nell’intestino tenue di hamster
Il colesterolo viene assorbito specificatamente dagli enterociti
Tratto da Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.
Ezetimibe — Meccanismo d’azione
• Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare dotato di elevata potenza – Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete
intestinale e si localizza a livello dell’orletto a spazzola– Può agire su un trasportatore del colesterolo (oggetto di
ricerca in corso)– Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso
da quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali, delle statine o dei fibrati
• L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
Ezetimibe e metabolita dell’Ezetimibe
La principale via metabolica per l’Ezetimibe è la coniugazione a glucuronide
F
OH
NO
OH
F
F
O
NO
OH
F
O
HO
O
OHHO
EzetimibeGlucuronide
Ezetimibe
Tratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437.
14C DPM = disintegrazioni per minuto del colesterolo 14C radiomarcato
Tratto da van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754.
0
6000
12,000
18,000
24,000
Controllo 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg
Ezetimibe
Metabolita glucuronide
14 C
DP
M
Attività inibitoria sull’assorbimento del
colesterolo in ratti con dotto biliare incannulato
Il metabolita glucuronide è più potente dell’Ezetimibe nell’inibire
l’assorbimento del colesterolo
L’Ezetimibe inibisce potentemente il trasporto del colesterolo attraverso la parete intestinale
Sangue
Chilomicroni
Remnant
Dieta
Micelle
Colesterolo libero
Co
lest
ero
lo
Acidi biliari
Sottilestrato
mucoso
Sintesi
Biosintesi CL
ACAT
Colesterolo Esterificato(CE)CL
ENTEROCITA
Orle
tto a
sp
azzo
la
Formazione della placca
CE
CESequestranti degli acidi biliari
X
Steroli/stanoli
XX
Statine
X
Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe)
X
CL= colesterolo libero
Tratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.
Ezetimibe — Farmacologia
• Inibitore molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine liposolubili.
• Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e sottoposto a circolo enteroepatico.
• Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di colesterolo
• La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm)
• L’Ezetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450)
• La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica dell’Ezetimibe
• Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina
Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754;Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437; Ezzet F et al Clin Ther 2001;23:871-885.
L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL
In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)
Ezetimibe associato con simvastatina Efficacia sul C-LDL
*p<0.01 terapia di associazione vs. stania da sola
Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.
–44 –44
–27*
–36* –36*
Var
iazi
on
e %
med
ia d
al b
asal
e
del
C-L
DL
cal
cola
to (
sett
iman
a 12
)
10 mg
Ezetimibe 10 mg+
simvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg
Simvastatina
–50
–40
–30
–20
–10
0
–60
Var
iazi
on
e %
med
ia a
lla
sett
iman
a 12
–50
–40
–30
–20
–10
0
–60
Atorvastatina80 mg(n=62)
–54
Ezetimibe10 mg +
atorvastatina 10 mg (n=65)
–53
Simvastatina80 mg(n=67)
–44
Ezetimibe10 mg +
simvastatina 10 mg(n=67)
–44
Pravastatina40 mg(n=69)
–31
Ezetimibe10 mg +
pravastatina 10 mg(n=71)
–34
Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevataEfficacia sul C-LDL
Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.
Associazione con le statine
Tratto da Kosoglou T et al. Presented at 3rd International Congress on Coronary Artery Disease–From Prevention to Intervention. October 2–5, 2000.
–0,5
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0 6 12 18 24
Simvastatina 10 mg (n=12)
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 0,25 mg (n=11)
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 1 mg (n=12)
Simvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg (n=11)
Tempo (ore) dopo l’ultima dose (giorno 14)
Co
nce
ntr
azio
ne
pla
smat
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di s
imva
stat
ina
(ng
/ml)
RESINE LEGANTI I SALI BILIARI
Sono disponibili due molecole:
COLESTIRAMINACOLESTIPOLO CLORIDRATO
Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni:
Il colestipolo è idrosolubile e molto igroscopico
La colestiramina non è solubile in acqua, ma è molto igroscopica
In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito e riutilizzato.
Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con cariche negative presenti sugli acidi biliari.
L’azione ipocolesterolemizzante è dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non vengono assorbite e restano nell’intestino tenue. In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento, obbligando l’epatocita ad utilizzare molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.
MECCANISMO D’AZIONE
La necessità di colesterolo induce inoltre nell’epatocita:
aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più colesterolo dal circolo
attivazione dell’enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la neosintesi di colesterolo
EFFETTI COLLATERALI
A livello sistemico non hanno praticamente effetti, perché non vengono assorbitiDanno problemi a livello intestinale, come stipsi e nausea e, soprattutto, la compliance del paziente è molto scarsa
ATTENZIONE ALL’INTERAZIONE CON L’ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: è una
INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perché le resine legano farmaci con carica negativa come: diverse classi di vitamineanticoagulanti oraliglicosidi cardioattividiuretici-bloccantiantibioticie ne impediscono l’assorbimento
E’ importante avvertire il paziente di prendere altri farmaci almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’ingestione delle resine
NIACINA
E’ stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.
Dal punto di vista chimico è
COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILOe fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito a NAD o NADP
La sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non è legata a questa azione fisiologica ed è ancora sconosciuta.
Sembra che agisca inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL
Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati da vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a diminuzione spontanea.
E’ un fenomeno che sembra mediato dalle prostaglandine, in quanto la somministrazione di
acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia.
Altri effetti collaterali importanti sono a carico del
fegato, con aumento delle transaminasi e
possibilità di ittero. Sono effetti che possono scomparire aggiustando la dose di farmaco.
EFFETTI COLLATERALI
PROBUCOLO
E’ un antiossidante molto lipofilo usato da tempo nell’industria.
Sperimentalmente è stato dimostrato che inibisce i fenomeni aterosclerotici in animali da esperimento ipercolesterolemici, supportando quindi l’ipotesi che i fenomeni ossidativi a carico delle LDL sono una importante tappa nella patogenesi di questi fenomeni.
Diminuisce la colesterolemia fino al 20%, senza effetti sulla trigliceridemia
E’ utilizzato in terapia soprattutto per il suo effetto antiossidante
DERIVATI DELL’ACIDO FIBRICO: CLOFIBRATO E GEMFIBROZIL
Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il clofibrato.
Non vengono più molto utilizzati, perchè è stato dimostrato che riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti cardiovascolari.
In seguito a somministrazione di clofibrato, si ottiene una riduzione dei livelli di VLDL, un modesto aumento delle HDL ed un effetto variabile sulle LDL.
Il clofibrato attiva la lipoproteina lipasi a livello endoteliale
Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os.
Hanno un elevatissimo legame (95%) con l’albumina plasmatica.
Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti collaterali gastrointestinali.
FARMACOCINETICA
ATTENZIONE alla competizione con altri farmaci (es. anticoagulanti orali) per i siti di legame alle proteine plasmatiche