Compression of enteric Compression of enteric - - coated coated pellets to disintegrating tablets pellets to disintegrating tablets Faculdade de Farm Faculdade de Farm á á cia da Universidade de Lisboa cia da Universidade de Lisboa Tecnologia Farmacêutica I Tecnologia Farmacêutica I Abril 2007 Abril 2007 Thomas E. Beckert, Klaus Lehmann, Peter C. Schmidt Ana Catarina Silvestre Ana Catarina Silvestre João Romano João Romano Ricardo Almeida Ricardo Almeida Rita Franco Rita Franco
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Compression of entericCompression of enteric--coated coated pellets to disintegrating tabletspellets to disintegrating tablets
Faculdade de FarmFaculdade de Farmáácia da Universidade de Lisboacia da Universidade de Lisboa
Tecnologia Farmacêutica ITecnologia Farmacêutica I
Abril 2007Abril 2007
Thomas E. Beckert, Klaus Lehmann, Peter C. Schmidt
Ana Catarina SilvestreAna Catarina SilvestreJoão RomanoJoão Romano
Segundo a F.P. “Preparações de consistência sólida, contendo cada unidade um ou mais princípios activos e são obtidos aglomerando por compressão um volume constante de partículas. Destinam-se a serem administrados por via oral.(…)
Podem distinguir-se várias categorias de comprimidos para administração oral:– comprimidos não revestidos– comprimidos efervescentes– comprimidos solúveis– comprimidos dispersíveis– comprimidos revestidos
– comprimidos de libertação modificada– comprimidos para actuar na cavidade bucal.”
destinam-se a resistir ao ataque do suco gástrico e a libertar
princípios activos no suco entérico
obtidos revestindo os comprimidos com um revestimentogastro-resistente ou preparando os comprimidos a partirde granulados ou partículas já envolvidos por umrevestimento gastro-resistente
ENSAIO (FP)
Desagregação
Utilize ácido clorídrico 0,1 M como líquido de desagregação. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 2 h, salvo excepção justificada e autorizada, sem utilizar discos. Examine o estado dos comprimidos. A duração da resistência em meio ácido varia segundo a formulação do comprimido. É tipicamente de 2 a 3 h; salvo casos autorizados, nunca éinferior a 1 h. Nenhum apresenta o mínimo sinal de desagregação nem fendas que possam permitir perda de conteúdo, com exclusão do desprendimento eventual de fragmentos do revestimento. Substitua a solução ácida por solução tampão de fosfato de pH 6,8 R e utilize um disco em cada um dos tubos. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 60 min e depois examine o estado das amostras. Se os comprimidos não satisfizerem ao ensaio por terem aderido aos discos, repita-o com outros 6 comprimidos omitindo o uso daqueles. Os comprimidos satisfazem ao ensaio se todos se tiverem desagregado.
Compressão
Redução do volume do granel comoresultado do deslocamento do ar
Obtenção de comprimidos a partir de um volume constante de partículas ou agregados, obtidos por diversos métodos de granulação
Obtenção de um produto que ofereça resistência mecânica
O material deve apresentar alguma plasticidade, elasticidade e possuir algum grau de quebra.
ContextoContextodo estudodo estudo
Pellets revestidos comprimidos de desagregação rápidacompressão
• � importância• possibilidade de produzir formas multi-unitárias de libertação modificada a baixo custo
• formas multi-unitárias permitem uma rápida distribuição numa vasta área de superfície no intestino � < variação na libertação do fármaco
• diâmetro < 2 mm � partículas (pellets ou microcápsulas) comportam-se como líquidos: curta permanência no estômago
• forma usual de produção de formas multi-unitárias: incorporação de pellets em cápsulas de gelatina dura
� elevado custo de produção� impossibilidade de dividir cápsula em + do que uma parte
• pellets obrigatoriamente capazes de suportar as pressões aplicadas s/ sofrer danos(gastro-resistência afectada em caso de quebra)
• revestimentos c/ Eudragit p/ pellets de AAS e indometacina � comprimidos c/ perdas <10% (m/m) da SA depois de 2h em HCl 0,1 M � conforme USP 23• revestimentos c/ ftalato de acetato de celulose p/ pellets de sulfametoxazole � libertação >10% � não conformidade c/ a USP 23
Já descritos
< 10% 2h HCl 0,1 M> 80% 45 min pH=6,8
• pequeno nº de publicações
Pellets comprimidos de libertação controladacompressão
• desintegração rápidaou
• matriz
• maior nº de publicações
• etilcelulose muito usada• PEG 3350 e CMS: o < � da cedência do fármaco
• influência da força de compressão na cedência: controvérsia
• tamanho dos pellets: resultados contraditórios
• quantidade de pellets: � � � libertação do fármaco
• elasticidade do filme de revestimento: necessária p/ evitar quebras na compressão• espessura do filme: � � � libertação do fármaco
ObjectivoObjectivoFornecer dados para o desenvolvimento de
comprimidos de desagregação rápida, a partir de pellets revestidos
Descrição de vários factores relacionados com a formação de fendas no processo de obtenção de comprimidos
Formulário Hospitalar Nacional de Medicamentos
• dissol. fácil e rápida em HCl 0,1 M• ensaio espectroscopia UV fácil
Bisacodil
MODELOMODELO≠s revestimentos aplicados
directamente: quebras no filme durante compressão � dissol.
Acção da pressão sobre os Hard Pellets e Soft Pellets
Hard Pellets – pressões de quebra entre 6 e 8N.
Aguentam pressão crescente até à sua quebra abrupta.
Soft Pellets – forças máximas aplicadas entre 2 e 6N.
Uma máxima pressão de quebra não pode ser definida.
Libertação do Bisacodil dos Pellets
Requerimentos da USP 23 para preparações gastro-resistentes
Libertar menos de 10% de Bisacodil em 0,1M HCl durante 2h.
Libertar mais de 80% de Bisacodil a pH 6,8 durante 45 minutos.
Comprimidos
Influência da sequência da mistura na desintegração
Pellets já contendo estearato de magnésio com Eudragit NE 30D, reduzem a tendência dos Pellets formarem matrizes depois da compressão.
Quando o estearato de magnésio é adicionado no primeiro passo da mistura, os comprimidos desintegram-se em água desmineralizada e 0.1M HCl, em menos de 15min.
Quando a adição no estearato se dá no final da mistura, os comprimidos só apresentam desintegração em 0.1M HCl.
Eudragit L
1:1 Eudragit L e Eudragit NE
Comprimidos
Resistência à pressão e friabilidade
Com 70% (m/m) de Pellets, os comprimidos suportam pressões de quebra de 50N, quando estes são comprimidos a 10kN ou mais. Friabilidade inferior a 0.5%.
Quando se usa polietilienoglicol, formam-se compactos com uma pressão de quebra de apenas 20N, no ponto de friabilidade mínima (1%)
Resolução
Adição de apenas 30% (m/m) de Pellets, pois acima desta concentração, os comprimidos tornam-se quebradiços.
Influência da força de compressão e da quantidade de Pellets
A libertação do bisacodil é independente
da força compressiva aplicada, qualquer que seja o excipiente de compressão utilizado.
Baixa % PelletsDeformações àsuperfície dos comprimidos
Elevada % PelletsDeformações adicionais no interior dos comprimidos