TEMA 17 TEMA 17 • Introducción a la Toxicología • Toxicidad y sus clases • Toxicocinética y toxicodinamia • Importancia médico-legal de las intoxicaciones Asignatura: Asignatura: Medicina Legal y Toxicología Medicina Legal y Toxicología Curso: Curso: 2018 2018 - 2019 2019
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TEMA 17TEMA 17 - UCM 17...2019/02/18 · • El fenobarbital se elimina lentamente del plasma (vida media 50‐140 horas). Alrededor del 25% de fenobarbital se excreta sin cambios
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TEMA 17TEMA 17
• Introducción a la Toxicología
• Toxicidad y sus clases
• Toxicocinética y toxicodinamia
• Importancia médico-legal de las intoxicaciones
Asignatura: Asignatura: Medicina Legal y ToxicologíaMedicina Legal y ToxicologíaCurso: Curso: 2018 2018 -- 20192019
ANTECEDENTES HISTORICOS
Las sustancias químicas han jugado un papel en eldesarrollo de la Toxicología bajo dos perspectivas dedesarrollo de la Toxicología bajo dos perspectivas desu uso:
Fines positivos (caza, medicamentos…)
Fines negativos (uso criminal)Fines negativos (uso criminal)
“Cada época histórica tuvo su Tóxico”
Para saber más…
ANTIGUEDADANTIGUEDAD
399 a.C.
ANTIGUEDADANTIGUEDADANTIGUEDADANTIGUEDAD
Papiro de Ebers (Egipto, 1550 a.C.)Papiro de Ebers (Egipto, 1550 a.C.)
Mitridates VIMitridates VIMit id tiMit id tiRey del Ponto (132Rey del Ponto (132‐‐63 a.C.)63 a.C.) MitridatismoMitridatismo
DioscDioscóóridesrides ClasificaciónClasificación
(40(40‐‐90 d.C.)90 d.C.) De Universa MedicaDe Universa Medica
EDAD MEDIAEDAD MEDIA
AI O I SMAIMONIDES Venenos y sus Antídotos(1135‐1204)
ARIENS:ARIENS:–– Estudio, Estudio, comprensión y descripción de los efectos nocivos de las comprensión y descripción de los efectos nocivos de las ,, p y pp y p
sustancias químicas sobre los seres vivossobre los seres vivos
REPETTOREPETTO REPETTO:REPETTO:– Ciencia que estudia las sustancias químicas y los fenómenos físicos en
t d d i lt i t ló i lcuanto son capaces de producir alteraciones patológicas a los seresvivos, estudia los mecanismos de producción de tales alteraciones ylos medios para contrarrestarlas, así como los medios para identificary determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad
Objetivos del ToxicólogoObjetivos del ToxicólogoObjetivos del ToxicólogoObjetivos del Toxicólogo
d l d d d dd l d d d d Estudiar los datos de toxicidadEstudiar los datos de toxicidad
Conocer los mecanismos a través de los Conocer los mecanismos a través de los l d l f tl d l f tcuales se producen los efectoscuales se producen los efectos
RIESGO RELATIVO DE LA RIESGO RELATIVO DE LA EXPOSICIÓNEXPOSICIÓNEXPOSICIÓNEXPOSICIÓN
Toxicología Fundamental ó BásicaToxicología Fundamental ó BásicaT i l í E i l A li dT i l í E i l A li d Toxicología Especial o AplicadaToxicología Especial o Aplicada
•• Toxicología Industrial/LaboralToxicología Industrial/Laboral•• Toxicología ClínicaToxicología Clínica•• Toxicología Forense o Médico LegalToxicología Forense o Médico Legalg gg g
ToxicidadToxicidad –– Acción tóxicaAcción tóxica La TOXICIDAD: efectos biológicos adversos que pueden
l i ió d l i l
Toxicidad Toxicidad Acción tóxicaAcción tóxicaaparecer tras la interacción de la sustancia con el cuerpo.
EL RIESGO incluye además la probabilidad de que se EL RIESGO incluye además la probabilidad de que seproduzca una interacción efectiva.
Factores que determinan el RIESGO:
1 Tiempo o duración de la exposición1. Tiempo o duración de la exposición2. Concentración o cantidad de sustancia3 Mecanismos de acción tóxica3. Mecanismos de acción tóxica4. Propiedades físico‐químicas del compuesto
FACTORESFACTORESCONDICIONANTES DEL EFECTO DE UN AGENTE QUIMICOCONDICIONANTES DEL EFECTO DE UN AGENTE QUIMICO
C i l CONDICIONES d ADMINISTRACIONC i l CONDICIONES d ADMINISTRACIONConcernientes a las CONDICIONES de ADMINISTRACION:Concernientes a las CONDICIONES de ADMINISTRACION:
PROPIEDADES FíSICO‐QUÍMICASPROPIEDADES FíSICO QUÍMICASque afectan a la toxicidad de los compuestos químicos
•Estado físico•Estado físico• (Sólido, líquido, gas: Condiciona la vía de entrada)
•Solubilidad en agua o en lípidos
T ñ d l lé l•Tamaño de la molécula
•Estructura química•Estructura química
•Grado de Oxidación
Propiedades FísicasLos tóxicos pueden clasificarse en:
Gases: – Penetran fácilmente en el cuerpo por inhalación y suelen absorberse
sin dificultad. Su penetración a través de la piel o por ingestión no esp p p gfrecuente.
Líquidos: Líquidos:– Pueden ser ingeridos accidentalmente pero, en la práctica, el mayor
riesgo se produce por inhalación de sus vapores, y también de suslaerosoles.
– El contacto con la piel puede producir su absorción o efectos localesque pueden se importantes en zonas delicadas como los ojos.
Sólidos:– Es la forma más habitual de exposición en el ámbito de la ToxicologíaEs la forma más habitual de exposición en el ámbito de la Toxicología
Forense y Clínica
Determinación ExperimentalÍde los Índices de Toxicidad
El principal recurso para establecer de modo experimental latoxicidad de los compuestos químicos lo constituyen las pruebas detoxicidad con animales . Se utilizan ejemplares que permitan una experimentación relativamente
asequible
Cuya respuesta general a los efectos de los tóxicos sea extrapolable al hombrehombre.
Menos utilizadas son las pruebas de experimentación humana y las Menos utilizadas son las pruebas de experimentación humana y laspruebas de actividad "in vitro" (prueba de Ames y otras). También laepidemiología aporta datos de importancia pero menos específicos ynormalizables
Determinación Experimentalde los Índices de Toxicidad
Pruebas utilizadas:Pruebas utilizadas:
DOSIS LETAL MEDIA PARA EXPOSICIONES AGUDASDOSIS LETAL MEDIA PARA EXPOSICIONES AGUDAS (DL(DL5050))
CONCENTRACIÓN LETAL MEDIA (CONCENTRACIÓN LETAL MEDIA (CLCL5050), ),
QQ ll t iót ió d ld l tó itó i ii ll i h l di h l d d td t–– QueQue eses lala concentraciónconcentración deldel tóxicotóxico enen aireaire queque alal serser inhaladainhalada durantedurante ununperíodoperíodo dede 44 horashoras (en(en lala versiónversión principalprincipal dede estaesta prueba)prueba) produceproduce elelfallecimientofallecimiento deldel 5050%% dede loslos animales,animales, enen unun períodoperíodo dede 1414 díasdías trastras eleltratamientotratamiento..
Determinación ExperimentalÍde los Índices de Toxicidad
Estas determinaciones pueden realizarse con algunas Estas determinaciones pueden realizarse con algunas variantesvariantes::
Modificando la duración o frecuencia de la exposición utilizando la vía de entradaModificando la duración o frecuencia de la exposición utilizando la vía de entrada Modificando la duración o frecuencia de la exposición utilizando la vía de entrada Modificando la duración o frecuencia de la exposición utilizando la vía de entrada dérmica.dérmica.
Variando los animales de experimentaciónVariando los animales de experimentación
Bien manteniendo un período de Bien manteniendo un período de observación de los efectos más prolongado de los efectos más prolongado
Los valores DL50 y CL50, con las condiciones en que han sido determinados,constituyen los índices de toxicidad más amplios de que se dispone, en base a loscuales algunos autores han propuesto la clasificación de los compuestos tóxicoscuales algunos autores han propuesto la clasificación de los compuestos tóxicosen tres o cuatro grupos exponentes del orden de severidad del efecto nocivo:
muy tóxicas / tóxicas / nocivas / baja peligrosidad y j p g
Comparación entre ToxicidadesComparación entre Toxicidades
Procesos agudos dentro de la intox crónicaProcesos agudos dentro de la intox crónica Tras una sola dosis
ETIOLOGÍA ‐ TIPOS DE INTOXICACIÓNETIOLOGÍA TIPOS DE INTOXICACIÓN
Intoxicación accidental
Intoxicación criminal
Intoxicación voluntaria– Autolesión
– Drogadiccióng
Intoxicación‐Ejecución
CRITERIOS QUE JUSTIFICAN EL ESTUDIO TOXICOLÓGICOTOXICOLÓGICO
HOMICIDIOS TODOS PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO SEGÚN CIRCUNSTANCIAS DE LA MUERTE Y DEL PROPIOHOMICIDIOS‐ TODOS‐ PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO‐ SEGÚN CIRCUNSTANCIAS DE LA MUERTE Y DEL PROPIO
CADÁVER
SUICIDIOSSUICIDIOS‐ TODOS‐ PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO‐SEGÚN CIRCUNSTANCIAS DE LA MUERTE Y DEL PROPIO
CADÁVER
ACCIDENTES‐ TODOS‐ TANTO DE TRÁFICO CON LABORALES ES IMPRESCINDIBLE DETERMINACIONES DE
ALCOHOL Y DROGAS DE ABUSO
NATURALES‐ LIMITADOS‐ BÚSQUEDA MAS QUE COMO CAUSA DE LA MUERTE, COMO TRATAMIENTO QUE
SEGUIA (MALA PRAXIS)
DROGODEPENDIENTES‐ TODOS‐ESPECIALMENTE DROGAS DE ABUSO
MUERTES POR CAUSAS DESCONOCIDASMUERTES POR CAUSAS DESCONOCIDAS‐ TODAS‐ PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO‐ EXAHUSTIVO
PORQUE PUEDE ACLARAR LAS CIRCUNSTANCIAS DE LA MUERTE
Bibliografía sobre Toxicocinética y Bibliografía sobre Toxicocinética y ToxicodinamiaToxicodinamiaToxicodinamiaToxicodinamia
Proceso de captación de fármacos por el cuerpoProceso de captación de fármacos por el cuerpo, biotransformaciones que sufre, distribución de la
d b l l dsustancia y de sus metabolitos en los tejidos, y eliminación de los mismos.
Se estudian tanto las cantidades como las concentracionesSe estudian tanto las cantidades como las concentracionesde las sustancias y de sus metabolitos. El término tiene enesencia el mismo sentido que toxicocinética* pero esteesencia el mismo sentido que toxicocinética , pero esteúltimo hace referencia al estudio de cualquier tipo desustancia tóxicasustancia tóxica.
FARMACODINAMIAFARMACODINAMIA
Proceso de interacción de sustanciasfarmacológicamente activas, con loslugares de acción y consecuenciaslugares de acción y consecuenciasbioquímicas y fisiológicas que conducen alos efectos terapéuticos o adversos.
Rutas de admon. de sustancias:Rutas de admon. de sustancias:Ventajas y desventajasVentajas y desventajasVentajas y desventajasVentajas y desventajas
BiodisponibilidadBiodisponibilidadppFracción del compuesto que se absorbe por completoFracción del compuesto que se absorbe por completo
Mecanismos de transferencia del Mecanismos de transferencia del tóxico por la membranatóxico por la membrana
1) Difusión pasiva: Ley de Fick1) Difusión pasiva: Ley de Fick
2) Filtración a través de poros2) Filtración a través de poros2) Filtración a través de poros 2) Filtración a través de poros
Reporting a sudden death due to accidental gasoline inhalation
María Antonia MartínezMaría Antonia Martíneza,a,* Salomé Ballesteros* Salomé Ballesterosaa andand
accidental gasoline inhalation
María Antonia MartínezMaría Antonia Martínez , Salomé Ballesteros, Salomé Ballesteros , and , and Rafael AlcarazRafael Alcarazbb
aaN ti l I tit t f T i l d F S iN ti l I tit t f T i l d F S iaaNational Institute of Toxicology and F. Sciences, National Institute of Toxicology and F. Sciences, Ministry of Justice, Madrid, Spain Ministry of Justice, Madrid, Spain
bbLegal Medicine Institute Bilbao SpainLegal Medicine Institute Bilbao SpainLegal Medicine Institute, Bilbao, SpainLegal Medicine Institute, Bilbao, Spain
4545
Extensive blistering and peeling of skin were observed on the skin of the face neck anterior
4646
Extensive blistering and peeling of skin were observed on the skin of the face, neck, anterior chest, upper extremities and back. All this areas lacked vital reaction and had a parchment‐like aspect, due to the contact with HC in a confined space
GCGC‐‐FID: Heart blood from the caseFID: Heart blood from the case
Membranas biológicasMembranas biológicas Volumen de distribución (Vd)Volumen de distribución (Vd) Volumen de distribución (Vd)Volumen de distribución (Vd)
Cálculo de % en plasmaCálculo de % en plasmay de la dosisy de la dosis
Tomado de: Biofarmacia y Farmacocinética (Vol. I). Doménech, Martínez y Plá (Eds.) – Editorial Síntesis
LADME: ELIMINACIÓNLADME: ELIMINACIÓNLADME: ELIMINACIÓNLADME: ELIMINACIÓN• El fenobarbital se elimina lentamente del plasma (vida media 50‐140 horas). Alrededor
del 25% de fenobarbital se excreta sin cambios en la orina. Debido a que es un ácido qdébil, su ionización, y por lo tanto su aclaramiento renal, se acelera cuando la orina es alcalinizada.
• El fenobarbital tiene un pKa de 7,3 a 37 ° C en una solución fuerza iónica acuosa igual a l d l l l d H 7 4 i d t 61 3% d l fá t ála del plasma; en plasma de pH 7,4 aproximadamente 61,3% del fármaco estará en su forma ionizada.
• A valores de pH urinario inferior a 7,3 la forma no ionizada del fármaco será predominante, pero en el pH urinario mayor que 7,3 a forma ionizada predominarán y p , p p y q , p yserá excretado (ya que no se reabsorberá en los túbulos renales).
• La coadministración de fármacos que aumentan el pH de orina, tal como bicarbonato de sodio, aumentar el aclaramiento renal de fenobarbital y esta asociación es útil en el t t i t d l i t i ió b bitú itratamiento de la intoxicación por barbitúricos.
Porcentaje de fenobarbital (pKa = 7.3) en la forma ionizada en función del pH del medio
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Tomado de: The Toxicologist’s Pocket Handbook.Michael J. Derelanko (Ed.) – Informa Healthcare
TOXODINAMIA: tipos de toxicidadTOXODINAMIA: tipos de toxicidadTOXODINAMIA: tipos de toxicidadTOXODINAMIA: tipos de toxicidad
Según naturaleza de la toxicidadSegún naturaleza de la toxicidadSegún mecanismo de acciónSegún mecanismo de acciónS ú ó diS ú ó diSegún órgano dianaSegún órgano diana
Mecanismo de acción tóxicosMecanismo de acción tóxicosMecanismo de acción tóxicosMecanismo de acción tóxicos
1.1. Alteración composición o fluidez membranas. Alteración composición o fluidez membranas. G ió d hi iG ió d hi i2.2. Generación de hipoxia. Generación de hipoxia.
3.3. Alteración a nivel de metabolitos esenciales. Alteración a nivel de metabolitos esenciales. 4.4. Alteración de actividades enzimáticas. Alteración de actividades enzimáticas. 5.5. Alteraciones a nivel de material genético. Alteraciones a nivel de material genético. 6.6. Generación de intermediarios reactivos.Generación de intermediarios reactivos.6.6. Generación de intermediarios reactivos. Generación de intermediarios reactivos.
Bibliografía sobre Toxicocinética yBibliografía sobre Toxicocinética yBibliografía sobre Toxicocinética y Bibliografía sobre Toxicocinética y ToxicodinamiaToxicodinamia
Bibliografía básicaBibliografía básicaBibliografía básicaBibliografía básicaBATALLER, S. (2004).- TOXICOLOGÍA CLÍNICA. ED. UNIVERSIDAD DE
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HARRISON, T. R. (2005).- PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA. ED.MCGRAW-HILL INTERAMERICANA, MADRID.
KLAASSEN C D (2005) MANUAL DE TOXICOLOGÍA LA CIENCIAKLAASSEN, C. D. (2005).- MANUAL DE TOXICOLOGÍA : LA CIENCIABÁSICA DE LOS TOXICOS. ED. MCGRAW-HILL INTERAMERICANA:6ª ED. MEXICO.
LADRON DE GUEVARA, J.; MOYA, V. (1995).- TOXICOLOGIA MEDICA:CLINICA Y LABORAL. ED. INTERAMERICANA MCGRAW-HILL:NUEVA YORKNUEVA YORK.
LAUWERYS, R. R. (2003).- TOXICOLOGIE INDUSTRIALLE ETINTOXICATIONS PROFESSIONNELLES. ED. MASSON: 4ª ED.
NOGUÉ, S; SANZ P. R. (2001).- ATLAS DE TOXICOLOGÍA CLÍNICA YLABORAL EDICIONES UPC 1ª EDLABORAL. EDICIONES UPC: 1ª ED.
REPETTO, M. (1995).- TOXICOLOGÍA AVANZADA. ED. DÍAZ DE SANTOS,
SS.A. MADRID.
REPETTO, M. (1997).- TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL. ED. DÍAZ DESANTOS, S.A. MADRID.
Las intoxicaciones y la leyLas intoxicaciones y la leyLas intoxicaciones y la leyLas intoxicaciones y la ley Códi D t ló iCódi D t ló i Código DeontológicoCódigo Deontológico Código PenalCódigo Penal LECrim y LECLECrim y LECO d JUS/1291/2010O d JUS/1291/2010 Orden JUS/1291/2010Orden JUS/1291/2010
Ley 31 / 1995 (Prevención de riesgosLey 31 / 1995 (Prevención de riesgos Ley 31 / 1995 (Prevención de riesgos Ley 31 / 1995 (Prevención de riesgos laborales)laborales)
JurisprudenciaJurisprudencia
Aspectos de interés:Aspectos de interés:Aspectos de interés:Aspectos de interés:1.1. Muerte violenta o sospechosa de criminalidadMuerte violenta o sospechosa de criminalidadpp2.2. Tentativas de suicidioTentativas de suicidio33 Intoxicación ocasionada por un terceroIntoxicación ocasionada por un tercero3.3. Intoxicación ocasionada por un tercero Intoxicación ocasionada por un tercero 4.4. Intoxicación accidental por causa de uno mismoIntoxicación accidental por causa de uno mismo5.5. Consumo de sustancias de tráfico ilegalConsumo de sustancias de tráfico ilegal6.6. El delincuente está intoxicado o bajo el síndrome El delincuente está intoxicado o bajo el síndrome
de abstinenciade abstinencia7.7. Intoxicaciones en el lugar de trabajoIntoxicaciones en el lugar de trabajog jg j8.8. Intoxicaciones de menores o incapacesIntoxicaciones de menores o incapaces