1 Tema 1: Genética clínica I Nicholas F.W. Online Mendelian Inheritance in animals http://www.angis.org.au/Databases/BIRX/omia Canine inherited disorders database http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm Objetivos: • Integrar vuestros conocimientos previos • Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos • Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas Tema 1: Genética Clínica I • Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética
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Transcript
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Tema 1: Genética clínica I
Nicholas F.W.Online Mendelian Inheritance in animals
• Integrar vuestros conocimientos previos• Integrar vuestros conocimientos previos en el diagnóstico de enfermedades genéticas en animales domésticos
• Conocer las enfermedades genéticas más comunes en especies ganaderas
Tema 1: Genética Clínica I
• Comprender las implicaciones de la susceptibilidad genética
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¿Enfermedad genética?
¿Cómo cual?¿Cómo cual?
¿En animales?
¿Cómo la identificaríais?
Tema 1: Genética Clínica I
¿Susceptibilidad genética?
Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genéticaE f d d éti i
Tema 1: Genética Clínica I
• Enfermedades genéticas en especies domésticas
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Enfermedad genética
• Desviación del estado de salud debida• Desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo, en el que factores ambientales pueden cumplir una función importante en la expresión
d d d l d f í
Tema 1: Genética Clínica I
y gravedad de los defectos o síntomas
Enfermedad genética• Enfermedad hereditaria...
– Muchas enfermedades genéticas se presentan en individuos cuyos padres son sanos
• Malformaciones congénitas...– Todo defecto de la construcción de algún órgano o
conjunto de órganos que determina una anomalía morfológicas (causada por factores genéticos, ambientales o mixtas)
Tema 1: Genética Clínica I
• Alteraciones congénitas...– Cualquier anomalía funcional o estructural del
desarrollo fetal debido a factores originados con anterioridad al nacimiento (genéticos, ambientales)
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¿Cómo reconocerlas?
• Historia familiar – análisis de pedigríes:
Reconocimiento del modo de herencia
Control de filiación
Tema 1: Genética Clínica I
Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero
¿Cómo reconocerlas?
• Epidemiología de la enfermedadó– Aparición de casos puntuales
característicos, alteraciones en las manos, pies, piel, pelo, etc.
Tema 1: Genética Clínica I
¿Cómo reconocerlas?
• Examen laboratorial:– Estudios bioquímicos, inmunológicos,
citogenéticos y de genética molecular.
Tema 1: Genética Clínica I
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¿Causa genética?Buscar la Homogeneidad genética
• Animales con igual sintomatología y• Animales con igual sintomatología y lesiones bioquímicas e histopatológicas
• Animales emparentados (con un ancestro común)
Tema 1: Genética Clínica I
ancestro común)
Y además....
• Conocimiento de las enfermedades é ágenéticas más comunes
• Conocimiento de sus patrones de transmisión, fisiopatología
• Ojo clínico para sospechar o encontrar alteraciones genéticas
Tema 1: Genética Clínica I
alteraciones genéticas...
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Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genéticaE f d d éti i
Tema 1: Genética Clínica I
• Enfermedades genéticas en especies domésticas
Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1 E f d d ( ) é i1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:• Con herencia mendeliana más o menos regular• Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial1. Poligénicas2. Monogénicas con importante componente ambiental
3 Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
Tema 1: Genética Clínica I
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)1. Se detectan al microscopio2. Se originan en la meiosis3. No heredables o herencia irregular4. Afectan a muchos genes cuadro grave, muchos letales
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1. Enfermedad monogénica
• Un único gen alterado• Tipo de herencia (mendeliana):
– Autosómica o ligada al sexo– Dominante o recesiva
- Los individuos enfermos tienen un progenitor afectadoAa aa p g- Nº afectados en genealogías grandes 50% - Raramente saltan una generación - Excepción: mutaciones de novo- Hijos sanos nietos sanos- Ambos sexos afectados por igual- Muchas enfermedades, pocos
aa Aa aa Aa aa
Tema 1: Genética Clínica I
animales:- Hyperelastosis (Síndrome de Ehlers-Danlos)
aa Aa
- Generalmente individuos heterocigotos- La proteína alterada no es enzimática- Penetrancia y expresividad variable
Dermatoparaxia
• =Astenia cutánea, ,síndrome de Ehlers-Danlos
• Piel muy frágil y fácilmente extensible
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• Ligeros arañazosgraves laceraciones
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Dermatoparaxia• Causa genética:
2 Cadenas α-1C d 2Cadena α-2
PCP-C-1
Colágeno I¿Cuántos genes se
pueden alterar?
Tema 1: Genética Clínica I
PCP-N-1
PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno IPCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I
• Herencia autosómica dominante:
Dermatoparaxia
– En caballos, gatos, perros, visones y conejos
– Mutación en los genes del colágeno en el sitio de rotura de PCP-N-I:• Heterocigotos: ½ moléculas anómalas
Tema 1: Genética Clínica I
g• El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I• Muestran los síntomas de la enfermedad
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• Herencia autosómica recesiva:
Dermatoparaxia
– En ovejas y vacas– Mutación en uno de los genes que
codifican la enzima PCP-N-I:• Homocigotos: No tienen la enzima• El colágeno sólo se corta por PCP-C-I
Tema 1: Genética Clínica I
g p• Muestran los síntomas de la enfermedad• Heterocigotos: ½ [enzima] Normales
• Mutaciones en distintos genes producen el mismo conjunto de síntomas clínicos
Heterogeneidad genética
mismo conjunto de síntomas clínicos– En este caso heterogeneidad entre especies y
dentro de una especie (humano)
Heterogeneidad alélica
Tema 1: Genética Clínica I
• Mutaciones en el mismo gen pueden dar cuadros de gravedad distinta:– Sin sentido y deleciones > cambio de sentido
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Mutacionesen
genes Igual sintomatología
clínicadistintos
Distintasmutaciones Sintomatología clínica
Difícil establecerForma de herencia
Tema 1: Genética Clínica I
en mismo
gen
Sintomatología clínica distinta
Recesivo vs Dominante
• Deficiencias • Defectos enDeficiencias enzimáticas:– 50% de actividad es
suficiente• Penetrancia y
expresividad completa
Defectos en polipéptidos no enzimáticos:– Función estructural
heterocigoto con estructuras defectivas
Tema 1: Genética Clínica I
completa• Penetrancia y
expresividad variable
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Proporción de individuos en una población que presentan un genotipo causante de enfermedad y que expresa el fenotipo patológico
Penetrancia
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
P<100%Penetrancia
Tema 1: Genética Clínica I
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
P<100%Incompleta
Expresividad Grado de expresión del fenotipo:-Total: expresa todos los fenotipos asociados al alelo mutado-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%C: Falta de expresión B: Expresión del 50%
p g p
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CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
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Recordatorio: herencia ligada al sexo
Proporciones fenotípicas distintas según el sexo de la descendencia
Proporciones distintas en cruzamientos recíprocos
Excepción: genes de regiones
pseudoautosómicas
Tema 1: Genética Clínica I
Atención con las enfermedades ligadasal X ¡INACTIVACION!
Herencia ligada al sexo
Enfermedades ligadas al X:
- Los machos padecen la enfermedad, raramente lasenfermedad, raramente las hembras (formas más leves)- Las hembras pueden ser portadoras- Los animales enfermos tienen la madre portadora (salvo mutaciones de novo)- La mayoría son recesivas
Tema 1: Genética Clínica I
Genes and disease:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
La mayoría son recesivas
Poco conocidas en Animales
domésticos
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HEMOFILIA canina
-Cuadro clínico:-Hemorragias grandes Hemorragias grandes, hematomas internos, fibrosis y deformaciones de las articulaciones,
-Hemofilia B: defecto del factor IX (Xq25-26)
-Mutación con cambio aa:- nt 1477 G A- aa 379 Gly Glu
Tema 1: Genética Clínica I
- Factor IX no funcional-Hemofilia A: defecto del factor VIII (Xq27-28)
HEMOFILIA
Tema 1: Genética Clínica I
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2. Enfermedades multifactoriales
• Muchas enfermedades importantes son familiares:– tienden a presentarse en “familias”– La incidencia entre parientes de individuos
afectados es superior a la incidencia en la población general
• Causas: ambiente compartido, genes
Tema 1: Genética Clínica I
p gcompartidos, combinación de ambos
• Múltiples genes influyen en la susceptibilidad a padecer la enfermedad
Propensión y umbral
• Propensión:Propensión:– Efecto combinado de todos los factores (genéticos
y ambientales) que hacen que un individuo desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o menor probabilidad
– Variable continua• Umbral:
Tema 1: Genética Clínica I
Umbral:– Cierto nivel de propensión por encima del cual
todos los individuos desarrollan la enfermedad y por debajo todos son normales
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Penetrancia
• Proporción de individuos con un ti d d t l f tigenotipo dado que muestran el fenotipo
normalmente asociado con dicho genotipo– <100% Penetrancia incompleta
• Los individuos con el mismo genotipo ( ) d t di ti t ió
Tema 1: Genética Clínica I
(aa) pueden tener distinta propensión a padecer la enfermedad efecto del ambiente.
Displasia de cadera en perrosNormal Displasia severa
Debilidad de los cuartos traseros
Tema 1: Genética Clínica I
http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm
-Debilidad de los cuartos traseros-Artritis dolorosa-Afecta a un gran número de razas de perro
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Displasia de cadera en perros• Pasado: gen autosómico recesivo con
penetrancia incompletapenetrancia incompleta• Actualidad: enfermedad multifactorial• Factores responsables de la diferencia en la
propensión:– Errores humanos en la evaluación del perro– Nivel de nutrición
Tema 1: Genética Clínica I
– Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano– Acción de otros aleloshttp://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm
Displasia de cadera en perros- Animal sobrealimentado- Ejercicio físico excesivo- Alelos en otros loci tendentes Alta propensióna producir articulaciones de la cadera que encajan mal
p p
Más común: tener alguno de estos factores
Punto medio
Dieta favorable
Tema 1: Genética Clínica I
-Dieta favorable-Ejercicio adecuado-Alelos en otros loci tendentes a producir articulaciones de la cadera adecuadas
– Existía variación genética en la propensión a la mixomatosis por el conejo
– Los conejos con genes para baja propensión sobrevivieron y se reprodujeron transmisión de la resistencia a los descendientes
– Existía o surgió variabilidad genética en el virus
Tema 1: Genética Clínica I
Existía o surgió variabilidad genética en el virus– Cepas menos virulentas conejo no muere y virus
se reproduce más
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Enfermedades priónicas
• Las Encefalopatías Espongiformes p p gTransmisibles:– Patologías fatales del SNC– Afectan a humanos y animales– Origen idiopático, infecciosos o genético
Tema 1: Genética Clínica I
PrPc PrPsc
Enfermedades priónicas•Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino–Se ha determinado una susceptibilidad genética al padecimiento de la enfermedad relacionada con ciertos polimorfismos del gen PRNP:
136: Ala/Val154: Arg/His171: Arg/Gln/His/Lys
–Normativa europea y nacional para el genotipado de los reproductores y animales positivos
Tema 1: Genética Clínica I
No todos los animales con igual genotipo
padecen la enfermedad
La susceptibilidad del genotipo depende
de la cepa priónica
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Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y poligénicas (multifactoriales): Susceptibilidad genética E f d d éti i
CVM (Malformación Vertebral Compleja)• Malformaciones en la parte p
cervical y torácica de la columna y contracción bilateral simétrica de las articulaciones del carpo, además son comunes también malformaciones cardíacas.
Tema 1: Genética Clínica I
• Muchos abortos de fetos CVM, mientras que otros nacen de forma prematura y normalmente muertos.
• Aparición en Holstein-Friesian en 2000
CVM (Malformación Vertebral Compleja)• Aparición en Holstein Friesian en 2000• Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell
de USA, hijo de un padre portador de la mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star)
• Estudio genómico mediante el análisis de microsatélites región de BTA3
Tema 1: Genética Clínica I
microsatélites región de BTA3• Gene candidato: gen de proteína
transportadora de nucleósido (Thomsen et al., 2004)
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BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)
• Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18)• Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18) en la superficie de los leucocitos.
• La deficiencia de integrina ß2 hace que parte del mecanismo orgánico de defensa inmunológica no sea efectivo, por lo que la muerte se produce por infecciones diversas
Tema 1: Genética Clínica I
muerte se produce por infecciones diversas en los primeros días de vida de los terneros.
• Herencia autosómica recesiva (1983)
BLAD (Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)
• Mutación D128G en el gen bovino CD18• Importante en la raza Holstein por el uso de
sementales portadores: Osborndale Ivanhoe, Penstate Ivanhoe Star y Carlin-M Ivanhoe Bell
Resultado de la alta consanguinidad
Tema 1: Genética Clínica I
• Alguno de estos toros está relacionado con un 10% de las hembras Holstein de USA
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DUMPS• Deficiencia de monofosfato de uridina
sintetasasintetasa• Mutación sin sentido letal en fase embrionaria• La enzima UMP interviene en la síntesis de los
nucleótidos pirimidínicos.• Homocigotos muerte del embrión en 40d
V t d l d t d t
Por azar (estudio de nutrición):
Las vacas portadoras presentan un 50% de actividadDe la UMP sintetasa
Tema 1: Genética Clínica I
• Vacas portadoras elevada tasa de retorno a la cubrición
Piamontesa
Hipertrofia muscular
• Incremento en la masa muscular de i d t 20% Blanca Azul Belga
Asturianaaproximadamente 20%• Mayor producción de carne• Mayor proporción de piezas de carne caras• Carne tierna y magra
• ¡Importantes beneficios
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pEconómicos!... Y partos distócicos,Cesáreas frecuentes
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Hipertrofia muscular
• Causa genética:Mutación en el gen de la Miostatina en las razas Azul Belga y Asturiana (entre otras)Miostatina: regulador negativo del crecimiento de las células muscularesSe han encontrado 7 mutaciones distintas
Tema 1: Genética Clínica I
(alelos) en el gen de la miostatina en 10 razas bovinas europeasHeterogeneidad alélica en la enfermedad
Otras anomalías genéticas
• Mulefoot o sindactilismo• Enanismo• Albinismo• Ausencia de pelo
Tema 1: Genética Clínica I
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Enfermedades en caballos
• Inmunodeficiencia combinada severa• Defectos en ojos y oídos• Defectos del sistema gastrointestinal• Defectos en el sistema músculo-
esquelético
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• Dermatoparaxia, ...http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_congenital.htmAnomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo