Sntesis Orgnica 1
Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos
1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos (concepto de IGF).
Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos
carbonlicos. Compuestos 1,3-difuncionalizados. Sintones con
inversin de polaridad. Quimioselectividad. Compuestos
1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos
Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer
cuatro enlaces C-O, lo que podra llevar, en primera instancia, a
efectuar una desconexin de los acetales como si fuesen una clase
particular de teres. Sin embargo, los acetales tambin se
caracterizan por la presencia de un tomo de carbono unido
simultneamente a dos tomos de oxgeno. Este tomo de carbono se
denomina carbono acetlico y es la gua adecuada para efectuar una
desconexin correcta de los acetales. Por tanto, para el anlisis de
los acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetlico
y proceder a la desconexin tal y como se indica a continuacin:
Desconexin de un acetal
RC
R
OR
ORacetal
carbono acetlico
C OR
R
H OR
H OR
aldehdo ocetona
alcohol
La desconexin de un acetal lleva a un compuesto carbonlico (un
aldehdo o una cetona) y a dos molculas de un alcohol. A este tipo
de desconexin se le conoce como desconexin 1,1-difuncionalizada
porque los dos enlaces C-O se desconectan en el mismo tomo de
carbono.
Los acetales se obtienen por reaccin del correspondiente
compuesto carbonlico con un exceso del alcohol en presencia de un
catalizador cido (AH). El primer paso del mecanismo de acetalizacin
es una adicin nucleoflica del alcohol al grupo carbonilo. Esta
adicin est catalizada por cidos. El catalizador cido protona al
grupo carbonilo y el alcohol, que es un nuclefilo dbil, ataca al
grupo carbonilo que se encuentra activado por el efecto de la
protonacin. La prdida de un protn del intermedio cargado
positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el
mecanismo que se da a continuacin no hay consumo neto de cido (A-H)
en el proceso de formacin del hemiacetal.
Tema 2 2
1. Conversin del compuesto carbonlico en un hemiacetal
R RC
OH RO
R RCO
H
R RCO
H
R RCO
AH
hemiacetal
Mecanismo de formacin de acetales
R RCO
H
R RCO
H
HO RR R
C
OH
H
RO
+ A
A + + A
+ AR R
C
OH
H
RO+ H A
Por lo general los hemiacetales son compuestos
termodinmicamente
inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continan
reaccionando hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia
con la protonacin del hemiacetal, lo que genera un intermedio que
fcilmente pierde agua formando un catin estabilizado por
resonancia. El ataque nucleoflico del alcohol al catin seguida de
desprotonacin conducen al acetal. Como se puede apreciar, en los
equilibrios de conversin del hemiacetal en acetal tampoco hay
consumo neto de cido (A-H).
Sntesis Orgnica 3
2. Conversin del hemiacetal en acetal
Mecanismo de la formacin de acetales
catin estabilizado por resonancia
HAR R
C
OH RO
hemiacetalR R
C
OH RO
H
R RC
RO
R RC
RO
+ + A
+ AR R
C
OH RO
H
+ H2O + A
R O HR R
C
R O
R RC
R O
H
O R
acetalR R
C
R O O R
R RC
R O
H
O R
+A + + A
+ A + H A
La reaccin de acetalizacin es una reaccin de equilibrio. Los
productos de la reaccin son el acetal y agua. Para desplazar el
equilibrio hacia la derecha y conseguir un rendimiento elevado de
acetal se puede emplear un gran exceso de alguno de los reactivos
(el compuesto carbonlico o el alcohol) o bien eliminar uno de los
productos de la reaccin (por ejemplo el agua) a medida que se va
generando.
Tema 2 4
A continuacin se indica una retrosntesis para el dimetilacetal
del fenilacetaldehdo.
+
metanol
Retrosntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo
fenilacetaldehido
HOCH3
HOCH3
O
H1,1-diX
OCH3
OCH3
La sntesis se puede efectuar mediante la reaccin del aldehdo en
MeOH en presencia de un catalizador cido. El MeOH es el reactivo y
tambin el disolvente del proceso. La reaccin de acetalizacin es un
proceso de equilibrio y el empleo de un gran exceso de uno de los
reactivos (MeOH) provoca el desplazamiento de los equilibrios hacia
los productos, con lo que el rendimiento del proceso aumenta
notablemente. Como catalizador cido para este tipo de procesos se
suele emplear el cido p-toluensulfnico, abreviado como TsOH, porque
es un cido fuerte no nucleoflico: la base conjugada, el anin
p-toluensulfonato no es nucleoflico por tener la carga negativa muy
deslocalizada entre los tomos de oxgeno. El proceso de sntesis se
puede indicar de la siguiente forma:
Sntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo
OCH3
OCH3
O
H CH3OH
TsOH (cat.)+ H2O
TsOH = CH3 S
O
O
O H cido p-toluensulfnico
Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reaccin
se est indicando que el MeOH es, no slo el reactivo, sino tambin
disolvente del proceso.
Sntesis Orgnica 5
Cianohidrinas y -hidroxicidos Otro tipo de compuestos
1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Estos compuestos tambin se caracterizan, al igual
que los acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo
tomo de carbono. Su desconexin es incluso ms simple que la de los
acetales pues slo hay que desconectar el enlace C-CN, lo que
conduce a un sintn catinico y al anin cianuro:
Desconexin de una cianohidrina
R R
CNHO
cianohidrina
R R
HOC N
El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El
equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente
aldehdo o cetona.
C NC N
sintn equivalente sinttico
R
O
RR R
HO
Por ejemplo, el anlisis de la cianohidrina de la ciclohexanona
lleva al in
cianuro y a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la
ciclohexanona:
Retrosntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona
CN
OHOH
CN
Tema 2 6
La sntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona
con HCN, que se genera in situ mediante la adicin de HCl o H2SO4 a
una mezcla que contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico
o potsico. Sntesis
+ KCN
O OH
CNH2SO4
H2O
El mecanismo de la reaccin de cianacin implica la activacin del
grupo carbonilo mediante su protonacin, seguida de ataque
nucleoflico del in cianuro al grupo carbonilo protonado. El
equilibrio favorece la formacin de la cianohidrina en los aldehdos
y en la mayora de las cetonas alifticas.
Mecanismo de la formacin de cianohidrinas
O
+ HCN
OH
OH
OH
CNC N
C N
Los -hidroxicidos son tambin otro tipo de compuestos
1,1-difuncionalizados. Su desconexin conduce al mismo sintn
catinico anterior y a un sintn nucleoflico, cuyo equivalente
sinttico es el in cianuro.
Desconexin de un -hidroxicido
R R
HO
-hidroxicido
R R
HOO
OH CO
OH
Sntesis Orgnica 7
C N
sintn equivalente sinttico
R
O
RR R
HO
CO
OH
Por ejemplo, el anlisis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico
lleva a
dos sintones cuyos equivalentes sintticos son la ciclohexanona y
el in cianuro.
Retrosntesis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico
OHOH
COOH CO
OH
Sntesis
La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el
primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el
grupo nitrilo de la cianohidrina por reaccin con agua en medio
cido.
H2O
H2SO4
OH
CN
O
+ KCNH2O
H+
OH
COOH
cianohidrina -hidroxicido
La reaccin ajustada para la conversin de un nitrilo en un cido
carboxlico es la siguiente:
R C N + 2 H2O A H R
O
OH + NH4+A-+
El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:
Tema 2 8
Mecanismo de la hidrlisis cida de nitrilos
C NR C NR H
C NR H
OH H
R
NH
H
H
O
OH H
RN
H
HO
H
HHO
RN
H
HO
H
HO
H
R HO
HO
R HO
O
+ NH4
H A+ + A
R
NH
HO
H
R
NH
HO
H
R HO
HO
+ NH3
+ NH3
La hidrlisis del grupo nitrilo tambin se puede efectuar en medio
bsico, usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en
etanol acuoso en presencia de KOH o de NaOH. La reaccin ajustada
para la hidrlisis bsica de nitrilos se indica a continuacin:
KOH
(carboxilato amnico)RCOO-NH4
++ 2 H2O (1) C NR
Si lo que se desea es el cido carboxlico se lleva a cabo una
acidificacin
de la mezcla bsica de reaccin:
(cido carboxlico)
RCOOH + NH4+Cl-+ HClRCOO
-NH4
+
(carboxilato amnico)
(2)
Como se puede apreciar en la reaccin ajustada (1), el proceso
de
hidrlisis bsica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin
embargo, la especie que provoca los ataques nucleoflicos no es el
agua sino el anin hidrxido, tal y como se pone de manifiesto en el
siguiente mecanismo:
Sntesis Orgnica 9
cido dbil
+ NH
H
H
HR O
O
base fuerte
R HO
O
NH
H
H+
+ NH
H
HR
N H
O
H
HO
H
RN
HO
H
HO
H
+ HO
H + KOHRN
HO
H
HO
K
K
OH K
R
NH
O
H
+ KOH+ HO
HR
NH
O
K
K
K
Mecanismo de la hidrlisis bsica de nitrilos
C NR
OH
R
NH
O
RN
HO
H
HO
R HO
O
R
NH
O
H
Tema 2 10
Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes Los alcoholes
1,2-difuncionalizados presentan, en la posicin relativa 2
con respecto al grupo hidroxilo, un heterotomo o funcin. Su
anlisis se indica a continuacin.
Desconexin de un alcohol 1,2-difuncionalizado
XOH
1
2 2
1
OHX1,2-diX
El equivalente sinttico del sintn catinico es un epxido:
epxido
OH
sintn equivalente sinttico
O
Por ejemplo, el hidroxiter que se indica a continuacin se puede
desconectar a un sintn aninico (un alcxido) y a un sintn catinico
del siguiente modo:
Retrosntesis de un hidroxiter 1,2-difuncionalizado
OHO
1,2-diXO
OH
El equivalente sinttico del sintn aninico es el propio anin
propxido. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser
un compuesto oxirnico.
epxido
OH
equivalente sintticosintn
O
Sntesis Orgnica 11
La sntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer
lugar el propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se
convierte en su base conjugada por reaccin con hidruro sdico (NaH).
Cuando cesa el desprendimiento de hidrgeno se aade el epxido a la
disolucin que contiene el anin alcxido para que tenga lugar la
reaccin SN2. Despus de un periodo de tiempo adecuado, se aade una
disolucin acuosa ligeramente cida para que se produzca la
neutralizacin de todas las bases presentes en la mezcla de
reaccin:
+ H2THF
NaO+ NaH
1 etapa: ionizacin del alcohol
OH
n-propanol n-propxido sdico
NaOO
OO Na
2 etapa: ataque SN2 regioselectivo del anin alcxido al
epxido
+ Na + H 2OOO
H
+ H3OO
O Na
3 etapa: hidrlisis cida de la mezcla de reaccin
La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se
produce el ataque nucleoflico del anin sobre el anillo oxirnico.
Esta reaccin sigue un mecanismo SN2 y en consecuencia el nuclefilo
atacar al anillo epoxdico en el carbono que presente un menor
impedimento estrico. El ataque del nuclefilo es regioselectivo
porque el reactivo ataca preferentemente una regin o zona del
sustrato.
La tercera etapa del proceso implica una hidrlisis cida de la
mezcla de reaccin. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se
aade a la mezcla bsica de reaccin una disolucin acuosa ligeramente
cida. De este modo se neutralizan todas las bases, incluido el
alcxido que se ha generado en el proceso de apertura del anillo
oxirnico. Desde el punto de vista experimental siempre hay que
efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la propuesta
sinttica.
Tema 2 12
Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonlicos Los
compuestos carbonlicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del
modo que se indica a continuacin:
Desconexin de un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado
1,2-diXX
R
O
122
XR
O
1
La desconexin anterior genera un sintn catinico que presenta una
polaridad positiva en el carbono respecto al grupo carbonilo
(carbono 2). Para que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se
necesita un reactivo que contenga un grupo electronegativo enlazado
a este carbono. Adems, el grupo electrn-atrayente tiene que ser un
buen grupo saliente. Estas condiciones las cumplen los compuestos
-halocarbonlicos. El equivalente sinttico de estos sintones
catinicos se indica a continuacin.
equivalente sinttico sintn
21 R
O
R
OBr
12
compuesto -halocarbonlico
En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonlico
1,2-difuncionalizado: Retrosntesis
O
N
H
1,2-diX
O
CH2N
H
Retrosntesis de un compuesto carbonlico 1,2-dfuncionalizado
Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen de la
desconexin son los siguientes:
Sntesis Orgnica 13
NH
O
CH2
sintn equivalente sinttico
OBr
H2N
Por tanto, la sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la
-bromoacetofenona y la anilina:
Sntesis
OBr H2N SN2
ONH
H + Br
ONH
H + Br
ON
H
+ HBr
-bromoacetofenona anilina
Las -halogenocetonas se preparan por reaccin de las cetonas con
bromo molecular en medio cido. Por ejemplo, la -bromoacetofenona se
puede obtener por reaccin de la acetofenona con bromo en cido
actico.
El mecanismo de la halogenacin en medio cido se inicia con la
enolizacin de la cetona.
Tema 2 14
Paso 1: enolizacin
AcOHCH2
OH
HCH3
O
enol
+ AcOH + AcOCH2
OH
H CH2
OH
+ + AcO
El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleoflico
del enol a la molcula de halgeno, lo que origina en ltima instancia
la -bromocetona Paso 2: halogenacin del enol
+ H BrCH2Br
O
+ BrCH2Br
O H
CH2
OH
enol
Br BrCH2
OH
Br + Br
-bromoacetofenona
La reaccin de halogenacin de la cetona anterior es sintticamente
til porque la cetona slo puede enolizarse en una direccin y en
consecuencia slo se obtiene una -bromocetona. En general, esta
reaccin de halogenacin es adecuada para cetonas simtricas y para
cetonas que slo pueden enolizarse en una direccin. A continuacin se
indican algunas cetonas adecuadas para el proceso de halogenacin,
as como el correspondiente producto de la reaccin.
Sntesis Orgnica 15
OR
Br
Br2, AcOHO
R
OR
Br
Br2, AcOH
OR
ORR
Br
Br2, AcOHO
RR
A diferencia de las cetonas, los aldehdos no suelen dar buenos
rendimientos en los productos de -halogenacin porque se oxidan con
facilidad a cidos carboxlicos.
cido carboxlicoaldehdo
2+ H XR OH
O
+ X 2 + H 2OR H
O
Los cidos carboxlicos se pueden halogenar en la posicin , y por
tanto se pueden convertir en -bromocidos o -clorocidos, mediante
reaccin con fsforo rojo y bromo (o cloro). Esta reaccin se conoce
con el nombre de reaccin de halogenacin de Hell-Volhard-Zelinsky y
consiste en tratar el cido carboxlico con una mezcla de fsforo rojo
y bromo (o cloro), lo que genera un bromuro de -bromoacilo (o
cloruro de -cloroacilo), seguida de hidrlisis al -bromocido (o
-clorocido).
cido carboxlico cido 2-bromocarboxlico
RCH
O
C
Br
OHH2ORCH
O
C
Br
BrP, Br2
RCH2C
O
OH
Mtodo para la halogenacin de cidos carboxlicos
bromuro de -bromoacilo
Tema 2 16
El mecanismo que explica la formacin del bromuro de -bromoacilo
es el siguiente: La mezcla de fsforo y bromo contiene algo de
tribromuro de fsforo que convierte al cido carboxlico en el
correspondiente bromuro de cido
PBr3
cido carboxlico
RCH2
O
CBr
P + 3/2 Br2
bromuro de cido
RCH2C
O
OH
PBr3
Los cidos, al contrario que los aldehdos y las cetonas, tienen
muy poca tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de cido
(o los cloruros de cido) se enolizan con cierta facilidad, de
manera que la forma enlica del bromuro de cido ataca al halgeno
dando lugar bromuro de -bromoacilo.
bromuro de bromoacilo
+ H BrRCH
O
CBr
Br
forma enlica
RCH2
O
CBr
bromuro de cidoBr Br
Br
OH
CRCH
La hidrlisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el
-bromocido.
+ HBrRCHC
Br
Br
O
+ H 2O
-bromo cido
RCHC
OH
Br
O
bromuro de -bromoacilo
Sntesis Orgnica 17
Compuestos 1,3-difuncionalizados El grupo carbonilo es una
funcin de importancia capital en sntesis
orgnica. En este grupo, el tomo de carbono presenta hibridacin
sp2 y est enlazado a tres tomos mediante tres enlaces coplanares
separados entre s 120. El orbital p no hibridizado se solapa con un
orbital del tomo de oxgeno formando un enlace .
120o
120o
C O
R
R
estructura orbitlica del grupo carbonilo
Los electrones del grupo carbonilo son atrados con intensidad
hacia el tomo de oxgeno provocando que las cetonas y los aldehdos
presenten momentos dipolares mayores incluso que los de los
halogenuros de alquilo (R-X) o los teres (R-O-R). El grupo
carbonilo est por tanto fuertemente polarizado y esta distribucin
desigual de los electrones se pone de manifiesto en las estructuras
resonantes que describen el hbrido de resonancia:
III
estructuras resonantes del grupo carbonilo
R
RC O
R
RC O
Aunque la estructura resonante I es ms importante que la II,
porque implica ms enlaces y menor separacin de cargas, la
contribucin de la estructura resonante II al hbrido de resonancia
es evidente por los grandes momentos dipolares de las cetonas y de
los aldehdos y pone de manifiesto que el carbono del grupo
carbonilo es deficitario en electrones.
La polarizacin del grupo carbonilo es la que explica la
reactividad de los aldehdos y las cetonas. El tomo de carbono, con
carga positiva en la estructura resonante II, acta como electrfilo.
Este tomo de carbono electroflico presenta hibridacin sp2 y es
plano, y por tanto est relativamente
Tema 2 18
libre de impedimento estrico y abierto al ataque desde ambos
lados del doble enlace C=O. Cuando un nuclefilo ataca al grupo
carbonilo los electrones del enlace son desplazados hacia el tomo
de oxgeno y el tomo de carbono cambia su hibridacin de sp2 a sp3.
El producto de la reaccin es un anin alcxido que puede protonarse
para dar lugar a un alcohol, que es el producto final del proceso
de la adicin nucleoflica.
Mecanismo general del proceso de adicin nucleoflica al grupo
carbonilo
+ AC O
R
R
NucH
H AC O
R
R
Nuc
Nuc
+C O
R
R
alcxido alcohol
Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de
adicin directa al grupo carbonilo o adicin 1,2.
Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o
triple enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A
continuacin se indican las estructuras resonantes de un grupo
carbonilo ,-insaturado.
IIIIII
H R
OH
HH R
OH
HH R
OH
H
estructuras resonanantes de un compuesto carbonlico ,
-insaturado
La primera estructura resonante es la ms importante porque no
implica separacin de cargas y adems los tomos de carbono y de
oxgeno tienen los octetes completos. La estructura resonante II es
la que pone de manifiesto la polarizacin del enlace C=O y la
electrofilia del carbono carbonlico. La estructura resonante III es
tan importante como la II y en ella el carbono en la posicin
presenta una carga positiva. El hbrido de resonancia de un grupo
carbonilo ,-insaturado ser una mezcla de las tres estructuras
resonantes, aunque con una contribucin mayor de la primera de
ellas. No obstante, las estructuras resonantes II y III indican que
hay en la estructura dos tomos de carbono con un importante dficit
de densidad electrnica y por tanto estos tomos sern los que
resultarn atacados por las especies nucleoflicas.
Sntesis Orgnica 19
Las alternativas de ataque que se le presentan a un nuclefilo
frente a un grupo carbonilo ,-insaturado son las dos
siguientes.
Reaccin de adicin 1,2
Cuando el ataque se produce en el tomo de carbono carbonlico, la
protonacin del oxgeno conduce a un producto en el que el nuclefilo
y el protn se han agregado a tomos adyacentes. A esta adicin se le
llama a adicin 1,2 o adicin directa.
1
H R
OH
H
NuH
R
OH
H
Nu HH
R
OH
H
Nu
H
2
ataque en el carbonilo protonacin en el alcxido
Reaccin de adicin 1,2
Reaccin de adicin 1,4 Cuando el ataque del nuclefilo se efecta
en el carbono se produce un
desplazamiento de la densidad electrnica hacia los tomos de
carbono contiguos generndose un anin enolato. La protonacin del
oxgeno del enolato lleva a un enol. Como el tomo de carbono atacado
por el nuclefilo es el cuarto tomo contando a partir del tomo de
oxgeno a esta adicin se le llama adicin 1,4 o adicin conjugada.
La forma enlica que se genera en la adicin conjugada se
equilibra rpidamente con la forma carbonlica, que es ms estable. El
resultado neto de la adicin 1,4 es la adicin del nuclefilo y de un
tomo de hidrgeno al doble enlace que estaba conjugado con el grupo
carbonilo.
H R
OH
HH R
OH
H
Nu H
ataque en el carbono protonacin del enolato
Reaccin de adicin 1,4
Nu
enol
H R
OH
H
Nu
H
ceto
H R
OH
H
H
Nu1
23
4
Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos
carbonlicos ,-insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos
ciano (CN) o nitro (NO2) tambin experimentan reacciones de adicin
1,4:
Tema 2 20
H2C CH C NNu-H
CH2Nu
H
NCCH
CH2Nu
H
NO2CHNu-H
H2C CH NO2
adicin conjugada a un nitrilo ,-insaturado
adicin conjugada a un nitrocompuesto ,-insaturado
Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar
en el nivel de oxidacin de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro).
La desconexin de un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a
continuacin:
R
O
X 12
3
R
O
X 12
3
1,3-diX
Desconexin de un compuesto carbonlico 1,3-difuncionalizado
El equivalente sinttico del sintn catinico que resulta de la
desconexin es el compuesto carbonlico ,-insaturado.
compuesto carbonlico ,-insaturado
R
O
R
O
12
sintn equivalente sinttico
A continuacin se indica la retrosntesis de un bromoacetal
1,3-difuncionalizado:
Sntesis Orgnica 21
Br
O
H1,3-diX
3
1HO
HO
Br
O
Hacetal
1,1-diX
Br O
O
Retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado
2
La primera desconexin se efecta sobre la funcin acetlica y
desvela un bromoaldehdo y un diol (etilenglicol). El bromoaldehdo
es un compuesto 1,3-difuncionalizado y se puede desconectar
mediante la estrategia 1,3-diX porque el nivel de oxidacin en el
carbono unido al oxgeno es adecuado. La desconexin proporciona un
sintn aninico, el in bromuro, y un sintn catinico cuyo equivalente
sintetico es el correspondiente aldehdo ,-insaturado.
O
H
equivalente sintticosintn
O
H
La sntesis del compuesto sera:
TsOH
HO OHBr
O
H+HBr
O
H Br O
O
Otro ejemplo de sntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es
la del aminoter que se indica a continuacin.
Retrosntesis de un aminoter 1,3-difuncionalizado
O NH2 IGF O C N1
2
33
2
1
1,3-diX OC N
nitrilo ter
El aminoter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la
desconexin de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de
oxidacin de amina. El grupo
Tema 2 22
amino se puede obtener mediante diversas metodologas sintticas.
Una de ellas consiste en la hidrogenacin de las funciones
nitrilo:
R CH2 NH2catalizador
H2R C N
Sntesis de una amina primaria por hidrogenacin de un nitrilo
(La sntesis de aminas se ver con ms detalle en el tema 3).
Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexin sobre el amino
ter 1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia
retrosinttica que consiste en la interconversin del grupo funcional
amino en el grupo funcional nitrilo. Esta operacin se denomina
abreviadamente IGF = Interconversin de Grupo Funcional. El nitrilo
ter resultante de la operacin IGF ya se puede analizar mediante la
estrategia de desconexin de los compuestos 1,3-difuncionalizados.
La desconexin conduce a un sintn alcxido y a un sintn catinico cuyo
equivalente sinttico es el acrilonitrilo (CH2=CHCN).
La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo:
Sntesis
OC N
2 CH2=CHCN
1 NaH
catalizador
H2OH O NH2
Sntesis Orgnica 23
Sintones con inversin de polaridad A continuacin se tabulan los
sintones carbonados que han aparecido
hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes
sintticos y la relacin funcional que los genera.
Relacin funcional Sintn Equivalente sinttico
1,1 R
R
OH
1
R
R
O
aldehdo o cetona
1,2
R
OH
2
R
O
epxido
1,2
R
O
3
R
OHal
-halogenocetona o -halogenocido o -halogenoster
1,3
R
O
4
R
O
compuestos carbonlicos
,-insaturados
Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o lgicos
porque el
carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad
que su carbono anlogo en el equivalente sinttico.
El sintn 3 se denomina sintn no natural o ilgico, porque la
polaridad positiva que presenta este sintn en el carbono en al
carbonilo es opuesta a la que soportan los tomos de carbono en de
los aldehidos, de las cetonas, de los cidos carboxlicos, de los
steres y de las amidas.
Los tomos de carbono en al carbonilo se pueden convertir
fcilmente en carbonos nucleoflicos mediante el proceso de
enolizacin, tal y como se indica en el siguiente esquema:
Tema 2 24
H3C R
OH
ceto
H2C R
OH
enol
E
H2C R
O H
R
OH
EH +
ER
O
carbono en nucleoflico
Comportamiento nucleoflico de los compuestos carbonlicos
Para invertir la polaridad natural del tomo de carbono al
carbonilo se tiene que enlazar ste a un tomo o grupo de tomos
fuertemente electronegativos. Para conseguir esta inversin de
polaridad se procede a la -halogenacin de los compuestos
carbonlicos. De esta forma el tomo nucleoflico pasa a ser un tomo
electroflico.
H3C R
O
carbono potencialmente nucleoflico
carbono electroflico
R
OBr
+
BrR
ONu Nu
R
OBr +
Inversin de polaridad en el carbono al grupo carbonilo
Sntesis Orgnica 25
Quimioselectividad Una reaccin quimioselectiva es aquella en la
que se consigue le reaccin
preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros
grupos funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace
reaccionar con un equivalente de anhidrido actico (Ac2O) se obtiene
mayoritariamente el compuesto resultante de la acetilacin en el
tomo de nitrgeno.
OHH2N CH3 O CH3
O O
+N
+OHN
H
O
H3C
N
H
CH3 O
O
+ +
La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor
nucleofilia de los grupos amino en comparacin con los grupos
hidroxi. El ataque del grupo NH2 al anhidrido actico es ms rpido
que el ataque del grupo OH y por tanto el compuesto que se obtiene
es el que contiene el tomo de nitrgeno acetilado. Las situaciones
en las que se pueden presentar problemas de quimioselectividad son:
a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente
reactividad.
En estos casos el grupo funcional ms reactivo es el que
reacciona preferentemente, como en el caso anterior. b) Cuando el
compuesto presenta un grupo funcional que puede reaccionar ms de
una vez.
Este problema de quimioselectividad se plantea en la sntesis de
aminas. Por ejemplo, la reaccin de N-alquilacin SN2 de una amina
primaria podra, a priori, ser un mtodo adecuado para la obtencin de
aminas secundarias. En la prctica, este procedimiento no es muy
aconsejable porque la amina secundaria, que se va generando en la
reaccin, compite con la amina primaria en el ataque a la especie
electroflica. Como la amina secundaria es ms nucleoflica que la
primaria se va formando amina terciaria, sta a su vez compite con
su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al
electrfilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del
proceso es una mezcla de aminas y de sales de amonio y en
consecuencia el mtodo carece de utilidad sinttica.
RNH
H
amina primaria
CH3-IR
NH
CH3
amina secundaria amina terciaria
RNCH3
CH3
CH3-IR
N
CH3
CH3CH3
sal de amonio
CH3-I
mezcla de aminas y de sales de amonio en la reaccin de
N-alquilacin
de una amina primaria
Tema 2 26
c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idnticos
y se quiere conseguir la reaccin de uno slo de ellos
En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones
quimioselectivas empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo,
el diol simtrico que se describe a continuacin se puede
monoalquilar con un rendimiento aceptable empleando, en el proceso
de ionizacin, 1 equivalente de sodio metlico disuelto en xileno
(dimetilbenceno) y aadiendo a continuacin el reactivo
electroflico.
HO OBr
HO O Naxileno
1 equiv. NaHO OH
d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de
diferente reactividad y se quiere conseguir la reaccin preferente
del menos reactivo
Por ejemplo, no es posible conseguir la reduccin quimioselectiva
del grupo ster, en el cetoster que se indica a continuacin, porque
cualquier reductor que se emplee reducir antes al grupo carbonilo
de la cetona, porque es ms reactivo que el grupo carbonilo del
ster.
OEt
OO
OH
O?
Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la
utilizacin de grupos protectores (tema 4).