Terapia delle malattie neurologiche
ANGELO SGHIRLANZONIDipartimento di Neuroscienze Cliniche Fondazione Istituto Neurologico Nazionale “C. Besta”Milano
Prima edizione pubblicata da Edi.Ermes s.r.l. © 2004con il titolo “Terapia delle malattie neurologiche con principi di diagnosi”A cura di A. Sghirlanzoni, G. Lauria, N. Nardocci, D. Pareyson
ISBN 978-88-470-1119-9 e-ISBN 978-88-470-1120-5
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In copertina: immagine tratta da “Sémiologie des affections du sistème nerveux” di A. Dejerine, Masson1914, riprodotta con autorizzazione di Elsevier Masson.
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Stampato in ItaliaSpringer-Verlag Italia S.r.l., Via Decembrio 28, 20137 Milano
Edizione fuori commercio riservata ai Signori Medici, realizzata grazie al contributo non condizionato di Lusofarmaco
La terapia medica è un’arte applicata che richiede, con la più rigorosa attenzione al reale,
diffidenza verso l’astratto, rispetto dei confini, desiderio di spingersi oltre la superficie
per trovare in ciascun individuo e in ciascuna malattia la caratteristica che li rende come sono.
Liberamente tratta da Flannery O’Connor, Nel Territorio del Diavolo, 2003.
Prefazione
Pubblicare la seconda edizione di un trattato medico specialistico, a soli quattro anni dalla prima, fa speraredi avere soddisfatto un’esigenza reale e di avere ottenuto un “successo di critica e di pubblico” tale da usu-fruire nuovamente del contributo determinante di tanti Colleghi-Autori.
Questa edizione mantiene le caratteristiche fondamentali della precedente, ma è profondamente rivistaper soddisfare le esigenze di rinnovamento che definire tumultuoso è “fotografico” luogo comune.
Il volume è ora diviso in macroaree che trattano le malattie del sistema nervoso centrale, di quello peri-ferico, dei nervi e dei muscoli. Resta una sezione sui principi di terapia che riguarda argomenti di confine cheinteressano comunque l’attività clinica quotidiana, ma che sono spesso trascurati nei trattati di neurologia orinviati a un “altrove” mai concretizzato.
I singoli capitoli prevedono una succinta presentazione della malattia, i cosiddetti principi essenziali di dia-gnosi e di patogenesi che permettono un rapido orientamento del clinico sulla patologia in discussione; se-gue la trattazione più completa possibile delle terapie disponibili. Questa impostazione ha, nella prima edi-zione, ottenuto molti consensi e rende il volume facilmente fruibile anche ai non specialisti, come i Colleghidi altre discipline e gli Specializzandi delle molteplici scienze neurologiche.
I capitoli sul coma, sui traumi cranici, sulla terapia dei tumori del centrale e del periferico, su patologie co-me la miastenia gravis, lo stato di male epilettico o la sindrome di Guillain-Barré contribuiscono a rendere ve-rosimile l’ambizione che il libro possa essere variamente utile anche ai Rianimatori e ai Neurochirurghi. Le am-pie trattazioni di argomenti come le malattie vascolari e i disturbi neurologici in gravidanza lo rendono stru-mento di confronto interdisciplinare anche se, fosse solo per la formazione del suo curatore, il manuale èprincipalmente rivolto ai Neurologi.
Ai Curatori e Autori della prima edizione, come agli attuali Collaboratori va il ringraziamento per l’assiduo im-pegno e per la competenza con cui hanno partecipato e prendono parte all’iniziativa.
Desidero inoltre ringraziare Lusofarmaco per il sostegno fornito alla realizzazione di questo volume; unulteriore ringraziamento a Donatella Rizza e Alessandra Born di Springer, e allo Studio editoriale Ferrari per lacura e l’intelligente competenza con le quali hanno seguito la preparazione di questo volume.
Milano, dicembre 2008 Angelo Sghirlanzoni
Parte 1Malattie del sistema nervoso centrale
Malattie vascolari
Capitolo 1Malattie cerebrovascolari dell’encefalo ......................... 3CARLA ZANFERRARI
Principi generali di trattamento............................................. 3Fase acuta ...................................................................................... 3
Definizione................................................................................. 3Fisiopatologia ........................................................................... 4Diagnosi...................................................................................... 4Terapia ......................................................................................... 5
Prevenzione primaria e secondaria....................................... 21Terapia specifica ...................................................................... 24
Bibliografia .................................................................................... 36
Capitolo 2Malattie vascolari del midollo spinale ............................ 41GIUSEPPE MICIELI
Introduzione ................................................................................. 41Emorragie e malformazioni vascolari .................................. 41Malformazioni arterovenose durali ..................................... 42
Traumi
Capitolo 3 Traumi del sistema nervoso centrale............................... 43MARCO GEMMA
Trauma cranico grave ................................................................ 43Premessa..................................................................................... 43Definizione................................................................................. 43Fisiopatologia ........................................................................... 44Clinica .......................................................................................... 44Strumenti diagnostici ............................................................ 45Terapia ......................................................................................... 46
Trauma midollare ....................................................................... 52Premessa..................................................................................... 52Definizione................................................................................. 52Fisiopatologia ........................................................................... 52Clinica .......................................................................................... 52Strumenti diagnostici ............................................................ 53Terapia ......................................................................................... 53Aspetti peculiari dell’età infantile e della gravidanza ................................................................... 55
Bibliografia .................................................................................... 55
Capitolo 4 Traumi del sistema nervoso periferico ........................... 57MARCO SINISI
Introduzione.................................................................................. 57Definizione del trauma.............................................................. 57Fisiopatologia................................................................................ 57Clinica............................................................................................... 58
Lesioni aperte ........................................................................... 58Lesioni chiuse ........................................................................... 58
Strumenti diagnostici................................................................. 58Neurofisiologia ......................................................................... 58Neuroradiologia....................................................................... 58
Terapia ............................................................................................. 58Premesse .................................................................................... 58Chirurgia ..................................................................................... 59Chirurgia palliativa.................................................................. 59
Aspetti peculiari dell’età infantile ......................................... 60Bibliografia .................................................................................... 60
Disturbi della coscienza e del sonno
Capitolo 5 Coma ................................................................................................ 63MARCO GEMMA
Introduzione ................................................................................. 63Terapia sintomatica .................................................................... 63
Indice
Valutazione della profondità del coma .............................. 65 Terapia eziologica ....................................................................... 66Stato di coma persistente ........................................................ 68Bibliografia .................................................................................... 68
Capitolo 6 Disturbi del sonno .................................................................... 69LUIGI FERINI-STRAMBI
Principi generali di trattamento nelle insonnie .............. 69Sindrome delle gambe senza riposo ................................... 71
Definizione................................................................................. 71Fisiopatologia ........................................................................... 72Clinica .......................................................................................... 72Strumenti diagnostici ............................................................ 72Terapia ......................................................................................... 73
Principi generali di trattamento nelle ipersonnie .......... 74Narcolessia .................................................................................... 74
Definizione................................................................................. 74Fisiopatologia ........................................................................... 75Clinica .......................................................................................... 75Strumenti diagnostici ............................................................ 76Terapia ......................................................................................... 76
Disturbi comportamentali in sonno REM .......................... 77Definizione................................................................................. 77Fisiopatologia ........................................................................... 77Clinica .......................................................................................... 77Strumenti diagnostici ............................................................ 77Terapia ......................................................................................... 78
Bibliografia .................................................................................... 78
Malattie infettive
Capitolo 7Infezioni del sistema nervoso centrale........................... 81MARCO RIZZI, ENRICO BOMBANA
Principi generali di trattamento ............................................ 81Meningite acuta .......................................................................... 81
Definizione................................................................................. 81Fisiopatologia ........................................................................... 81Clinica .......................................................................................... 81Strumenti diagnostici ............................................................ 82Terapia antimicrobica ............................................................ 83Terapia adiuvante.................................................................... 85Profilassi ...................................................................................... 85
Meningite cronica ...................................................................... 87Meningite tubercolare........................................................... 87Meningite brucellare.............................................................. 88Meningite luetica e leu meningovascolare ................... 89Meningite da Borrelia burgdorferi (malattia di Lyme).... 89
Ascessi cerebrali .......................................................................... 89
Definizione................................................................................. 89Fisiopatologia ........................................................................... 89Clinica .......................................................................................... 89Strumenti diagnostici ............................................................ 89Terapia ......................................................................................... 90
Empiemi subdurali ..................................................................... 90Definizione................................................................................. 90Fisiopatologia ........................................................................... 90Clinica .......................................................................................... 90Strumenti diagnostici ............................................................ 90Terapia ......................................................................................... 90
Ascessi epidurali ......................................................................... 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 91Clinica .......................................................................................... 91Strumenti diagnostici ............................................................ 91Terapia ......................................................................................... 91
Tromboflebiti intracraniche suppurative ........................... 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 91Clinica .......................................................................................... 91Strumenti diagnostici ............................................................ 91Terapia ......................................................................................... 91
Neurocisticercosi ........................................................................ 91Definizione................................................................................. 91Fisiopatologia ........................................................................... 92Clinica .......................................................................................... 92Strumenti diagnostici ............................................................ 92Terapia ......................................................................................... 92
Nevrassiti ....................................................................................... 92Definizione................................................................................. 92Fisiopatologia ........................................................................... 92Clinica .......................................................................................... 92Strumenti diagnostici ............................................................ 92Terapia ......................................................................................... 93
Poliomielite ................................................................................... 93Infezioni chirurgiche del sistema nervoso centrale ....... 93
Neurochirurgia ......................................................................... 93Infezioni di sistemi di derivazione ventricolare ................ 94Otorinolangoiatria .................................................................. 95
Infezioni del sistema nervoso in corso di malattia da HIV ...................................................... 95
AIDS dementia complex (encefalopatia da HIV) ......... 95Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).... 95Nevrassite e poliradiculite da Cytomegalovirus .......... 96Criptococcosi cerebrale ........................................................ 97Toxoplasmosi cerebrale ........................................................ 97
Infezioni del sistema nervoso nell’ospite immunocompromesso (esclusa la malattia da HIV) ....... 98
Diabete mellito......................................................................... 98
VIII--Indice
Indice--IX
Neutropenia .............................................................................. 98Leucemia e linfoma ................................................................ 98Trapianto di organo solido e di midollo osseo............. 98
Bibliografia ..................................................................................... 98
Malattie infiammatorie e demielinizzanti
del sistema nervoso centrale
Capitolo 8Sclerosi multipla e varianti .................................................. 101GIANCARLO COMI, LUCIA MOIOLA
Introduzione ................................................................................. 101Trattamento delle ricadute ..................................................... 102Terapie immunomodulanti ..................................................... 103
Interferone β ............................................................................. 103Glatiramer acetato .................................................................. 107Immunoglobuline ................................................................... 109
Terapie immunosoppressive .................................................. 110Terapie innovative ...................................................................... 113Trapianto di cellule staminali ematopoietiche ..................... 116Terapie combinate ..................................................................... 117Razionale per un trattamento precoce .............................. 118
Evidenze immunologiche .................................................... 118Evidenze patologiche ............................................................ 119Evidenze di RMN...................................................................... 119Evidenze dei trial clinici ........................................................ 119
Sclerosi multipla in età pediatrica ........................................ 119Forme atipiche di sclerosi multipla .................................. 120Encefalomielite acuta disseminata ................................... 121
Conlusioni....................................................................................... 123Bibliografia .................................................................................... 123
Capitolo 9Encefalite di Rasmussen ....................................................... 131TIZIANA GRANATA, CARLO ANTOZZI
Terapia ............................................................................................ 132Trattamento chirurgico ......................................................... 132Trattamento medico .............................................................. 132
Bibliografia .................................................................................... 133
Complicanze neurologiche
delle malattie sistemiche
Capitolo 10 Complicanze neurologiche
delle malattie internistiche ................................................. 135ELIO AGOSTONI, MARCO LONGONI, ANDREA RIGAMONTI
Malattie immunologiche ......................................................... 135Vasculiti ....................................................................................... 135Connettivopatie....................................................................... 138
Malattie renali .............................................................................. 140Insufficienza renale................................................................. 140
Disturbi idroelettrolitici ............................................................ 141Iponatremia............................................................................... 141Ipernatremia.............................................................................. 142Ipopotassiemia/ipokaliemia................................................ 142Iperpotassiemia/iperkaliemia............................................. 143Ipocalcemia ............................................................................... 143Ipercalcemia .............................................................................. 143Ipermagnesemia...................................................................... 143Ipomagnesemia ....................................................................... 144
Malattie ematologiche ............................................................. 144Anemia ........................................................................................ 144Emofilia ....................................................................................... 144Porpora trombotica trombocitopenica........................... 144Trombocitopenia..................................................................... 145Discrasie plasmacellulari ...................................................... 145
Malattie gastrointestinali ......................................................... 146Malattia di Whipple ................................................................ 147Celiachia...................................................................................... 147Deficit nutritivi e metabolici ............................................... 147
Disturbi cardiaci con ripercussione sul sistema nervoso ................................................................... 150
Cardiopatie congenite........................................................... 150Endocardite ............................................................................... 150Cardiopatie emboligene....................................................... 150Cardiopatie a rischio embolico intermedio................... 153Disturbi del ritmo cardiaco con ripercussione cerebrale.. 153
Malattie endocrine ..................................................................... 155Malattie delle paratiroidi ...................................................... 155Malattie delle ghiandole surrenali .................................... 155Alterazioni ipofisarie .............................................................. 156Sindromi respiratorie ............................................................. 159
Disturbi epatici ............................................................................ 160Insufficienza epatica acuta .................................................. 160Encefalopatia porto-sistemica............................................ 160Mielopatia epatica .................................................................. 160
Bibliografia .................................................................................... 161
Capitolo 11Correzione dell’ipo- e dell’ipernatremia ....................... 165FOLCO FIACCHINO
Iponatremia .................................................................................. 165Ipernatremia ................................................................................. 167Bibliografia .................................................................................... 167
Capitolo 12Malattie neurologiche in gravidanza ............................. 169ALESSANDRA PROTTI, CHIARA SPREAFICO
Principi generali: gravidanza e allattamento ................... 169
Gravidanza ................................................................................. 169Allattamento ............................................................................. 171
Uso delle tecniche di imaging in gravidanza ................... 172Emicrania ....................................................................................... 172Sclerosi multipla .......................................................................... 173Epilessia .......................................................................................... 174Ictus ischemico ............................................................................ 176Trombosi venosa cerebrale ..................................................... 178Emoragia intracranica ............................................................... 178Eclampsia, preeclampsia, encefalopatia ipertensiva ..... 180Miastenia gravis .......................................................................... 181Crampi ............................................................................................ 183Chorea gravidarum .................................................................... 183Restless legs syndrome ............................................................ 183Bibliografia .................................................................................... 184
Demenze e malattie metaboliche
Capitolo 13Demenze degenerative primarie ...................................... 187ORSO BUGIANI, GABRIELLA MARCON
Fisiopatologia della demenza ................................................ 187Demenza frontotemporale ..................................................... 188Encefalopatie da prioni ............................................................ 189
PrPc, PrPSc e PRNP 129M/V ................................................... 190TSE infettive............................................................................... 190TSE sporadiche: sCJD ............................................................. 192TSE familiari ............................................................................... 192Molecole anti-PrP .................................................................... 192
Malattia di Alzheimer ................................................................ 193Patologia del citoscheletro .................................................. 193β-proteina .................................................................................. 194β-proteina e vasi cerebrali: amiloide................................ 196β-proteina e membrana cellualre ..................................... 197β-proteina e tau ....................................................................... 198Terapia e profilassi .................................................................. 198
Comorbilità ................................................................................... 201Encefalopatia multinfartuale .............................................. 201Encefalopatie metaboliche secondarie........................... 202
Terapie vs assistenza ................................................................. 202Letture consigliate ..................................................................... 204
Capitolo 14Alterazioni metaboliche congenite ................................. 209GRAZIELLA UZIEL, MARIANNA BUGIANI
Trattamento vitaminico ............................................................ 209Difetto di vitamina E .............................................................. 209Abetalipoproteinemia (malattia di Bassen Kornzweig)..... 210Difetto primario di carnitina................................................ 210Difetto multiplo di deidrogenasi riboflavino-dipendente......................................................... 210
Difetto di biotinidasi .............................................................. 210Difetti del metabolismo della cianocobalamina (vitamina B12)......................................... 211Difetto di creatina ................................................................... 211Difetto di coenzima Q10 ........................................................ 211
Trattamento dietetico ............................................................... 212Fenilchetonuria ........................................................................ 212Difetti del ciclo dell’urea....................................................... 212Malattia di Refsum .................................................................. 212Adrenoleucodistrofia ............................................................. 212
Malattia di Wilson ....................................................................... 213Diagnosi...................................................................................... 213Terapia ......................................................................................... 213
Sostituzione enzimatica ........................................................... 214Trapianto di cellule staminali ................................................. 214Bibliografia .................................................................................... 214
Disturbi parossistici
Capitolo 15Cefalee ............................................................................................ 217GENNARO BUSSONE, DOMENICO D’AMICO
Introduzione ................................................................................. 217Cefalee primarie: principi generali di diagnosi e di terapia ............................................................. 218
Iter diagnostico-terapeutico ............................................... 218Rimozione da fattori scatenanti......................................... 218Terapie non farmacologiche ............................................... 218Terapie farmacologiche ........................................................ 219Rapporto medico-paziente ................................................. 219
Emicrania (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI).................................................... 220
Epidemiologia .......................................................................... 220Clinica .......................................................................................... 220Impatto personale e sociale ................................................ 221Fisiopatologia ........................................................................... 221Terapia sintomatica ............................................................... 222Terapia di profilassi ................................................................. 226
Emicrania cronica e medication overuse (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI) .................................................... 230Cefalea di tipo tensivo (D. D’AMICO, S. USAI, L. GRAZZI) .................................................... 231
Epidemiologia .......................................................................... 231Clinica .......................................................................................... 231Fisiopatologia ........................................................................... 233Terapia sintomatica ................................................................ 233Terapia e profilassi .................................................................. 233
Cefalea a grappolo (M. LEONE)......................................................................................... 234
Terminologia e storia ............................................................. 235
X--Indice
Indice--XI
Epidemiologia .......................................................................... 235Clinica .......................................................................................... 235Fisiopatologia ........................................................................... 237Recenti acquisizioni ............................................................... 239Terapia dell’attacco................................................................. 239Terapia di profilassi ................................................................. 239Terapia chirurgica.................................................................... 241
Bibliografia .................................................................................... 242
Capitolo 16Epilessie ......................................................................................... 249MARINA CASAZZA, TIZIANA GRANATA, GIULIANO AVANZINI
Introduzione ................................................................................. 249Fisiopatologia .......................................................................... 249Clinica ......................................................................................... 249Classificazione eziologia ....................................................... 250Strumenti diagnostici ............................................................ 252
Principi generali di trattamento ............................................ 252Terapia medica ......................................................................... 253Aspetti peculiari in età pediatrica ..................................... 261Condizioni particolari ............................................................ 262Terapia chirurgica.................................................................... 264
Trattamento dello stato di male ........................................... 264Stato di male convulsivo ...................................................... 265Stato di male non convulsivo ............................................. 266Stati di male tipici dell’età infantile .................................. 267Epilessia parziale continua................................................... 268
Bibliografia ..................................................................................... 268Letture consigliate....................................................................... 269
Capitolo 17Mioclono ........................................................................................ 271LAURA CANAFOGLIA, TIZIANA GRANATA,SILVANA FRANCESCHETTI
Definizione .................................................................................... 271Eziologia ......................................................................................... 271Trattamento .................................................................................. 272Mioclono corticale ..................................................................... 272Mioclono sottocorticale ........................................................... 273Trattamenti non farmacologici .............................................. 273Bibliografia .................................................................................... 274
Capitolo 18Sindromi vertiginose ............................................................... 275ANTONIO NARDONE, ALESSANDRO PRESTINARI
Terapia sintomatica .................................................................... 275Terapia specifica .......................................................................... 277
Vestibolopatie acute a episodio unico............................ 277Vestibolopatie acute periferiche ....................................... 277Vestibolopatie acute centrali .............................................. 281
Vestibolopatie ricorrenti ....................................................... 281Vestibolopatie croniche........................................................ 288
Terapia riabilitativa vestibolare ............................................. 286Bibliografia .................................................................................... 287
Capitolo 19Paralisi periodiche e miopatie
da deplezione potassica ....................................................... 291FOLCO FIACCHINO
Introduzione ................................................................................. 291Acetazolamide e diclorofenamide ................................... 291
Paralisi periodica ipopotassiemica (pp-IPO-k) ................. 292Induzione ................................................................................... 293Prevenzione .............................................................................. 293Terapia ......................................................................................... 293
Miopatia da deplezione di potassio .................................... 291Terapia ........................................................................................ 293
Paralisi periodica tireotossica.................................................. 294Trattamento della crisi........................................................... 294Terapia ........................................................................................ 294
Paralisi periodica iperpotassiemica (pp-IPER-k) .............. 294Induzione della crisi ............................................................... 294Trattamento .............................................................................. 294Prevenzione .............................................................................. 294Terapia ......................................................................................... 294
Paralisi periodica normopotassiemica................................. 294Paramiotonia congenita .......................................................... 295Sindrome di Andersen-Tawil .................................................. 295Bibliografia .................................................................................... 295
Malattie neoplastiche e alterazioni
della circolazione liquorale
Capitolo 20Tumori cerebrali ........................................................................ 297MARICA EOLI, ANTONIO SILVANI, PAOLA GAVIANI, AMERIGO BOIARDI
Principi generali .......................................................................... 297Steroidi ........................................................................................ 298Diuretici osmotici ................................................................... 298Antiepilettici.............................................................................. 299
Astrocitomi di alto grado ......................................................... 299Astrocitomi di basso grado ..................................................... 302Gliomi del troncoencefalo ....................................................... 303Oligodendrogliomi e oligoastrocitomi di grado II e III ...................................................................................... 304Meningiomi .................................................................................. 302Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale ............ 303Medulloblastoma e PNET ........................................................ 307Tumori germinali ........................................................................ 308
XII--Indice
Ependimoma ................................................................................ 309Metastasi cerebrali ..................................................................... 310Bibliografia .................................................................................... 312
Capitolo 21Tumori ipofisari ......................................................................... 315SANDRO LODRINI, RENATO COZZI
Adenomi non secernenti ......................................................... 315Microadenomi non secernenti .......................................... 315Macroadenomi non secernenti.......................................... 315
Adenomi secernenti ................................................................... 315Prolattinomi............................................................................... 315Adenomi secernenti ormone della crescita (GH sec) ................................................................ 316Adenomi secernenti ACTH .................................................. 317Adenomi secernenti rari (THS sec, gonadotropinomi) ......................................................... 318
Tecniche chirurgiche ................................................................. 318Radioterapia ................................................................................. 318Bibliografia .................................................................................... 318
Capitolo 22Tumori del sistema nervoso periferico .......................... 319MARCO SINISI
Premessa e definizione ............................................................. 319Fisiopatologia ............................................................................... 319Clinica ............................................................................................. 320
Anamnesi ................................................................................... 320Strumenti diagnostici ............................................................ 320
Aspetti generali dell’età infantile........................................... 320Chirurgia ........................................................................................ 320
Lesioni benigne........................................................................ 320Lesioni a malignità locale..................................................... 321Lesioni maligne........................................................................ 321
Bibliografia .................................................................................... 321
Capitolo 23Sindromi paraneoplastiche ................................................. 323ANGELO SGHIRLANZONI
Principi generali .......................................................................... 323Diagnosi ..................................................................................... 323Terapia ........................................................................................ 324
Sindromi che colpiscono più livelli del sistema nervoso centrale e periferico ......................... 325
Encefalomielite neoplastica ................................................ 325Sindromi che colpiscono il sistema nervoso centrale ................................................................................... 325
Encefalite libica paraneoplastica....................................... 325Encefalite del tronco ............................................................. 326Mielite ......................................................................................... 326
Degenerazione cerebellare subacuta.............................. 326Opsoclono-mioclono paraneoplastico (OMP) ........................................................................................... 326Retinopatia paraneoplastica ............................................... 327Stiff-Person syndrome ........................................................... 327
Sindromi paraneoplastiche del sistema nervoso periferico .............................................. 327
Malattia del neurone sensitivo (MNS) (neuronopatia sensitiva-gangliopatia) ........................... 327Neuropatia autonomica paraneoplastica ..................... 328Neuropatie associate a disglobulinemia ....................... 329Neuropatie con gammopatie monoclonali e altre neuropatie disglobulinemiche ............................. 329
Malattie paraneoplastiche della giunzione neuromuscolare e del muscolo ............................................. 329
Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton ................. 329Neuromiotonia ........................................................................ 330Vasculiti del muscolo ............................................................. 330Miopatia necrotizzante ........................................................ 330
Bibliografia .................................................................................... 330
Capitolo 24Idrocefalo ..................................................................................... 333SANDRO LODRINI, LAURA VALENTINI
Principi generali .......................................................................... 333Trattamento .................................................................................. 333
Drenaggio ventricolare esterno ........................................ 334Derivazione liquorale interna ............................................ 334Ventriocolocisternotomia endoscopica ......................... 336
Idrocefalo infantile ..................................................................... 336Idrocefalo dell’adulto ................................................................ 337Bibliografia .................................................................................... 338
Capitolo 25Ipertensione endocranica idiopatica .............................. 339ANDREA SALMAGGI
Diagnosi ......................................................................................... 339Diagnosi differenziale ........................................................... 339Frequenza dei sintomi/segni ............................................. 340
Clinica ............................................................................................. 340Trattamento .................................................................................. 340Bibliografia .................................................................................... 340
Capitolo 26Sindrome da ipotensione liquorale
spontanea ..................................................................................... 343LUISA CHIAPPARINI
Terapia ............................................................................................ 343Bibliografia .................................................................................... 345
Indice--XIII
Disturbi del movimento
Capitolo 27 Malattia di Parkinson ............................................................. 347FLORIANO GIROTTI, VINCENZA FETONI
Introduzione ................................................................................. 345Diagnosi .......................................................................................... 349Principi generali di terapia ...................................................... 349
Obiettivi terapeutici .............................................................. 349Trattamento della malattia di Parkinson ....................... 349
Disturbi psico-comportamentali .......................................... 360Disturbi disautonomici .............................................................. 363Sindromi dolorose e disturbi sensitivi ................................ 363Altri deficit ..................................................................................... 364Chirurgia stereotassica ............................................................. 364
Chirurgia lesionale ................................................................. 364Stimolazione cerebrale profonda(deep brain stimulation) ...................................................... 364Trapianti cellulari e fattori trofici ...................................... 367
Bibliografia .................................................................................... 367
Capitolo 28Parkinsonismi secondari ...................................................... 371FLORIANO GIROTTI, VINCENZA FETONI
Introduzione ................................................................................. 371Parkinsonismi degenerativi atipici ....................................... 371
Atrofia multisistemica ........................................................... 371Paralisi progressiva sopranucleare .................................. 372Degenerazione corticobasale ............................................ 372Parkinsonismo vascolare ..................................................... 373Demenza da corpi di Lewy ................................................. 373
Corea ............................................................................................... 373Malattia di Huntington ........................................................ 374Discinesie indotte da farmaci ............................................ 375
Tremore .......................................................................................... 376Tremore essenziale ................................................................ 376
Bibliografia .................................................................................... 377
Capitolo 29Atassie ............................................................................................ 379CATERINA MARIOTTI, STEFANO DI DONATO
Introduzione ................................................................................. 379Atassie ereditarie ........................................................................ 379
Atassie cerebellari autosomico-dominanti ................... 379Atassie cerebellari autosomico-recessive ..................... 382
Bibliografia .................................................................................... 385
Capitolo 30Tic e sindrome di Gilles de la Tourette ........................... 387GIOVANNA ZORZI, NARDO NARDOCCI
Definizione e classificazione dei tic ..................................... 387
Sindrome di Gilles de la Tourette .......................................... 387Principi generali del trattamento dei tic e della sindrome di Gilles de la Tourette ............................ 388
Trattamento farmacologico dei tic .................................. 388Trattamento dei disturbi associati ................................... 389Trattamento chirurgico della sindrome di Gilles de la Tourette ............................................................................ 389Terapie comportamentali ................................................... 390
Bibliografia .................................................................................... 388
Capitolo 31Distonie ......................................................................................... 393NARDO NARDOCCI, GIOVANNA ZORZI
Definizione .................................................................................... 393Fisiopatologia ............................................................................... 393Principi generali di trattamento ............................................ 393
Terapia sistemica .................................................................... 394Terapia chirurgica ................................................................... 395Immobilizzazione ................................................................... 397
Prospettive future ....................................................................... 397Bibliografia .................................................................................... 397
Capitolo 32Spasticità ...................................................................................... 397IVANO DONES
Definizione .................................................................................... 399Fisiopatologia ............................................................................... 399Eziologia ......................................................................................... 400
Valutazione clinica del paziente ....................................... 400Trattamento farmacologico per via orale .......................... 401
Principi generali ...................................................................... 401Trattamento della spasticità focale con tossina botulinica (BOTOX-A) .................................... 402Neurotomia periferica nel trattamento della spasticità focale ............................................................ 402Baclofen intratecale................................................................ 402
Linee guida generali per il trattamento della spasticità .... 403Bibliografia .................................................................................... 403
Capitolo 33Tossina botulinica .................................................................... 407MAURIZIO OSIO, CATERINA NASCIMBENE, FRANCESCO MUSCIA, ENRICO MAILLAND
Introduzione ................................................................................. 407Formulazioni di tossina botulinica disponibili in commercio in Italia ............................................................ 409
Distonia .......................................................................................... 409Distonie focali .......................................................................... 409Emispasmo facciale ............................................................... 415
Spasticità ....................................................................................... 416
Disturbi del sistema nervoso autonomo ........................... 422Scialorrea.................................................................................... 422Iperidrosi..................................................................................... 422
Altre applicazioni della BTX in neurologia ........................ 423 Bibliografia .................................................................................... 423
Capitolo 34Sclerosi laterale amiotrofica
e atrofie muscolari spinali ................................................... 425GABRIELE MORA, ADRIANO CHIÒ
Sclerosi laterale amiotrofica ................................................... 427Patogenesi ................................................................................. 427Clinica ......................................................................................... 428Diagnosi...................................................................................... 428
Atrofie muscolari spinali .......................................................... 428Neuronopatia bulbospinale (malattia di Kennedy) ....... 429Principi generali di trattamento............................................. 429
Terapia farmacologica specifica......................................... 430Terapia farmacologica sintomatica................................... 430Supporto psicologico ........................................................... 431Fisioterapia ................................................................................ 431Comunicazione ........................................................................ 432Deglutizione.............................................................................. 432Respirazione.............................................................................. 433Trattamento dell’insufficienza respiratoria .................... 434Fasi terminali ............................................................................. 435
Bibliografia ..................................................................................... 435
Parte 2Malattie del sistema nervoso periferico, della giunzione neuromuscolare dei muscoli
Malattie del sistema nervoso periferico
Capitolo 35Malattie dei nervi periferici.................................................. 439ANGELO SGHIRLANZONI, GIUSEPPE LAURIA, DAVIDE PAREYSON
Introduzione.................................................................................. 437Valutazine clinica .................................................................... 439Approccio al paziente ........................................................... 440Diagnosi differenziale............................................................ 440
Neuropatie disimmuni .............................................................. 438Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cuta o Sindrome di Guillain-Barré (GBS) ......................... 440Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP).............................................. 442Neuropatia motoria a blocchi di conduzione multifocali (MMN) ................................................................... 444Neuropatie associate a gammapatie monoclonali e altre neuropatie disglobulinemiche ............................. 444
Neuropatia con anti-MAG .................................................... 445Neuropatie associate a gammapatie monoclonali maligne ...................................................................................... 445Sindrome POEMS ................................................................... 446Amiloidosi .................................................................................. 446Crioglobulinemia..................................................................... 446Mononeurite multipla da vasculite .................................. 446
Neuropatie ereditarie ................................................................ 446Malattia di Charcot-Marie-Tooth ....................................... 446Porfiria ......................................................................................... 447Amiloidosi .................................................................................. 447Malattia di Anderson-Fabry................................................. 447Malattia di Refsum .................................................................. 447
Neuropatie infettive .................................................................. 447Neuropatie in corso di infezioni da HIV-1 ...................... 447Neuropatie in corso di malattia di Lyme ........................ 448
Neuropatie metaboliche .......................................................... 448Neuropatia diabetica ............................................................. 448
Neuropatie autonomiche ........................................................ 449 Neuronopatie motorie pure ................................................... 449Neuropatie sensitive pure ....................................................... 449
Lebbra.......................................................................................... 450Polineuropatia cronica idiopatica assonale ...................................................................................... 450Malattie del neurone sensitivo (MNS) ............................. 450
Neuropatie dolorose ................................................................. 450Herpes zoster e nevralgia postherpetica........................ 451Nevralgia trigeminale ........................................................... 453Sindrome dolorosa regionale complessa (distrofia simpatica riflessa) ................................................. 453Sindrome dell’arto fantasma............................................... 454
Mononeuropatie multiple........................................................ 454Mononeuropatie comuni ......................................................... 455
Sindrome del tunnel carpale .............................................. 455Paralisi idiopatica del facciale............................................. 455Malattie dei plessi ................................................................... 456
Monoradicolopatie .................................................................... 456 Ernie e dolore lombare o cervicale cronico................... 456
Tumori dei nervi periferici ........................................................ 458Sindromi compartimentali................................................... 458Prurito.......................................................................................... 458Crampi ......................................................................................... 459
Bibliografia ..................................................................................... 459
Capitolo 36Dolore neuropatico ................................................................. 463AUGUSTO CARACENI, CINZIA MARTINI, ERNESTO ZECCA
Definizione..................................................................................... 463Patogenesi ................................................................................. 463Valutazione del paziente con dolore ............................... 464
XIV--Indice
Quadri clinici principali ............................................................ 464Terapia.............................................................................................. 464Blocchi del simpatico ................................................................. 470TENS.................................................................................................. 471Chirurgia.......................................................................................... 471Trattamenti riabilitativi fisici e psicologici ................................................................................... 471Considerazioni conclusive e linee guida generali................................................................. 471Bibliografia ..................................................................................... 472
Capitolo 37Patologie del sistema nervoso
vegetativo .................................................................................... 475JESSICA MANDRIOLI, PIETRO CORTELLI
Disturbi della sudorazione ...................................................... 477Fisiopatologia ........................................................................... 477Clinica .......................................................................................... 477Strumenti diagnostici ............................................................ 479Principi generali di trattamento......................................... 479
Disturbi sfinterici.......................................................................... 481Fisiopatologia ........................................................................... 481Clinica .......................................................................................... 485Strumenti diagnostici ............................................................ 488Principi generali di trattamento......................................... 488Terapia ......................................................................................... 489
Ipotensione ortostatica ............................................................. 492Fisiopatologia ........................................................................... 492Clinica .......................................................................................... 493Strumenti diagnostici ............................................................ 496Principi generali di trattamento......................................... 497Terapia ......................................................................................... 497
Bibliografia ..................................................................................... 502
Capitolo 38Disfunzione erettile di origine
neurologica ................................................................................. 505PAOLO LUCA POLITI
Cause di disfunzione erettile................................................... 507 Fisiologia e fisiopatologia dell’erezione ............................. 507
Lesione soprasacrale (LMNS) .............................................. 508Lesione sacrale (LMNI)........................................................... 508Lesione infrasacrale ................................................................ 508
Terapia ............................................................................................. 508Riabilitazione neuro-urologica .......................................... 508Farmacoterapia orale ............................................................. 508Farmacoterapia iniettiva intracavernosa ........................ 509Terapia chirurgica: le protesi peniene ............................ 509
Conclusioni .................................................................................... 509Bibliografia ..................................................................................... 510
Malattie della giunzione
neuromuscolare e dei muscoli
Capitolo 39Disturbi della giunzione neuromuscolare ................... 511CARLO ANTOZZI
Principi generali di trattamento............................................. 511Miastenia grave ............................................................................ 511
Fisiopatologia ........................................................................... 511Clinica .......................................................................................... 512Strumenti diagnostici ............................................................ 512Terapia ......................................................................................... 512Considerazioni generali sul trattamento della miastenia grave............................................................. 517
Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton...................... 518Fisiopatologia ........................................................................... 518Clinica .......................................................................................... 518Strumenti diagnostici ............................................................ 518Terapia ......................................................................................... 518
Neuromiotonia acquisita .......................................................... 519Fisiopatologia ........................................................................... 519Strumenti diagnostici ............................................................ 519Terapia ......................................................................................... 519
Sindromi miasteniche congenite........................................... 519Strumenti diagnostici ............................................................ 520
Tetano e botulismo..................................................................... 520Fisiopatologia ........................................................................... 520Botulismo ................................................................................... 520Tetano.......................................................................................... 521
Bibliografia ..................................................................................... 521
Capitolo 40Distrofie muscolari .................................................................. 525LUCIA MORANDI
Distrofie muscolari di Duchenne e di Becker .................... 523Diagnosi...................................................................................... 525Terapia ......................................................................................... 525Trattamento delle complicanze ......................................... 528
Distrofie muscolari dei cingoli ................................................ 529Distrofia facio-scapolo-omerale............................................. 530Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss ................................ 530Miotonia di Steinert.................................................................... 531Distrofie e miopatie congenite............................................... 531Atrofia muscolare spinale......................................................... 532Miopatie metaboliche................................................................ 532
Glicogenosi................................................................................ 532Malattie mitocondriali ............................................................... 533
Alterazioni del metabolismo lipidico............................... 533Alterazioni del metabolismo ossidativo ........................ 533
Supplementazione dell’alimentazione con creatina...... 534
Indice--XV
XVI--Indice
Malattie muscolari e attività fisica......................................... 535Bibliografia ..................................................................................... 535
Capitolo 41Miopatie infiammatorie ........................................................ 539PAOLO CONFALONIERI
Introduzione.................................................................................. 539Fisiopatologia................................................................................ 539
Immunopatologia della dermatomiosite....................... 539Immunopatologia della polimiosite e della miosite a corpi inclusi ............................................. 540
Clinica............................................................................................... 540Clinica della dermatomiosite .............................................. 540Clinica della poliomiosite ..................................................... 540Clinica della miosite a corpi inclusi................................... 541
Polimiosite e dermatomiosite associate a connettivopatie (overlap syndrome) ................................ 541Miopatie infiammatorie e neoplasie .................................... 541Altre forme ..................................................................................... 541
Miopatia infiammatoria in corso di infezione virale ..... 541Miopatie infiammatorie indotte da farmaci.................. 541Miosite granulomatosa e in corso di sarcoidosi .......... 541Miofascite macrofagica ......................................................... 541
Strumenti diagnostici................................................................. 542Enzimi muscolari ..................................................................... 542Autoanticorpi............................................................................ 542Elettromiografia ....................................................................... 542TAC, risonanza magnetica ed ecografia muscolare........ 542Biopsia muscolare ................................................................... 542
Aspetti peculiari in età pediatrica ......................................... 542Terapia ............................................................................................. 543
Altre misure terapeutiche .................................................... 544Strategie terapeutiche future ............................................. 545Considerazioni terapeutiche conclusive......................... 545
Bibliografia ..................................................................................... 545
Capitolo 42Ipertermia maligna ................................................................. 547FOLCO FIACCHINO
Patogenesi...................................................................................... 547Diagnosi .......................................................................................... 546
Diagnosi clinica ........................................................................ 548Diagnosi istologica ................................................................. 548Diagnosi farmacologica in vitro......................................... 548
Terapia della crisi ......................................................................... 549Profilassi ...................................................................................... 549Preanestesia .............................................................................. 549
Induzione dell’anestesia ........................................................... 549Farmaci sicuri ............................................................................ 549Farmaci induttori “trigger”................................................... 550
Farmaci potenzialmente pericolosi .................................. 550Bibliografia ..................................................................................... 550
Parte 3Principi generali di terapia
Capitolo 43Principi di neuroradiologia intervenzionale .............. 555ELISA CICERI, LUCA VALVASSORI
Introduzione ................................................................................. 555Principi generali di trattamento............................................. 555
Materiali ...................................................................................... 555Farmaci per uso intra-arterioso.......................................... 558
Malformazioni vascolari cerebrali ......................................... 558Fistole dirette ............................................................................ 558Fistole durali craniche............................................................ 559Malformazioni artero-venose (MAV)................................ 561Aneurismi arteriosi ................................................................. 561
Steno-occlusioni arteriose extra- e intracraniche............ 563Angioplastica transluminale percutanea (PTA) e stenting di vasi extra- intracranici ................................. 563Trombosi intra-arteriosa ....................................................... 563
Malformazioni vascolari spinali .............................................. 564Malformazioni arterovenose spinali................................. 564
Cenni di procedure sulla colonna ........................................ 564Vertebroplastica....................................................................... 565Kifoplastica ................................................................................ 565Nucleoaspirazione .................................................................. 565Nucleolisi .................................................................................... 565
Bibliografia .................................................................................... 566
Capitolo 44Principi di neuroanestesia ................................................... 569MARCO GEMMA
Anestesia ....................................................................................... 569Strumenti diagnostici................................................................. 569Anestesia e patologia neurologica........................................ 570
Premesse .................................................................................... 570Ipertensione endocranica .................................................... 570Disturbi cardiocircolatori ...................................................... 570Disturbi della temperatura .................................................. 570Insufficienza respiratoria ...................................................... 572Mancata protezione delle vie aeree................................. 572Intubazione difficoltosa ........................................................ 573Risposta anomala ai curari................................................... 573Ipertermia maligna................................................................. 573Malattie infettive ..................................................................... 573Altre interazioni dell’anestesiacon la patologia neurologica .............................................. 573
Bibliografia ..................................................................................... 574
Indice--XVII
Capitolo 45Principi di riabilitazione ........................................................ 575FRANCO MOLTENI
Funzioni neuro-muscoloscheletriche correlate al movimento............................................................. 575
Tono muscolare ...................................................................... 575Forza ............................................................................................ 576Mobilità articolare .................................................................. 576
Funzioni della cute e delle strutture correlate.................. 577Funzioni sensoriali e dolore..................................................... 577Funzioni correlate all’apparato digerente .......................... 577Cura della propria persona: bisogni corporali .................. 578
Regolazione della minzione ............................................... 578Regolazione della defecazione ......................................... 578
Funzioni dell’apparato respiratorio....................................... 578Funzioni mentali .......................................................................... 579Conclusioni ................................................................................... 579Bibliografia ..................................................................................... 579
Capitolo 46Principi ed efficacia della riabilitazione
cognitiva ............................................................................................... 581MARCO GEMMA, ANNA BASSO
Principi della neuropsicologia cognitiva............................. 581Diagnosi funzionale.................................................................... 582Efficacia della riabilitazione ..................................................... 582Terapia ............................................................................................. 583
Afasia .......................................................................................... 583Acalculia .................................................................................... 586Neglect ....................................................................................... 587Memoria .................................................................................... 588
Conclusioni .................................................................................... 589Bibliografia ..................................................................................... 590
Capitolo 47Principi di terapia genica ..................................................... 593ETTORE SALSANO, GAETANO FINOCCHIARO
Introduzione ................................................................................. 593Strategie virali e non virali........................................................ 596Modalità di trasporto genico nel sistema nervoso............................................................................................ 597Obiettivi generali della terapia genica nelle malattie del sistema nervoso ................................................................... 598
Malattie neurologiche degenerative .............................. 598Stroke e traumi ........................................................................ 600Encefalopatie metaboliche ................................................. 601Terapia genica del dolore .................................................... 602Tumori cerebrali ...................................................................... 602Patologia muscolare .............................................................. 603Senescenza ............................................................................... 603
Studi clinici di terapia genica in malattie neurologiche.... 604Terapia genica ex vivo .......................................................... 604Terapia genica in vivo ........................................................... 604Terapia genica in neuro-oncologia .................................. 605
Prospettive .................................................................................... 606Bibliografia .................................................................................... 606
Capitolo 48Principi di farmacoterapia psichiatrica ......................... 607SERGIO ZUPO
Disturbi dell’umore ..................................................................... 607Disturbi depressivi ................................................................. 607Disturbi dello spettro bipolare .......................................... 612
Disturbi d’ansia............................................................................. 613Principi generali di trattamento ....................................... 613Disturbo di panico (DAP)...................................................... 615Disturbo d’ansia generalizzata (GAD) ............................. 616Disturbo post-traumatico da stress (DPTS) .................. 618Fobia sociale ............................................................................. 618Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) ........................... 619
Psicosi ............................................................................................. 619Principi generali di trattamento ....................................... 621
Disturbi di personalità ............................................................... 623Principi generali di trattamento ....................................... 623Terapia e clinica ...................................................................... 623
Comportamenti aggressivi e stati di agitazione .................................................................................. 626
Patologie psichiatriche in cui si riscontranopiù frequentemente casi di acuzie .................................. 626Principi generali di trattamento ....................................... 626
Bibliografia ..................................................................................... 628
Capitolo 49Principi di terapia palliativa ................................................ 631IGNAZIO R. CAUSARANO, CARLO A. DEFANTI
Definizione di cure palliative................................................... 631Filosofia delle cure palliative ................................................... 631Cure palliative in neurologia ................................................... 632Controllo dei sintomi nel contesto delle cure palliative .............................................................................. 634Trattamento di sintomi frequenti .......................................... 634
Dolore ......................................................................................... 634Nausea e vomito ..................................................................... 636Stipsi ............................................................................................ 637Dispnea ...................................................................................... 637
Sedazione terminale................................................................... 639Bibliografia ..................................................................................... 639
Indice dei farmaci ..................................................................... 641Indice analitico ........................................................................... 653
ELIO AGOSTONIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Complessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco
CARLO ANTOZZIUnità di Neuroimmunologia e Patologia MuscolareFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
GIULIANO AVANZINIUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ANNA BASSOProfessore associato di Neuropsicologia clinicaDipartimento di Scienze Neurologiche Università degli StudiMilano
AMERIGO BOIARDIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ENRICO BOMBANAUnità Strutturale Complessa di Malattie InfettiveOspedali Riuniti di BergamoBergamo
ORSO BUGIANIFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MARIANNA BUGIANIDipartimento di Neurologia PediatricaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
GENNARO BUSSONEDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
LAURA CANAFOGLIAUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
AUGUSTO CARACENIUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeResponsabile Unità Funzionale di NeurologiaIstituto Nazionale TumoriMilano
MARINA CASAZZADipartimento di Neurofisiopatologia e Epilettologia DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
IGNAZIO RENZO CAUSARANOUnità di Cure Palliative Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano
LUISA CHIAPPARINIUnità Operativa di NeuroradiologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ADRIANO CHIÒDipartimento di NeuroscienzeUniversità di TorinoTorino
ELISA CICERIDipartimento NeuroradiologicoFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
GIANCARLO COMIDipartimento di NeurologiaIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano
PAOLO CONFALONIERIDipartimento di NeuroimmunologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
PIETRO CORTELLIDipartimento di Scienze NeurologicheClinica NeurologicaUniversità di BolognaBologna
RENATO COZZIDipartimento di EndocrinologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano
DOMENICO D’AMICODipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
CARLO ALBERTO DEFANTICentro AlzheimerOspedale “Briolini”Gazzaniga (BG)
Elenco degli Autori
XX--Elenco degli Autori
STEFANO DI DONATOUnità di Biochimica e GeneticaDipartimento di Neurologia Sperimentale e DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
IVANO DONESDipartimento di NeurochirurgiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MARICA EOLIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
LUIGI FERINI-STRAMBICentro di Medicina del SonnoIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano
VINCENZA FETONIUnità Operativa di NeurologiaAzienda Ospedaliera di MelegnanoMelegnano (MI)
FOLCO FIACCHINOComitato ScientificoFondazione “G. Quarta”Milano
GAETANO FINOCCHIAROUnità di Biochimica e GeneticaDipartimento di Neurologia Sperimentale e DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
SILVANA FRANCESCHETTIUnità Operativa di NeurofisiopatologiaCentro EpilessiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
PAOLA GAVIANIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MARCO GEMMADipartimento di Anestesia e Terapia IntensivaIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano
FLORIANO GIROTTIUnità Operativa di NeurologiaDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
TIZIANA GRANATAUnità Operativa di Neuropsichiatria Infantile DiagnosticaUnità Operativa di Neurofisiopatologia ed Epilettologia DiagnosticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
LICIA GRAZZIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
GIUSEPPE LAURIAUnità di Malattie NeuromuscolariFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MASSIMO LEONEDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
SANDRO LODRINIDipartimento di NeurochirurgiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MARCO LONGONIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Comlessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco
ENRICO MAILLANDClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano
JESSICA MANDRIOLIDipartimento di Scienze Neurologiche Università di Modena e Reggio Emilia
GABRIELLA MARCONDipartimento di Patologia e Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità di UdineUdine
CATERINA MARIOTTIDipartimento di Biochimica e GeneticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
CINZIA MARTINIUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeIstituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei TumoriMilano
GIUSEPPE MICIELIUnità Operativa d’Urgenza e Stroke UnitIstituto Clinico HumanitasRozzano (MI)
LUCIA MOIOLADipartimento NeurologicoIstituto Scientifico “San Raffaele”Milano
FRANCO MOLTENICentro di Riabilitazione Villa BerettaEnte Ospedaliero “Valduce”Costa Masnaga (LC)
GABRIELE MORAUnità Operativa di NeuroriabilitazioneIstituto Scientifico di MilanoIRCCS Fondazione “S. Maugeri”Milano
LUCIA MORANDIDipartimento di Neuroscienze ClinicheUnità Operativa Malattie Neuromuscolari e NeuroimmunologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
FRANCESCO MUSCIAUnità Operativa di NeurologiaEnte Ospedaliero “Valduce”Como
Elenco degli Autori--XXI
NARDO NARDOCCISO Diagnosi e Terapia dei Disordini del Movimentoin Età PediatricaDipartimento di Neuropsichiatria InfantileFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ANTONIO NARDONEDipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”NovaraServizio di Riabilitazione dei Disturbi dell’Equilibrio e del CamminoIstituto Scientifico di RiabilitazioneFondazione IRCCS Salvatore MaugeriPavia
CATERINA NASCIMBENEClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano
MAURIZIO OSIOClinica NeurologicaUniversità degli Studi di MilanoAzienda Ospedaliera “L. Sacco”Milano
DAVIDE PAREYSONDipartimento di Ricerca Sperimentale e DiagnosticaUnità Operativa di Biochimica e GeneticaIstituto Nazionale Neurologico “C. Besta”Milano
PAOLO LUCA POLITIUnità Operativa di UrologiaOspedale “E. Bassini”Cinisello Balsamo (MI)
ALESSANDRO PRESTINARIUnità Operativa di ORLOspedale “S. Andrea”, ASL 11 Vercelli
ALESSANDRA PROTTIDipartimento di NeuroscienzeSC NeurologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano
ANDREA RIGAMONTIDipartimento di NeuroscienzeStruttura Complessa di Neurologia – Stroke UnitAzienda Ospedaliera “Ospedale di Lecco”Lecco
MARCO RIZZIUnità Strutturale Complessa di Malattie InfettiveOspedali Riuniti di BergamoBergamo
ANDREA SALMAGGIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ETTORE SALSANODipartimento di Ricerca Sperimentale e DiagnosticaUnità Operativa Biochimica e GeneticaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ANTONIO SILVANIDipartimento di NeuroncologiaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
ANGELO SGHIRLANZONIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
MARCO SINISIConsultant Nerve SurgeonPNI Unit, Royal National Orthopaedic HospitalStanmore, London (UK);Honorary Senior Lecturer in Nerve SurgeryImperial College of London
CHIARA SPREAFICODipartimento di NeuroscienzeSC NeurologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano
SUSANNA USAIDipartimento di Neuroscienze ClinicheFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
GRAZIELLA UZIELDipartimento di Neurologia PediatricaFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
LAURA VALENTINIFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
LUCA VALVASSORIDipartimento di NeuroradiologiaAzienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”Milano
CARLA ZANFERRARIDipartimento di Neuroscienze Istituto di NeuroradiologiaAzienda Ospedaliera UniversitariaParma
ERNESTO ZECCAUnità Operativa Complessa di Riabilitazione e Terapie PalliativeIstituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei TumoriMilano
GIOVANNA ZORZIDipartimento di Neuropsichiatria InfantileUnità Operativa di Neuropsichiatria InfantileFondazione Istituto Neurologico “C. Besta”Milano
SERGIO ZUPOUnità Operativa di PsichiatriaAzienda Ospedaliera “Bolognini”Seriate (BG)
Agostoni, Elio, p. 135
Antozzi, Carlo, p. 131, 511
Avanzini, Giuliano, p. 249
Basso, Anna, p. 581
Boiardi, Amerigo, p. 297
Bombana, Enrico, p. 81
Bugiani, Orso, p. 187
Bugiani, Marianna, p. 209
Bussone, Gennaro, p. 217
Canafoglia, Laura, p. 271
Caraceni, Augusto, p. 463
Casazza, Marina, p. 249
Causarano, Ignazio Renzo, p. 631
Chiapparini, Luisa, p. 343
Chiò, Adriano, p. 425
Ciceri, Elisa, p. 555
Comi, Giancarlo, p. 101
Confalonieri, Paolo, p. 539
Cortelli, Pietro, p. 475
Cozzi, Renato, p. 315
D’Amico, Domenico, p. 217, 220, 230, 231
Defanti, Carlo Alberto, p. 631
Di Donato, Stefano, p. 379
Dones, Ivano, p. 397
Eoli, Marica, p. 297
Ferini-Strambi, Luigi, p. 69
Fetoni, Vincenza, p. 347, 371
Fiacchino, Folco, p. 165, 291, 547
Finocchiaro, Gaetano, p. 593
Franceschetti, Silvana, p. 271
Gaviani, Paola, p. 297
Gemma, Marco, p. 43, 63, 569, 581
Girotti, Floriano, p. 347, 371
Granata, Tiziana, p. 131, 249, 271
Grazzi, Licia, p. 220, 230, 231
Lauria, Giuseppe, p. 439
Leone, Massimo, p. 234
Lodrini, Sandro, p. 315, 333
Longoni, Marco, p. 135
Mailland, Enrico, p. 407
Mandrioli, Jessica, p. 475
Marcon, Gabriella, p. 187
Mariotti, Caterina, p. 379
Martini, Cinzia, p. 463
Micieli, Giuseppe, p. 41
Moiola, Lucia, p. 101
Molteni, Franco, p. 575
Mora, Gabriele, p. 425
Morandi, Lucia, p. 525
Muscia, Francesco, p. 407
Nardocci, Nardo, p. 387, 393
Nardone, Antonio, p. 275
Nascimbene, Caterina, p. 407
Osio, Maurizio, p. 407
Pareyson, Davide, p. 439
Politi, Paolo Luca, p. 505
Prestinari, Alessandro, p. 275
Protti, Alessandra, p. 169
Rigamonti, Andrea, p. 135
Rizzi, Marco, p. 81
Salmaggi, Andrea, p. 339
Salsano, Ettore, p. 593
Silvani, Antonio, p. 297
Sghirlanzoni, Angelo, p. 323, 439
Sinisi, Marco, p. 57, 319
Spreafico, Chiara, p. 169
Usai, Susanna, p. 220, 230, 231
Uziel, Graziella, p. 209
Valentini, Laura, p. 333
Valvassori, Luca, p. 555
Zanferrari, Carla, p. 3
Zecca, Ernesto, p. 463
Zorzi, Giovanna, p. 387, 393
Zupo, Sergio, p. 607
Indice degli Autori
Le malattie cerebrovascolari (MCV) sono patolo-gie del sistema nervoso centrale secondarie a un’al-terazione anatomo-funzionale dei vasi che irroranol’encefalo. Questo concetto implica non solo malat-tie primitive dei vasi cerebrospinali, ma anche pato-logie sistemiche e/o in altri distretti che possanopredisporre o determinare l’occlusione o la rotturadi un vaso.
L’occlusione comporta un difetto di irrorazionecon conseguente ischemia nel territorio di perti-nenza di quel vaso: l’ictus o stroke ischemico rap-presenta l’80-85% di tutte le MCV acute. Il rima-nente 15-20% è rappresentato dalle formeemorragiche, che sono invece diretta conseguenzadella rottura di un vaso. In relazione alla sede dellaraccolta ematica possiamo distinguere emorragiesubaracnoidee e intraparenchimali, ematomi epi-durali e sottodurali.
Questa prima importante distinzione tra formeischemiche e emorragiche ha inevitabili ripercussioninel trattamento specifico, ma la gestione generale delpaziente con MCV acuta presenta alcuni aspetti pro-cedurali comuni, utili se non fondamentali, sia nelleforme ischemiche sia in quelle emorragiche.
Analogamente, nello stesso tipo di patologiavascolare le priorità terapeutiche possono esseredifferenti a seconda delle caratteristiche specifichedel paziente e del momento in cui viene richiestol’intervento clinico. Data la complessità del pro-blema, è opportuno definire uno schema generaledi gestione, che includa anche le specificità richie-ste dai diversi sottotipi di patologia. A questo scopopossiamo distinguere due fasi di intervento.
• Fase acuta:– misure di carattere generale; – terapia specifica;– prevenzione e trattamento delle complicanze.
• Prevenzione primaria e secondaria: – misure di carattere generale;– terapia specifica;– terapia specifica in sottogruppi ad alto rischio.
In termini clinici, l’ictus o stroke si caratterizzaper l’improvvisa comparsa di segni e/o sintomi dideficit neurologici focali e/o globali della duratasuperiore alle 24 ore o ad esito infausto, non attri-buibili ad altra causa apparente se non a vasculo-patia cerebrale [1]. Se la durata dei segni e/o sin-tomi focali (cerebrali o visivi) correlati a untransitorio deficit di apporto ematico è inferiorealle 24 ore si definisce come attacco ischemicotransitorio (TIA) [2].
Il danno neuronale è strettamente dipendente dalladurata e dall’entità dell’ipoperfusione. L’ischemiainduce un blocco della trasmissione sinaptica, che siestrinseca in un danno neuronale funzionale o rever-sibile e, successivamente, in un’alterazione dell’o-
Malattie cerebrovascolari dell’encefalo
A. Sghirlanzoni (ed) Terapia delle malattie neurologiche. ISBN 978-88-470-1119-9; © Springer-Verlag Italia 2009
meostasi ionica che determina un danno neuronalestrutturale irreversibile. Il tempo che intercorre traquesti due livelli soglia rappresenta la “finestra tera-peutica”, cioè l’intervallo di tempo in cui il ripristinodel flusso cerebrale comporta il recupero anatomo-funzionale dell’area interessata [3].
Nell’emorragia intraparenchimale si determinanoun danno neuronale diretto e immediato nella sededella raccolta ematica e possibili danni secondaricorrelati all’effetto massa. Nell’emorragia suba-racnoidea hanno un ruolo importante non solo l’en-tità e la sede della perdita ematica, ma anche i defi-cit perfusionali legati alla rottura del vaso e alpossibile vasospasmo indotto dalla presenza di san-gue nello spazio subaracnoideo. Infine, gli ema-tomi epidurali e sottodurali hanno un effetto com-pressivo diretto sul parenchima cerebrale.
L’insorgenza acuta dei segni e/o dei sintomi neuro-logici rappresenta un elemento clinico caratterizzante,ma non ha valore assoluto e, inoltre, non sempre èpossibile ottenere tutte le informazioni anamnesticheutili. Circa il 15% dei pazienti diagnosticati all’esor-dio come affetti da stroke presenta successivamenteuna diagnosi alternativa (Tab. 1.1).
Gli obiettivi principali e immediati nella valuta-zione iniziale di un paziente con sospetto stroke sono: • confermare che il disturbo neurologico focale sia
di natura vascolare; • definire se il disturbo vascolare sia ischemico o
emorragico;• localizzare la sede e l’estensione del danno;• definire il rischio di complicanze mediche e/o
neurologiche;• ricercare la causa.
La tabella 1.2 sintetizza i principali esami dia-gnostici che devono essere effettuati in pazienti consospetto clinico di ictus cerebrale.
In fase acuta, la TAC cerebrale ha un ruolo di primopiano perché permette sia di escludere altre patologienon vascolari sia di formulare una diagnosi differenzialetra ictus ischemico e emorragico. In caso di ischemiapuò risultare negativa, ma segni precoci sono identifi-cabili nel 50-70% dei casi [4, 5]. Metodiche neurora-diologiche più sofisticate (RMN a perfusione/diffusione)permettono una precisa valutazione dello stato funzio-nale del circolo cerebrale, ma sono disponibili solo inalcuni centri, sono costose, presuppongono pazienti col-laboranti e richiedono tempi maggiori.
4--Carla Zanferrari
Trauma cranicoEmatoma subduraleAscesso cerebraleEncefaliteTumore cerebraleEpilessia (paralisi postcritica)IpoglicemiaEmicrania con auraSostanze esogene o farmaci
Tabella 1.1 • Diagnosi differenziale di stroke
Valutazione clinica
Anamnesi: fattori di rischio e precedenti eventi vascolari, ora di esordio dei sintomi, patologie concomitantiEsame obiettivo neurologico: localizzazione, estensione e quantificazione del danno, anche mediante l’uso
di scale neurologiche
Test diagnostici
Tutti i pazientiEsami di laboratorio: emocromo con conta piastrinica, prove di funzionalità emostatica (PT/PTT/INR), glicemia,
funzionalità epatica e renale, saturazione O2Esami strumentali: ECG, ecocolordoppler TSA, Doppler o Ecocolordoppler transcranicoEsami neuroradiolgici: TAC cerebrale
Pazienti selezionatiRisonanza magnetica, Angio-RMN, Angiografia, Angio-TAC, Risonanza magnetica a perfusione/diffusione RX torace, nel sospetto di patologia polmonare Emogasanalisi, nel sospetto di ipossiemiaEEG, nel sospetto di crisi epiletticaPuntura lombare, nel sospetto di emorragia subaracnoideaEcocardiografia transtoracica e/o transesofagea, per ricerca di eventuali fonti cardioemboliche
Tabella 1.2 • Valutazione diagnostica in fase acuta
Un evento cerebrovascolare acuto rappresenta un’e-mergenza medica e, analogamente all’infarto mio-cardico, il tempo rappresenta una variabile fonda-mentale. Infatti, le attuali prospettive terapeutiche,trombolisi e/o neuroprotezione, impongono una fine-stra temporale molto ristretta, limitata a 3 ore. Oltrealla terapia specifica, è importante un attento moni-toraggio delle condizioni generali del paziente perindividuare, prevenire e trattare possibili complicanzeo fattori che possano peggiorare o amplificare il dannoneurologico: il 25% circa dei pazienti con ictus peg-giora nelle prime 24-48 ore e un rimanente 10% puòpeggiorare anche successivamente.
Quindi, gli obiettivi principali della terapia in faseacuta sono di ridurre quanto più possibile l’estensionedel danno neuronale, prevenire e trattare le compli-canze secondarie al danno e evitare le possibili reci-dive, anche se queste ultime rientrano nelle misure diprevenzione secondaria.
La terapia si articola in: • misure di carattere generale;• terapia specifica;• prevenzione e trattamento delle complicanze.
I parametri valutativi sono: funzioni respiratorie eossigenazione, monitoraggio cardiologico, monito-raggio pressorio, metabolismo glucidico, equilibrioidroelettrolitico, temperatura.
Funzioni respiratorie e ossigenazione
Precoci e gravi alterazioni respiratorie sono rare inpazienti con ictus acuto, ma possono essere presentiin pazienti con occlusione completa dell’arteria cere-brale media, estese emorragie sopra- e sottotentorialio ictus nel distretto vertebro-basilare. Inoltre, pos-sono presentarsi in pazienti con associata bronco-pneumopatia o scompenso cardiaco.
Come valutare?• Esame clinico.• Valutazione scambi gassosi: emogasanalisi, saturime-
tria (mediante pO2 transcutanea), pCO2 espiratoria.
Indicazioni terapeutiche. Non vi è indicazione atrattare di routine pazienti con valori normali di O2e CO2.
Saturazione < 90%: trattare con somministrazionedi O2 a 2-4 l/min per via nasale. La velocità di som-
ministrazione di O2 può essere aumentata in relazionealle condizioni del paziente e ai valori di desaturazione.
In presenza di coma, respiro patologico (ad es.,Cheyne-Stokes), grave ipossiemia e/o ipercapnia sipuò procedere a intubazione endotracheale. Tale con-dizione è associata a una prognosi infausta, con unasopravvivenza a 1 anno non superiore al 30% [6].L’intubazione endotracheale trova indicazione in unristretto numero di pazienti in relazione all’età, allecondizioni neurologiche, alle patologie concomitantie alle aspettative di vita.
Monitoraggio cardiologico
Le patologie cardiache sono strettamente correlate aquelle cerebrovascolari [7]. La coesistenza o l’in-sorgenza di disturbi cardiologici, quali infarto mio-cardico, disturbi del ritmo, insufficienza cardiacacongestizia, possono rappresentare sia un elementocausale sia un effetto secondario all’evento cerebro-vascolare acuto.
Come valutare? Con il monitoraggio cardiologico continuo o conECG ripetuti nelle prime 48 ore in tutti i pazienti conanamnesi positiva per cardiopatia o disturbi del ritmo,segni clinici di insufficienza cardiaca, alterazioniall’ECG di base, pressione arteriosa instabile e neicasi in cui siano coinvolti i rami profondi dell’arte-ria cerebrale media e/o la corteccia insulare. Il moni-toraggio deve essere protratto oltre le 48 ore ove siriscontrino anomalie o instabilità del quadro clinicoe integrato con procedure diagnostiche ulteriori (ades., ecocardio transtoracico e/o transesofageo).
Indicazioni terapeutiche. Lo specifico trattamentodi tutte le problematiche cardiologiche secondarie aun evento cerebrovascolare acuto, quali infarto mio-cardico, scompenso cardiaco e disturbi del ritmo,esula dagli scopi di questo capitolo; ci limitiamo aribadire che sono indispensabili una diagnosi e untrattamento tempestivi con il coinvolgimento dei con-sulenti specifici. Prenderemo in considerazione tuttele misure di prevenzione secondaria di fronte a unictus di origine cardioembolica nell’apposita sezione.
Monitoraggio pressorio
L’incremento dei valori pressori è molto frequente nellafase acuta dell’ictus e si riscontra in più dell’80% deipazienti [8], ma frequentemente è un fenomeno transi-torio correlato a molteplici fattori: ipossia cerebrale,ipertensione endocranica, ospedalizzazione, dolore,
Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --5
riempimento vescicale, ipertensione preesistente [9]. Inpiù della metà dei casi una normalizzazione dei valoripressori si verifica dopo circa una settimana (4-7 giorni)[10]. Inoltre, può rappresentare un fenomeno vantag-gioso in quanto contribuisce a mantenere un flusso ade-guato nelle zone di “penombra ischemica”, dove ildanno è ancora reversibile, ma non più protetto dai mec-canismi di autoregolazione e quindi passivamente dipen-dente dai valori di pressione arteriosa media.
Come valutare? Mediante monitoraggio continuo o controlli seriati deivalori pressori (ogni 2 -6 ore): l’intervallo di tempo tra unrilievo e l’altro è variabile a seconda delle condizioni cli-niche, delle patologie concomitanti e dei valori pressori.
Indicazioni terapeutiche. La tabella 1.3 riassume lagestione e le modalità di trattamento della pressionearteriosa in fase acuta [11]. Sono maggiormente indi-cati farmaci facilmente dosabili, a breve durata d’a-zione, con minimo effetto vasodilatatorio cerebrale,somministrabili per via endovenosa. Se i valori pres-sori non richiedono un intervento in emergenza si pos-sono somministrare farmaci per via orale come gliACE-inibitori. Non è indicato l’uso di Ca++ antagoni-sti per via sublinguale per la rischiosa rapidità d’azionee i cali pressori troppo repentini.
I cut-off di riferimento hanno valore indicativo e nonassoluto, e il processo decisionale può variare a secondache si tratti di un evento ischemico o emorragico.
• Ischemia cerebrale. In linea generale c’è indica-zione a correggere farmacologicamente la pressionearteriosa per valori di pressione sistolica ≥ 220 mmHg
e di pressione diastolica ≥ 120 mmHg. In presenzadi infarto miocardico acuto, scompenso cardiaco,encefalopatia ipertensiva, insufficienza renale, dis-sezione aortica o trasformazione emorragica del-l’infarto, è opportuno intervenire più precocementeper una normalizzazione dei valori pressori [12].
• Emorragia cerebrale. I valori di pressione in cuitrova indicazione il trattamento farmacologico sonoinferiori: pressione sistolica ≥ 180 mmHg e pressionediastolica ≥ 100.
Metabolismo glucidico
Studi sperimentali hanno evidenziato che l’iperglice-mia aumenta le dimensioni dell’infarto e alti livelli diglucosio all’esordio correlano con una prognosi peg-giore [13, 14]. La gestione dell’iperglicemia nelle fasiacute dell’ictus è un problema relativamente frequentesia perché molti pazienti con malattia cerebrovasco-lare sono diabetici sia perché spesso l’evento ictaleinduce un peggioramento dell’equilibrio metabolico.Anche l’ipoglicemia può peggiorare i sintomi neuro-logici e, inoltre, può talvolta manifestarsi con sintomineurologici focali che possono essere confusi con unevento cerebrovascolare acuto.
Come valutare? • In tutti i pazienti: glicemia all’ingresso e, suc-
cessivamente, glicemia a digiuno.• In pazienti diabetici e con valori basali border-
line: profilo glicemico nelle 24 ore, emoglobinaglicosilata e peptide-C per verificare il controllometabolico degli ultimi 2 mesi.
6--Carla Zanferrari
P. sist < 180 mmHg Non trattareP. diast < 105 mmHgP. sist 180-230 mmHg Non trattare, monitoraggio ravvicinatoP. diast 105-140 mmHgP. sist > 220 mmHg Trattare con ipotensivi ev:P. diast 120-140 mmHg - labetalolo 10 mg in 1-2 min, ripetere ogni 10-20 min fino ad un max di 300 mg *
- nitroprussiato di sodio 0,25-1 mg /kg/min- nalapril 0,625-1,25 mg in 5 min, da ripetere ogni 6 ore
(non disponibile in Italia la formulazione ev)- urapidil 10-50 mg ev, seguiti da 4-8 mg/ora ev- (clonidina 0,15-0,3 ev o sc)- (diidralazina 5 mg ev+ metoprolo 10 mg)
P. diast > 140 mmHg nitroglicerina 5 mg ev seguiti da 1-4 mg/ora evnitroprussiato di sodio 1-2 mg (raramente)
* Evitare labetalolo in pazienti con asma, scompenso cardiaco, severe alterazioni della conduzione cardiaca o bradicardia.
Tabella 1.3 • Trattamento della pressione arteriosa sistemica nella fase acuta dello stroke ischemico. Il trattamentodipende dalla diversa disponibilità delle sostanze nei diversi paesi [11]
Indicazioni terapeutiche – Sono di seguito indicate.
• Iperglicemia. È opportuno mantenere i livelli diglucosio < 200 mg/dl (< 10 mml/l). Non esiste unmodello di trattamento univoco o con un’efficaciadimostrata superiore ad altri: in fase acuta si puòsomministrare insulina ev o sc secondo il possibileschema proposto nella tabella 1.4.
• Ipoglicemia. È opportuno mantenere i livelli diglucosio > 60 mg/dl, ottimali sarebbero valoriintorno a 100 mg/dl. In relazione alla gravità del-l’ipoglicemia si può decidere la somministrazioneper via orale di 20 g di glucosio o la somministra-zione di soluzione glucosata al 10% per vena peri-ferica o al 20% per via venosa centrale. In generale,l’uso di soluzioni glucosate non è indicato se nonin presenza di ipoglicemia.
Equilibrio idroelettrolitico
È opportuno evitare una contrazione del volume pla-smatico e un incremento dell’ematocrito, perché puòcompromettere le proprietà reologiche del sangueaumentandone la viscosità. In caso di ipertensioneendocranica può essere vantaggioso mantenere unbilancio in lieve perdita di liquidi (– 300/500 ml).
Come valutare? • In tutti i pazienti: emocromo, funzionalità renale
e elettroliti all’ingresso • In pazienti trattati con diuretici osmotici (manni-
tolo), in pazienti con scompenso cardiaco o insuf-ficienza renale acuta: monitoraggio giornalierodel bilancio idrico (entrate/uscite), elettroliti e fun-zionalità renale. La somministrazione di insulinaev può indurre ipopotassiemia.
Indicazioni terapeutiche. Non esistono schemi diriferimenti perché l’eventuale gestione di uno squi-librio idroelettrolitico è estremamente variabile dacaso a caso.
Temperatura corporea
Studi sperimentali dimostrano che la temperaturacorporea correla con la dimensione dell’area ische-mica [15], mentre studi clinici indicano che l’i-pertermia si associa a una prognosi peggiore sia intermini di mortalità che di disabilità residua [16].Al contrario, l’ipotermia sembra svolgere un ruoloneuroprotettivo. Circa il 50% dei pazienti con ictuspresenta ipertermia nelle prime 48 ore e negli eventiemorragici il fenomeno è più frequente [17] coneffetti tanto peggiori quanto più precoce è l’esor-dio della febbre. Le cause più comuni sono: infe-zioni intercorrenti, disidratazione o alterazioni deimeccanismi di termoregolazione.
Come valutare? Con il monitoraggio pluriquotidiano della tempe-ratura, con frequenza variabile a seconda della spe-cifica condizione clinica. In presenza di rialzo feb-brile è indicata un’accurata ricerca della possibilecomplicanza infettiva.
Indicazioni terapeutiche. In tutti i pazienti contemperatura > 37 °C trattare con paracetamolo e,quando necessario, con mezzi fisici di raffredda-mento (ad es., ghiaccio).
In pazienti selezionati, terapia antibiotica spe-cifica in relazione al tipo di patologia concomitantee/o al germe patogeno causa dell’infezione. Lecomplicanze infettive sono relativamente frequentinei pazienti con ictus: infezioni delle vie urinarie
Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --7
Insulina rapida con breve durata d’azione
Sottocute Infusione e.v.
100 UI di insulina in 500 ml di soluzione fisiologica = 1 UI in 5 ml
Glicemia mg/dl Insulina UI Insulina UI/ora ml/ora Durata infusione (ore)
< 80 No insulina No insulina80-150 No insulina No insulina o 1 5 24150-200 2 unità 2 10 24201-250 4 unità 3 15 24251-300 6 unità 4 20 24301-350 8 unità 5 25 24351-400 10 unità 8 40 12> 400 12 unità 10 50 10
Tabella 1.4 • Controllo glicemico mediante insulina [18]
10-30%, focolaio broncopneumonico 10-20%, bat-teriemie o sepsi di altra origine 5-30%. Non vi èindicazione a profilassi antimicrobica in assenzadi chiara dimostrazione dell’infezione in atto,tranne in pazienti immunodepressi.
In fase iniziale, prima che sia disponibile unadiagnosi microbiologica specifica, si possono uti-lizzare:• carbapenemico;• penicillina semisintetica ad ampio spettro; • flurochinolone;• cefalosporina ad ampio spettro.
La maggior parte degli eventi ischemici cerebraliè correlata ad occlusione tromboembolica di unvaso cerebrale, quindi l’intervento terapeutico èfinalizzato al ripristino di un adeguato apporto ema-tico nella sede dell’occlusione. Molte strategie tera-peutiche proposte sono risultate fallimentari o soloparzialmente efficaci (Tab. 1.5) [18].
Le categorie di farmaci utilizzati attualmentenella fase acuta dell’ictus ischemico, già nella pra-tica clinica o in protocolli sperimentali, sono diseguito elencate.1. Trombolitici: promuovono la lisi o frammenta-
zione del trombo/embolo,2. Neuroprotettori: interferiscono a più livelli con
la catena di eventi cellulari innescati dall’eventovascolare che determinano il danno parenchi-male permanente.
3. Anticoagulanti: interferiscono con la cascataemocoagulativa.
4. Antiaggreganti: interferiscono con l’aggrega-zione piastrinica e contrastano la propagazionedel tromboIn realtà, anticoagulanti e antiaggreganti rap-
presentano una terapia specifica sulle potenzialicause che hanno determinato l’ischemia cerebralee quindi si collocano nell’ambito di una preven-zione secondaria precoce in specifici sottogruppidi pazienti.
Farmaci trombolitici
• Meccanismo d’azione. Determinano la conversionedel plasminogeno in plasmina, che a sua volta fram-menta il fibrinogeno e la rete di fibrina nell’ambitodel trombo.
• Vie di somministrazione. Endovenosa sistemica eintra-arteriosa loco-regionale.
Tutti i farmaci trombolitici sono gravati da un serioe consistente rischio di complicanze emorragiche, cheriduce significativamente le potenzialità terapeutichee restringe il margine compreso tra i rischi e i bene-fici di un trattamento. Saranno trattati più specifica-mente attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) estreptokinasi (SK), perché sostenuti da maggiori e piùconsistenti dati clinici e sperimentali.
Attivatore tissutale del plasminogeno. È un enzimaproteolitico che interviene nella fibrinolisi fisiologica.È disponibile una forma ottenuta con tecnica ricom-binante (r-TPA), la cui attività litica è più specifica perla fibrina rispetto alla streptokinasi.
Il tempo è un elemento fortemente condizionantela terapia trombolitica e ha verosimilmente influitosulla positività dei risultati nello studio NINDS [19],che prevedeva la somministrazione di r-TPA entro 3ore dall’esordio dei sintomi, rispetto al parziale fal-limento di trial clinici che prevedevano un’estensionedella finestra terapeutica a 6 ore [5, 20, 21].
Nonostante ciò, le metanalisi [22] dei risultati diquattro studi hanno dimostrato che, malgrado unamaggiore incidenza di trasformazione emorragicasintomatica, l’r-TPA è in grado di ridurre in modosignificativo l’incidenza di morte o dipendenza nonsolo nei pazienti trattati entro 3 ore, ma anche inquelli trattati fra 3 e 6 ore. I risultati indicano cheper ogni 1.000 pazienti trattati con r-TPA, 57 pazientitrattati entro 6 ore e 140 pazienti trattati entro 3 oreevitano morte o dipendenza a 3 mesi, malgrado lacomparsa di emorragia secondaria sintomatica in 77pazienti in più (non fatale in 48 casi, fatale in 29casi) quando trattati entro 6 ore. Complessivamente,i dati disponibili indicano che l’efficacia del tratta-mento con r-TPA diminuisce nel corso delle ore,restando significativamente superiore rispetto al pla-cebo nel periodo compreso tra le 3 e le 4,5 ore dal-l’esordio dei sintomi. Tale differenza risulta pre-sente, ma non statisticamente significativa, oltre le4-5 ore e fino alle 6 ore dall’esordio, come indicatoanche dalla metanalisi dei dati individuali deipazienti arruolati negli studi NINDS, ATLANTIS eECASS I e II [23].
Una spiegazione di questi risultati, che necessi-tano di conferma, è che l’efficacia della terapia trom-bolitica non dipende solo dalla definizione di unaristretta finestra terapeutica, ma anche da molte altrevariabili cliniche, quali gravità del quadro neurolo-gico e/o neuroradiologico all’esordio, eventuali pato-logie associate attuali o pregresse e/o uso concomi-tante di altri farmaci.
Risulta chiaro che il delicato bilancio rischio-bene-ficio correlato all’uso di r-TPA nell’ischemia cerebrale
8--Carla Zanferrari
acuta implica personale sanitario con esperienza cli-nica specifica nell’ambito delle MCV, addestratoall’uso delle scale neurologiche (SSS, NIHSS) e all’in-terpretazione dei dati neuroradiologici (in particolareTAC cerebrale) per permettere l’individuazione deisegni precoci e la quantificazione del danno. Lanecessità di monitorare e verificare l’adeguatagestione della terapia trombolitica con r-TPA trovariscontro in alcune normative vigenti. L’uso di r-TPA entro le 3 ore dall’esordio dei sintomi è statoapprovato a livello europeo nel settembre 2002 eautorizzato in Italia con Decreto Ministeriale(24/07/2003) pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n°190 del 18 agosto 2003. L’autorizzazione all’usoimplicava la registrazione dei centri che effettuanotrombolisi e impone l’adesione a un protocollo spe-cifico (Safe Implementation of Thrombolysis inStroke MOnitoring STudy – SITS-MOST). Lo stu-dio SITS–MOST, che ha reclutato 6.483 pazienti da285 centri (il 50% dei quali non specializzati pertrombolisi) in 14 paesi tra il 2002 e il 2006, ha con-fermato efficacia e sicurezza di r-TPA quando uti-lizzato entro 3 ore dall’esordio dell’ictus ischemicoanche in centri non specializzati [24].
È tuttora in corso uno studio randomizzato(ECASS-III), richiesto dall’Agenzia Europea per la
Valutazione dei Prodotti Medicinali (EMEA), miratoa verificare il rapporto rischio beneficio della terapiacon r-TPA nella finestra terapeutica 3-4, 5 ore. Unulteriore studio ancora in corso nel 2008 valuterà effi-cacia e sicurezza del trattamento con r-TPA sommi-nistrato a 6 ore dall’esordio e includerà anche sog-getti con età superiore a 80 anni nei quali, nonostantel’incidenza di ictus ischemico sia molto elevata, nonesistono dati sul trattamento basati sull’evidenza.Informazioni sugli studi in corso sono disponibili sulsito web: www.acutestroke.org.
• Indicazioni terapeutiche. Alteplase o r-TPA som-ministrato per via endovenosa entro 3 ore dall’esor-dio dei sintomi è attualmente l’unico farmaco trom-bolitico indicato e approvato per il trattamento deipazienti con ischemia cerebrale.
• Dose. 0,9 mg/kg fino a un massimo di 90 mg, di cuiil 10% infuso in bolo e il restante 90% nei successivi60 minuti. La tabella 1.6 riassume le indicazioni e lecontroindicazioni all’uso di r-TPA nella pratica cli-nica. Una variazione importante è relativa all’esor-dio dell’ictus con una crisi epilettica. Le ultime lineeguida dell’American Heart Association [25] suggeri-scono che la crisi epilettica non debba essere consi-
Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --9
Trombolitici Attivatore ricombinante tissutale del plasminogeno (r-TPA) StreptokinasiUrokinasiSingle-chain urokinase plasminogen activator (scu-PA)
Fibrinogen-depleting-agent Ancrod
Anticoagulanti EparinaEparina a basso peso molecolareDanaparoid
Inibitori diretti della trombina Argatroban
Antiaggreganti Acido acetilsalicilicoAntagonisti recettori IIb/IIIa
Inibitori adesione leucocitaria
Emodiluizione e ipervolemia Destrano a basso peso molecolare
Vasocostrittori
VasodilatatoriI
Trombolisi meccanica endovascolare
Angioplastica e stenting
Procedure chirurgiche TromboendoarterectomiaEmbolectomiaAnastomosi arteriosa intraextracranica
Tabella 1.5 • Proposte terapeutiche per ripristinare il flusso durante ischemia cerebrale (Adams HP, del Zoppo GJ, vonKummer R, 2002 [18])
favorevole in pazienti trattati, con un incremento diemorragie intracraniche analogo a quello della som-ministrazione per via ev: riduzione assoluta dimorte/dipendenza a 90 giorni del 15% rispetto ainon trattati. I pazienti che maggiormente benefi-ciano del trattamento sono quelli con quadri clinicidi media gravità (NIHSS = 10-20).
• Indicazioni terapeutiche. Attualmente non sonodisponibili evidenze di vantaggi specifici dellatrombolisi ev rispetto alla trombolisi ia. In gene-rale trovano indicazione alla trombolisi ia pazienticon occlusione dell’arteria cerebrale media entro6 ore dall’esordio dei sintomi, non trattabili contrombolisi ev entro 3 ore e mediamente più gravi.La procedura deve essere effettuata in centri conprovata esperienza di neuroradiologia interventi-stica, e previa approvazione del comitato etico eacquisizione del consenso informato.
Ischemia vertebro-basilare. Gli ictus del territoriovertebro-basilare meritano una considerazione aggiun-tiva, in particolare i casi di occlusione dell’arteria basi-lare, che sono gravati da una mortalità che varia dall’86al 91% [34]. I dati disponibili derivano da studi noncontrollati di singoli casi o piccole casistiche di pazientitrattati con urokinasi o r-TPA, per via ia o ev. Com-plessivamente viene riportato un esito favorevole nel20-60% dei casi, con una percentuale di trasforma-zione emorragica dello 0-14%. In alcuni casi la fine-stra terapeutica sembra potersi estendere oltre le 6 orefino a 12 ore dall’esordio [35]; questa possibilità vavalutata caso per caso con la partecipazione congiuntadi esperti in ambito vascolare clinico e neuroradiolo-gico interventista.
Una recente revisione sistematica di 13 lavori sucoorti di pazienti con occlusione dell’arteria basi-lare sottoposti in aperto a trombolisi ia (N = 344) oev (N = 76) ha dimostrato che il tasso di riperfusioneè superiore nei pazienti sottoposti a trattamento ia(65% vs. 53%, p = 0,05), mentre mortalità, trasfor-mazione emorragica sintomatica e esito clinico favo-revole non risultano significativamente differentinei due gruppi [36].
• Indicazioni terapeutiche. Pazienti con occlusionedella basilare o grave compromissione del circolo ver-tebro-basilare (occlusione bilaterale delle arteria ver-tebrali, occlusione dell’arterie vertebrale dominantecon ipoplasia controlaterale) trovano indicazione allatrombolisi ev o ia fino a 6 ore dall’esordio. L’esten-sione della finestra terapeutica fino a 12 ore è sconsi-gliabile se non in casi eccezionali e in presenza di unteam esperto in ambito clinico e neuroradiologico.
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derata un criterio assoluto di esclusione qualora il cli-nico sia convinto che il deficit neurologico è dovutoall’ictus e non a un fenomeno postcritico.
Streptokinasi. È una proteina non enzimatica, deri-vata da un ceppo di streptococchi beta-emolitici, chelega il plasminogeno esponendone i siti di attiva-zione e facilitandone la conversione in plasmina.L’attività proteolitica è aspecifica e interessa quindinon solo la fibrina, ma anche il fibrinogeno.
Tre trial terapeutici che prevedevano l’uso distreptokinasi (SK) per via endovenosa sono statiinterrotti prima del termine previsto in quanto gra-vati da un eccesso di trasformazioni emorragichesintomatiche e da elevata mortalità sia precoce chetardiva nel gruppo trattato, a causa di emorragie mas-sive [26-28]. Le cause del fallimento sono verosi-milmente da ricercarsi in aspetti diversi dalla mole-cola in sé, ma in parte correlabili al disegno deglistudi che prevedevano, ad esempio, il reclutamentoanche di pazienti molto gravi o l’uso del farmaco adalti dosi o la concomitante assunzione di aspirina.
• Indicazioni terapeutiche. Attualmente la sommi-nistrazione di SK per via endovenosa non è indicata.
Trombolisi intrarteriosa. La somministrazione pervia intra-arteriosa (ia) loco regionale presenta alcunivantaggi teorici rispetto alla somministrazione pervia ev sistemica: maggiore concentrazione del far-maco nella sede dell’occlusione e minore disper-sione dello stesso a livello sistemico. Inoltre, anchel’uso del catetere – collocato nel trombo – può finirecon l’esercitare un’azione meccanica che favoriscela lisi del trombo e amplifica gli effetti del farmaco.I potenziali vantaggi sono controbilanciati da alcunilimiti: è una procedura time consuming e quindi puòridurre le possibilità di essere espletata in tempoutile; necessita di personale esperto in neuroradio-logia interventistica e quindi l’applicazione puòrisultare significativamente limitata.
Studi non controllati hanno dimostrato una buonarisposta in termini di ricanalizzazione con diversiagenti trombolitici, quali streptokinasi, urokinasi o r-TPA nel territorio carotideo [29, 30]. La ricanalizza-zione si verifica in circa il 40-70% dei pazienti e lapiù bassa percentuale di ricanalizzazione ha luogonelle occlusioni della carotide interna.
Due trial clinici (PROACT I e PROACT II)hanno testato l’efficacia del pro-urokinasi ricom-binante (r-proUK) somministrato per via ia inpazienti con occlusione dell’arteria cerebrale mediaentro 6 ore dall’esordio dei sintomi [31-33]. I risul-tati evidenziano un’outcome significativamente più
Cap. 1 • Malattie cerebrovascolari dell’encefalo --11
Pazienti potenzialmente candidabili
Deficit neurologico focale a esordio acuto da probabile evento vascolareEsordio dei sintomi < 3 ore TAC cerebrale negativa o con segni precoci di ischemia < 1/3 del territorio ACM
Controindicazione al trattamento (la presenza di una sola delle condizioni indicate esclude la possibilità di trattamento con r-TPA)
Criteri Clinici
Età < 18 o > 80 anniOra d’esordio dell’ictus non chiara (ad es., deficit presenti al risveglio)Sospetto di ESA (anche in caso di TAC normale)Paziente molto grave (coma o stato stuporoso, NIHSS > 25)Paziente poco compromesso (punteggi SSS > 50 o NIHSS < 6) Rapido miglioramento dei sintomi prima del trattamentoStoria clinica di crisi epilettiche Ictus esordito con crisi epilettica*Pregresso ictus ischemico con esiti invalidanti (Rankin ≥ 2) Paziente con altra malattia neurologica invalidante Pregresso ictus ischemico recente ≤ 3 mesi Storia di emorragie intracraniche Recente intervento neurochirurgico (cerebrale o spinale) ≤ 3 mesi Grave trauma cranico ≤ 3 mesi o trauma di qualunque entità ≤14 giorni Ipertensione non controllabile al momento del trattamento (PAS > 185 o PAD > 110 mmHg in ripetute misurazioni
e non controllabile farmacologicamente) Presunto embolo settico Endocardite infettiva nota Presunta pericardite o presenza nota di trombo o di aneurisma ventricolare da IMA recente Intervento chirurgico o biopsia di un organo ≤ 1 mese Trauma con danno di organi interni o con ferite ulcerate ≤ 1 mese Diagnosi di ulcera gastroduodenale, emorragia gastrointestinale o urinaria ≤ 1 mese Rettocolite ulcerosa, varici esofagee Aneurisma dell’aorta Diatesi emorragica ereditaria o acquisita nota, incluso (ma non solo):
– uso corrente di anticoagulanti orali con INR > 1,7 – somministrazione di eparina entro le 48 ore precedenti l’esordio dell’ictus con aPTT elevato al ricovero – conta piastrinica < 100.000
Glicemia di base < 50 mg/dl o > 400 mg/dl Puntura arteriosa o venosa complicata e in sede non comprimibile ≤ 7 giorni Puntura lombare ≤ 7 giorni Puerpera in fase di allattamento, o donna in stato di gravidanza (in caso di sospetta gravidanza eseguire
un test immediato) Parto recente (entro 30 giorni) Qualunque condizione clinica (neoplasie, grave insufficienza renale, respiratoria, epatica, altro) che riduca
significativamente l’aspettativa di vita a breve termine
Criteri Neuroradiologici
Emorragia intracranicaTumore cerebraleMalformazione arterovenosa cerebraleAneurisma cerebralePresenza di segni precoci TAC >1/3 del territorio dell’arteria cerebrale mediaGrave leucoaraiosi/encefalopatia multinfartuale
* controindicazione non assoluta (vedi pag precedente)
Tabella 1.6 • Criteri di selezione per trombolisi con r-TPA
Neuroprotettori
I principali meccanismi d’azione degli agenti studiatisono:• bloccanti i canali del Ca++;• inibitori del rilascio di glutammato;• antagonisti NMDA o AMPA;• agenti attivi sulle membrana cellulare;• fattori neurotrofici;• inibitori della sintesi dell’ossido nitrico; • ipotermia.
I farmaci neuroprotettori dovrebbero ridurre ildanno parenchimale secondario all’ischemia, ma senegli studi sperimentali i risultati sembravano pro-mettenti la loro applicazione clinica è risultata fal-limentare. Forse dovranno essere riconsiderati alcuniaspetti metodologici come l’eccessiva estensionedella finestra terapeutica, dosi inadeguate, mecca-nismo d’azione non appropriato a tutti i tipi di ictus,inadeguatezza del disegno dello studio e/o degli out-come considerati [37, 38]. È anche ragionevole ipo-tizzare che i farmaci neuroprotettori da soli non sianoin grado di ridurre in modo sostanziale il danno neu-ronale, ma che possano assumere un ruolo rilevantese associati alla rivascolarizzazione mediante trom-bolisi [39]. Negli ultimi anni ha sollevato notevoleinteresse il potenziale ruolo neuroprotettivo dei fat-tori di crescita ematopoietici, in particolare eritro-poietina (EPO) e granulocyte colony-stimulatingfactor (G-CSF). Studi su modelli in vitro e animali[40] hanno dimostrato che la somministrazione diEPO è in grado di attivare una sequenza di eventi acascata che conducono a un’efficace protezione dellecellule neuronali, suggerendo una potenziale appli-cazione nell’uomo. È stato pubblicato uno studiopilota sul trattamento con G-CSF in 10 pazienti conictus ischemico acuto in cui è stato dimostrato cheil farmaco è sicuro e potenzialmente efficace. I datisui fattori di crescita ematopoietici sono comunquepreliminari e non esistono al momento elementi chepermettano di predirne l’efficacia nell’uomo [41].
Indicazioni terapeutiche. Attualmente nessun far-maco neuroprotettore trova indicazione al trattamentodell’ischemia cerebrale acuta: il loro uso è consentitounicamente nel contesto di protocolli di ricerca pre-via approvazione del comitato etico e acquisizionedel consenso informato.
Anticoagulanti
Meccanismi d’azione, tipi di farmaci e modalità disomministrazione: vedi sezione specifica nella sezionedi prevenzione secondaria.
Il razionale per una precoce decoagulazione pre-suppone:• il blocco della propagazione del trombo; • la prevenzione delle recidive emboliche; • che si favorisca il flusso ematico nella zona ische-
mica mediante facilitazione del flusso nei circolicollaterali.L’effettiva utilità degli anticoagulanti (AC) nella
fase acuta dell’ictus ischemico è comunque contro-versa e incerta: se da un lato è comprovata la loroutilità nella prevenzione secondaria in pazienti adalto rischio cardio-embolico, dall’altro il loro usonella fase acuta dell’ischemia cerebrale ha dato risul-tati negativi. L’International Stroke Trial, che valu-tava l’efficacia di eparina sottocute a due diversedosi (5.000 e 25.000) da sola o associata ad ASA,ha dimostrato un beneficio marginale, ampiamentesovrastato dall’alta incidenza di gravi emorragieintraparenchimali [42]. Anche i trial terapeutici con-dotti con eparine a basso peso molecolare (EBPM)hanno confermato che la precoce somministrazionedi anticoagulante aumenta il rischio di complicanzeemorragiche senza significativo incremento delbeneficio e senza sostanziali differenze tra i diversitipi di EBPM [43-46]. Più recentemente, lo studioRAPID ha randomizzato, entro 12 ore dall’esordiodei sintomi, 67 pazienti al trattamento con eparinanon frazionata ev o con ASA per 5-7 giorni, non tro-vando differenze fra i due gruppi in termini di esitoclinico, recidiva di eventi, trasformazione emorra-gica sintomatica o mortalità [47].
Uno studio italiano [48] ha randomizzato 418 pazientia trattamento con eparina non frazionata ev o placeboentro 3 ore dall’esordio dell’ictus ischemico, rilevandoun’incidenza significativamente superiore di trasfor-mazione emorragica sintomatica (6,2% dei pazienti ineparina rispetto all’1,4% dei pazienti del gruppo con-trollo, p 0,008) che si è rivelata fatale nel 53% dei casi.L’esito clinico a 90 giorni è risultato però favorevole nel38,9% dei pazienti trattati con eparina e nel 28,6% deipazienti del gruppo controllo (p 0,025), suggerendo lanecessità di più ampi studi clinici controllati.
In generale, i risultati degli studi con anticoagu-lanti possono essere stati influenzati da aspetti meto-dologici: modalità di somministrazione, dosi fisse delfarmaco, mancanza di uno stretto monitoraggio dellivello di decoagulazione. Inoltre, nella maggior partedei trial clinici con AC l’intervallo di tempo tra l’e-sordio dei sintomi e l’inizio del trattamento era com-preso tra 24 e 48 ore e questo può sia minimizzare ilbeneficio sia amplificare il rischio di trasformazioneemorragica. Contrariamente a quanto si verifica nellaprevenzione secondaria a lungo termine, l’uso del-l’AC nella fase acuta dell’ischemia cerebrale sembra
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