Terapi Imunosupresif Pada Penyakit Autoimun Bulosa

Terapi Imunosupresif pada penyakit autoimun bulosa

Terapi Imunosupresif pada penyakit autoimun bulosaMichael Meurer, MD

Department of Dermatology, Universitts Allergie Centrum am Universittsklinikum Dresden, Fetscherstr. 74, Haus 11 EG,01307 Dresden, GermanyPendahuluan Penyakit bulosa autoimun KortikosteroidSistemikPada kasus Pemphigus vulgaris (PV) menurunkan mortalitas 70% menjadi 10%Penghentian steroid pada pasien pemfigoid bulosa (PB) tua

Pemakaian jangka panjang + dosis tinggiHipertensiMyopathyGangguan kognitifOsteoporosis

Komplikasi tromboembolicInfeksi berat

GOALPengurangan dosis komulatif kortikosteroid sistemikEfeksampingKasus ringanVariasi regimen kostikosteroidPrednisolone 0,5 0,75 mg/kg/hariKasus sedang-beratPV /PB/ Dermatitis linear IgA/ Epidemolysis bullosa acquisita (EBA)Prednisolone 0,75 1,25 mg/kg/hariPemberian dosis prednisolon 0,75 mg/kg/hari pada PB tidak efektifDosis lebih rendah dapat mengontrol penyakit dan mengurangi reaksi yang merugikan

Studi : Randomized controlled multicenter di Perancis pada pasien PBKlobetasol propionate topikal 0,05%/hariPrednisolon sistemik (1 mg/kg/hari)VSKortikosteroid topikal lebih unggul1st choice pada PBPemakaian jangka panjang pada penyakit yg luasEfek sampingTolerabilitas ?Ketika pasien tidak menunjukkan respon pengobatan prednisolon sistemik pada dosis tinggi mengganti dengan oral steroid lain (bethamethasone, dexamethasone, atau methylprednisolone) perbaikan.

Agen ImunosupresifPB, PV, Cicatrical mucous membran pemphigoid, linear IgA disease, & EBATerapi ajuvan imunosupresif AzathioprineCyclosphosphamideMethotrexateSiklosporinMycophenolate mofetil Sparing-kortikosteroidSel B / Sel TProduksi & aktivitas patogenik autoantibodi Terapi ajuvan dengan antiinflamatori tinggi,(imunosupresif rendah)EmasDapsonAntimalariaTetrasiklin + nikotinamide3rd lineHigh-dose Intravenous immunoglobulin (IVIG)RutiximabImmunoapheresisTerapi imunosupresif : kortikosroidAzathioprineMetabolismeAzathioprine 6-mercaptopurine6-thioguanine nucleotide(6TGNs)6-thiouric acid6 methyl-mercaptopurineprodrugxantine oxidasethiopurine methyltranferase (TPMT)Aktivitas TPMT ditentukan secara genetik ;Pada 10% populasi : heterozygote genotype aktivitas intermediete1 : 300 pasien: homozygote genotype aktivitas rendah

aktifinaktifCont..Terjadi myelosupresi 50% pada 6 bulan terapi TPMT rendahMenentukkan aktivitas enzin fenotip atau genotip TPMT sebelum inisiai azathioprine dapat menurunkan resiko untuk terjadinya myelosupresi sebesar 25% - 50%German (Institut fur klinische Molekulabiologie): TPMT enzymatic assay. Pada pasien dengan aktivitas enzym TPMT normal myelosupresi monitoring & follow up : pemeriksaan darah rutin.Kenaikan tiba-tiba level serum transaminase defisiensi aktivitas TPMT TPMT-inhibiting drug(allopurinol, sufasalazine)Myelotoxicity Pasien dengan TPMT rendah dosis rendah Pasien dengan TPMT sangat rendah/absen dihindariBeberapa pasien mengalami biochemically resistant terhadap azathioprine dan tidak dapat mencapai konsentrasi terapeutik 6TGN dengan peningkatan dosis azathioprine Meta-analisis: Penyakit CrohnAB3,27 xremisiPasien dengan konsentrasi terapeutik 6TGNPasien dengan konsentrasi subterapeutik 6TGNAzathioprine+Mekanisme aksiAzathioprineMempengaruhi metabolisme selulerAntagonis metabolisme purinInhibisi sintesis DNA, RNA dan proteinInhibisi mitosisSintesis as.nukleatSistem imunMerusak sintesis -globulin & fungsi limfosit T-cellSel BFungsi sel-B supresorT-HelperMenurunkan jumlah monocyte & sel Langerhans Adverse Effect15% - 30% : Leukopenia, trombositopenia, anemia, pancytopenia, dan hepatoxocityLong-term: infeksi & neoplasiaMutagen & toksisitas hematologikKulit;Alopesia Eritematosis/ makulopapularGastrointestinal;NauseaVomitingAnorexiaDiarrheaApthous stomatitisPankreatitis

Efikasi1st line imunosupresif & steroid-sparing agentDosis: 1-3 mg/kg/hari (lebih rendah pada orang tua)Periode laten: 3-6 minggu

Azathioprine tunggal pada PV/PB ringanAzathioprine + kortikosteroid dosis rendah atau medium-high moderate-berat PB relaps tidak respon steroid

RCT 1978: pada grup prednisolone + Azathioprine vs prednisolone tunggal 3 tahun pengurangan dosis prednisolone sebesar 45%Pada penyakit lain belum ada data. Pada cicratical pemphigoid, EBA, Dapson menjadi 1st line menggantikan Azathioprine

Mycophenolate MofetilMycophenolate mofetilPsoriasis&tumorimunosupresifMycophenolate mofetil (MM)Metabolic mycophenolic acid (MPA)Inosine monofosfate dehidrogenaseSintesis purin pada sel T & Sel BinhibisiLymphocytesDe novo pathwayAdverse effectSebagian besar amanBeberapa efek yang merugikan: diare, mual, muntah, infeksi, leukopenia, anemiaPada pemberian i.v tromboplebitis & trombosisJarang : esofagitis, gastritis, perdarahan gastrointestinal, infeksi invasif CMV

Studi: resipien transplantasi menggunakan MM resiko kanker ; limfoma & kanker kulitIbu hamil : dapat meningkatkan resiko keguguran dan malformasi kongenital

EfikasiAman Menggantikan azathioprine sebagai 1st line terapi ajuvan Kasus moderate-berat penyakit bulosa autoimun (EBA & PB cicatrical) Kasus PV yang susah sembuh & PBPada pasien PB; MM digunakan sebagai terapi tunggal hasil baikRCT : keamanan & efikasi (n=38), pasien PB Oral prednisolon + AzathioprineOral prednisolon + MMVSEfikasiDosis komulatif kortikosteroidsimilarRCT : Pasien PV ringan-moderate, 52 mingguOral prednisolon + MMOral prednisolon + placeboVSNo clinical advantageEfek menguntungkanWaktu untuk memberikan responDurasi Dosis : 1000 mg, 2 kali per hari + steroid sistemikRemisiSTOPPenurunan dosis bertahapOral steroid dihentikanMM diteruskanGIside effectEnteric-coated Mycophenolate sodium(EC-MPS)Efek samping :Gangguan gastrointestinalMylagiaNeutropeniaLypmhopenia

Myelosupresif + hepatotoxic rendahLebih amanCyclophosphamideMekanisme AksiAgen alkilasi sintetikAnti neoplastikAktivitas imunosupresifHepar Aldophosphamide Phosphoramide mustardMenghambat replikasi DNAInisiasi kematian selAdverse effectNauseaVomitingNyeri perutDiareKulit/kuku menghitamAlopecia Perubahan warna & tekstur rambutlethargySupresi sumsum tulang;LeukopeniaAnemiaTrombositopenia KarsinogenikTransitional cell carcinoma kandung kemihPerdarahan cystitisBanyak minumSodium 2-mercapthoetane sulfonate (Mensa)Gangguan gonadal ;AmenorrheaAzoospermiaInfertelitas Cont..KehamilanGangguan pertumbuhan jari & kakiGangguan perkembangan jantungResiko menurun pada trimester ke-2 & ke-3Diekskresi melalui ASI Pulse cyclosphosphamideOral/i.v pulse corticosteroidVSEFEKTIF>>Efikasi123Jarang diberikan pada pasien PB umur tua karena efek samping yang luas. Terapi diberikan pada pasien PV,EBA & cicatrical pemphigoid yang tidak membaik dengan terapi standarCont..Dosis oral: 2-2,5 mg/kgBB/hari + oral hidrasi + MENSA p.o/i.vJadwal 1 x sebulan i.v1 x sebulan i.v + siklosfofamide dosis rendah p.oTerapi imunoablatif single-doseMinimalisasi dosis komulatifRegimen pulsed cyclosphosfamide efektif PVDengan efektifitas yang sama tetapi lebih aman dibanding siklofosfamide rituximab atau immunoapheresis untuk kasus resisten terhadap pengobatan standar.CyclosporineDosis : 3-5 mg/kg/hari sebagai terapi ajuvan dengan kostikosteroid sistemik untuk penyakit autoimun bulosa terutama PV2 RCT : perbandingan kortikosteroid tunggal vs kortosteroid + cyclosporine gagal remisi, keamanan, kontrol peyakit, dosis komulatif kortikosteroidEfikasi