Tema 4. Acetil-CoA y Ciclo de Krebs.

8/18/2019 Tema 4. Acetil-CoA y Ciclo de Krebs.

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Tema 4. Acetil-CoA y ciclo de Krebs.

Estructura del Acetil-CoA.

El acetil-CoA es acetato activado. El coenzima A está formado por un beta-

mercaptoetilamina, por otro lado el ácido pantoténico, y un fosfoadenosin difosfato.

El ciclo de Krebs, ciclo de ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos

(TCA cycle).

Características esenciales:

1. Ocurre únicamente en condiciones aerobias.

2. Ocurre en la matriz mitocondrial.

Funciones:

Generar poder reductor. Los electrones se usarán en la cadena

respiratoria para la síntesis de ATP (si usamos el ciclo de Krebs para

degradar, función catabólica). A partir del poder reductor sintetizamos

energía.

Suministrar intermediarios a otras rutas biosintéticas (ruta anfibólica).

Los intermediarios son repuestos mediante reacciones anapleróticas.

(función anabólica).

Función reguladora.


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Reacciones del ciclo de Krebs.

Condensación del Acetil-CoA + OAA (oxalacetato) para formar citrato.

Cogemos el acetil-CoA (acetil tiene 2 carbonos) + OAA (4 carbonos) = 6 carbonos

(citrato).

2 descarboxilaciones que generan poder reductor.

Varias reacciones con las que vamos a ir quitando Carbonos (2, los quitamos en

forma de CO2 de forma simultánea, primero uno y luego el otro) con esto

conseguimos generar poder reductor en forma de NADH (una molécula de NADH

por cada descarboxilación).

Regenerar el oxalacetato (OAA) generando energía y poder reductor.

Regenerar el compuesto de cuatro carbonos en forma de oxalacetato (OAA),

generando GTP (que se puede reconvertir en ATP) y poder reductor (NADH).

El ciclo de Krebs está formado por 8 reacciones en total.


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En cada ciclo se nos producen 3 moléculas de NADH y 1 molécula de FADH2 ->

tenemos 4 reacciones de óxido reducción.

Tenemos 3 reacciones irreversibles (vamos a controlar o regular el flujo del

ciclo en estas reacciones); 2 descarboxilaciones; 1 fosforilación a nivel de

sustrato (generamos GTP); y 1 condensación aldólica.

Hay que saberse las reacciones del ciclo de Krebs y todos los nombres, tanto de los

compuestos como de las enzimas.

Diferencia entre sintasa y sintetasa: las sintasas no usan ATP.

Desglose de las distintas reacciones del ciclo de Krebs.

1. En la primera reacción del ciclo de Krebs, el Acetil-CoA reacciona junto al

oxalacetato, siendo coactivado por la enzima citrato sintasa y gastando una

molécula de agua, para dar citrato.

Las características más importantes de esta reacción son:

Es una reacción irreversible.

Es la reacción generadora de flujo (en condiciones estándar tiene

facilidad para que se produzca). Esto sucede a que desplaza hacia la

formación de oxalacetato a la última reacción (6) del ciclo de Krebs.

Es una reacción de condensación. También tiene un mecanismo de

ajuste inducido, lo que evita productos secundarios.


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2. La segunda reacción consiste en cambiar la posición del OH y H, pasando de

citrato a isocitrato.

Esto se hace deshidratando (quitamos agua) y luego rehidratando (entra agua)

con la enzima aconitasa.

3.

La tercera reacción consiste en pasar de isocitrato a -cetoglutarato. Participa

la enzima isocitratodeshidrogenasa.

Simultáneamente perdemos un CO2 y estamos rehidratando, de forma que vamos

a generar poder reductor (en forma de NADH o NADPH).

Características de esta reacción:

Es una reacción irreversible.

Es una descarboxilación.

Reacción de tipo óxido-reducción.


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4. En la cuarta reacción, pasamos del -cetoglutarato a succinato-CoA utilizando

la enzima complejo -cetogluratatodeshidrogenasa (formada por el complejo

E1, E2, E3, con varias actividades, 5 cofactores, hay que saber su mecanismo).

Características de esta reacción:

Es irreversible.

Se trata de una descarboxilación.

Generamos poder reductor.

Es una reacción óxido-reducción.

5.

En la quinta reacción, partimos del compuesto de 4 carbonos succinil-coA para

regenerar el succinato. La enzima que actúa es la succinato tioquinasa o

succinil-CoA sintetasa que genera GTP. Se trata de una fosforilación a nivel

de sustrato, es decir, hemos producido GTP en una reacción bioquímica.


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6. En la sexta reacción partimos de succinato y mediante la succinato

deshidrogenasa obtenemos fumarato. Generamos poder reductor en forma de

FADH2, menos energético que el NADH (tiene poder reductor, pero menos). Algenerar poder reductor hay que asociarlo a una reacción oxido-reducción.

La succionato dehidrogenasa es la que sirve de nexo de unión entre el ciclo

de Krebs y la cadena de transporte de electrones, que ocurre en la membrana.

La enzima está anclada en la membrana interna de la mitocondria, y por eso sirve

de unión.

El malonato es una molécula muy parecida al succinato va a actuar comoinhibidor competitivo de esta enzima, ya que tiene la estructura muy parecida

(competirá con el sitio activo de la enzima y puede inhibir).

7. En la séptima reacción, hidratamos el fumarato (trans) y obtenemos el L-

malato (la enzima es fumarato hidratasa, y es estereospecífica).


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8. Por último, en la octava reacción pasamos del L-Malato a oxalacetato con la

enzima malato-deshidrogenasa. Obtendremos poder reductor en forma de

NADH (luego es una reacción de tipo óxido reducción). Conseguimos así

regenerar el oxalacetato.

En condiciones estándar esta reacción es muy positiva, luego es necesario que

la concentración de producto no se acumule, por lo que debe suceder la primera

reacción del ciclo de Krebs y que se condensa rápidamente el oxalacetato con el

acetil-CoA.

La primera reacción es generadora de flujo porque está eliminando

oxalacetato con la primera reacción y está desplazando la sexta reacción

hacia la formación del oxalacetato que se ha eliminado.

Desplaza la reacción

hacia la formación del

oxalacetato eliminado.


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Balance energético.

Acetil-coA (2 carbonos) -> salen luego en forma de 2 CO2, (no hay aporte neto

de carbonos). Luego teníamos dos moléculas de agua, una en la reacción 1 y otra

en la 7, y esos oxígenos irán al CO2, y el otro en forma de protones.

Generamos poder reductor en forma de 3 NADH y 1 FADH2, y luego generamos

GTP luego de entrada de reacción tenemos GDP y un Pinorgánico.

Por cada NADH obtenemos 2,5 ATP, y de cada FADH2 se forman 1,5 ATP.


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Regulación.

Las reacciones donde se regulan las rutas metabólicas eran las reacciones

irreversibles.

Las reacciones que van a controlar la regulación del ciclo de Krebs son:

Reacción 1.

Reacción 3.

Reacción 4.


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El ciclo de Krebs tiene un carácter anfibólico: también nos puede suministrar

intermediarios para las rutas biosintéticas.

Del citrato se pueden sintetizar ácidos grasos y esteroles.

Del alfa cetoglutarato podemos obtener glutamato a partir del cual

podemos llegar a purinas.

Del succinil coA podemos obtener porfirinas, clorofilas…

A partir del oxalacetato podemos sintetizar aspartato, y a partir de éste

aminoácidos, purinas y pirimidinas.

Como del ciclo de Krebs sacamos intermediarios para formar otro tipo de

productos, el ciclo puede parársenos (y esto no le interesa a la célula) por eso

tenemos que reponerlos para que no pare el ciclo. De las 8 reacciones, la primera

es la generadora de flujo (oxalacetato condensación con acetilcoA obtenemos

citrato). Aunque quitemos otras moléculas en otros puntos del ciclo, lo más crítico

será reponer oxalacetato.


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Reacciones anapleróticas.

Estas 4 reacciones suelen caer en el examen y son las reacciones anapleróticas,que se llaman así porque se dedican a reponer los intermediarios del ciclo de

Krebs (oxalacetato o en su defecto el malato, que inmediatamente se va a

convertir en oxalacetato). La célula va a reponer en este tipo de reacciones o el

oxalacetato o su antecesor, que es el malato. Hemos estado quitando

intermediarios para hacer biosíntesis por si tenemos que reponer, ya que es la

reacción generadora de flujo.

A partir del fosfoenolpirutavo o PEP hay dos vías para reponer oxalacetato,

mediante la PEP carboxiquinasa y mediante la PEP carboxilasa. La reacción de

fosfoenolpiruvato puede realizarse por dos vías dependiendo de si la realizamos los

humanos o las plantas. Hay que saberse las reacciones enteras.

Otra vía es a partir de piruvato a oxalacetato mediante la piruvato

carboxilasa; y otra es de piruvato a malato mediante la enzima málica.


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Síntesis de azúcares a partir de ácidos grasos.

Sólo en plantas. Las plantas tienen el ciclo de glioxilato. Concepto importante: las

plantas son capaces de sintetizar azúcares a partir de ácidos grasos gracias al

ciclo del giloxilato.

El esquema general básicamente es: Partimos de ácidos grasos, un ácido graso

entra en el glioxisoma y se convierte en acetil-coA, y se convierte en citrato, y tras

una serie de rutas puede entrar en el ciclo de Krebs para acabar sintetizando

glucosa. El principio es el mismo, aportamos carbonos y al final sintetizamos

glucosa.

Ciclo del glioxilato.

Partimos de acetil-CoA con oxalacetato (esta parte es idéntica al ciclo de Krebs) y

sintetizamos citrato (con la citratro sintasa). Ahora obtenemos isocitrato, y a

partir de aquí vienen las diferencias.

Entra en juego la isocitrato liasa, que nos va a generar el glioxilato y un

succianto. Este succinato en el ciclo de Krebs forma fumarato, y luego

malato y oxalacetato. Eso por un lado.

Por el otro, al glioxilato se va a unir otro acetil-CoA (2 acetilCoA en el ciclo de

glioxilato en comparación con 1 del ciclo de Krebs). Ahora obtendremos malato, y

a partir de este volveremos a obtener oxalacetato. En este ciclo hay un balance

neto de ganancia de carbonos, que luego salen en forma de succinato, elcual podemos sacarlo fuera y obtener glucosa.


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Entendemos de esta forma que las plantas obtienen azúcares a partir de los acetil-

CoA que proceden de los ácidos grasos. (En el ciclo de Krebs perdíamos los

carbonos en forma de CO2 luego no había ganancia neta de carbonos, había

descarboxilaciones).

Cuando la célula tiene moléculas como ADP o AMP que le dicen que tiene poca

energía, apaga la biosíntesis del ciclo de glioxilato y fomenta la síntesis de energía.

Esto es la regulación conjunta. De la isocitrato quinasa, cuando está fosforilada está

inactiva. En caso de que haya poca energía, se activa una fosfatasa que quita un

fosfato a la deshidrogenasa, con lo cual ahora se activa. También inhibe a la

quinasa (que pega fosfatos) como ahora ya no puede pegar fosfatos, la quinasa no

es capaz de inhibir la fosfatasa.


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Ciclo del Glioxilato.

Regulación coordinada entre

el ciclo del Glioxilato y el

ciclo de Krebs.

Tema 4. Acetil-CoA y Ciclo de Krebs.

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