TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Manga Sahin.pdf · MMF AZA dan daha iyi • 370 hasta ... • Başlangıç tedaviden sonra kreatinin/veya ... ACR -Hahn BH. Arthritis Care Res , 797-808,

LUPUS PATOGENEZ VE TEDAVİSİNDE YENİLİKLER

Dr. Gülizar Şahin SB Haydarpaşa Numune Eğitim Araştırma

Hastanesi Nefroloji

Epidemiyoloji •Prevelans: 40‐200/100.000 •20-30 yaşlarda başlar •İnsidansın arttığı aralık 15‐45 yaş •Kadın/Erkek: 11/1 •Çocuk ve yaşlıda K/E: 2/1 •Yaşam beklentisi: •1955 li yıllarda 5-yıllık sağkalım<%50. •Günümüzde 10yıl: % 90, •15 yıl > %80 •Tanı anında hastaların %35 böbrek tutulumu mevcut •İlk 10 yılda %50-60 hastada LN gelişmekte

SLE Tanı Kriterleri

1.Malar rash 2.Diskoid rash 3.Fotosensitivite 4.Oral ülser 5.Artrit (noneroziv) 6.Serozit • Plörit • Perikardit 7.Renal hastalık • 0.5 g/gün proteinüri • hücresel silendirler

8.Nörolojik hastalık • Konvülziyon • Psikoz 9.Hematolojik hastalık • Hemolitik anemi • Lökopeni (4000/mm3) • Lenfopeni (1500/mm3) • Trombositopeni (100000/mm3) 10.İmmünolojik hastalık • anti dsDNA • Anti Sm • ACA/LAK veya yalancı pozitif

VDRL 11. ANA pozitifliği

Tanı için 4 kriter gerekli

SLE SLICC Yeni Sınıflama 1

• Sınıflandırma Kuralı: 4 kriter (en az 1 klinik, 1 immünolojik

kriter) Bx ile kanıtlanmış Lupus Nefriti + ANA

veya anti- dsDNA pozitifliği

Petri M, Arthritis Rheum. 2012Aug;64(8):2677-86




Genetik faktörler •HLA DR 3/2 •İmmunregülatuar genler •Kompleman düzeyi •Hormonal

Çevresel faktörler •Ultraviole •İlaçlar •Mikrobiyal yanıt

Otoimmun proliferasyon •Hiperaktif B cell/ T cell aktivasyonu •Yüksek CD4:CD8 T cell •İmmunkompleks klirensinde bozulma •Tolerans yanıtında bozulma

Otoantikor gelişimi •Defektif Apoptoz

•Artmış hücre ölümü •Yabancı antikorlarla

reaksiyon

PATOGENEZ

Otoantikorlar Immunkompleks C aktivasyonu

Doku hasarı

Apoptoz

SLE - Biyomarkırlar

SLE Klinik Seyir

Lupus Nefriti sınıflama International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 • Class I Minimal mesangial LN • Class II Mesangial proliferativ LN • Class III Focal LN ( <%50 glomerül ) III (A): aktif lezyon III (A/C): aktif ve kronik lezyon III (C): kronik lezyon • Class IV Diffuz LN ( >%50 glomerül ) • Diffuz segmental (IV-S) veya global (IV-G) LN IV (A): aktif lezyon IV (A/C): aktif ve kronik lezyonlar IV (C): kronik lezyonlar • Class V : Membranöz • Class VI Skleroz LN ( glomerüllerde %90 global skleroz)

SLE Biyopsi Endikasyonları ACR

1.Proteinüri > 0.5 gr/24 s ile beraber glomerüler hematüri ve/veya hücresel silendir olması

9.7

2. ISN /RPS 2003 sınıflaması kullanılmalı

9.6

EULAR

Klas I LN (Minimal Mezangial LN )

Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

• Ekstrarenal SLE klinik bulgularının tedavisi (2D)

Klas II LN (Mezangial-proliferatif LN )

• KlasII LN proteinüri < 1gr/gün varlığında

böbrek dışı klinik bulguları tedavi edilmeli • Klas II LN proteinüri > 3gr/gün ise

kortikosteroid veya CNI ile tedavi edilmeli (MCD gibi)


Klas V LN

• Normal böbrek fonksiyonu, nefrotik düzeyde olmayan proteinürili LN: antiproteinürik, antihipertansif tedavi, böbrek dışı tutulumlar için ks ve diğer İS tedavi verilmeli (2D).

• Pür klas V ve persistan nefrotik proteinürili LN: Ks ve diğer İS ajanlar; CYC (2C), CNI (2C), MMF (2D) veya AZA(2D).


Klas V LN

Remisyon Relaps

J Am Soc Nephrol 2009

Klas V ( ACR Kılavuzu )

Pür Klas V, nefrotik proteinüri li hastalar

Bevra H, Arthritis Care & Research , 64;797-808, 2012

Klas V EULAR - 2012

•Pür klas V LN nefrotik proteinüri, MPA (MMF 3g/gün 6 ay ve ks. (0.5mg/kg ) PO başlanmalı. CYC veya CNI veya Rituximab yanıtsız vakalarda alternatif seçenek olmalıdır (8.9)

•AZA (2mg/kg/gün) MPA veya CY yan etkileri gelişenlerde , kontrendike olanlarda düşünülmeli. AZA kullanımı ile hastalık alevlenme oranları yüksektir. (8.6)

Klas III LN (fokal LN ) ve klas IV LN (diffüz proliferatif LN)

Klas III / IV LN Başlangıç Tedavi Çalışmaları

Klas IV LN – CYC Tedavi

KLAS IV LN

EURO LUPUS

Houssiau, Arthritis Rheum, 2002

MMF / Siklofosfamid

MMF / Siklofosfamid

MMF / Siklofosfamid

KORTİKOSTEROİDLER

• Başlangıç oral PRD dozu 1mg/kg/’a kadar klinik cevaba göre doz azaltılıp, 6-12 ay tedavi

• Ek olarak IV metilprednizolon daha ağır olgularda kullanılmalı

• Kortikosteroidlerin doz ve süresi konusunda henüz RKÇ yok


SİKLOFOSFAMİD

• CYC (0.5-1 g/m² ) IV / ay 6 ay süreyle (NIH) • CYC Cr Cl 25-50 ise %20, 10-25 ise %30

azaltılmalı • Ağır klas III /IV LN başlangıçta CYC tercih

edilmeli • Düşük doz CYC 500mg/ 15 gün 3 ay (Euro-

Lupus) Özellikle beyazlarda etkili • Oral CYC 1-1.5 mg/kg/gün (max. 150 mg) IV

kadar etkili (ancak mesane toksisitesi fazla)


MYCOPHENOLATE MOFETİL (MMF)

• MMF (max. 3 gr/gün) 6 ay tedavi ağır LN

olgularında CYC kadar etkili (ALMS çalışması) • Yan etkiler CYC ile benzer (ciddi enfeksiyonlar

ve ölüm)


American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of

Lupus Nephritis

Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 *Hispanik ve Afrikan Amerikan

hastalar

İNDÜKSİYON

İDAME

EULAR - 2012

BAŞLANGIÇ TEDAVİ

İDAME TEDAVİLER

MAINTAIN ( AZA/ MMF ) İDAME TEDAVİ

ALMS Çalışması

p= 0.033

İdame Tedavi

ALMS (36 ay) MMF AZA dan daha iyi • 370 hasta • Çift kör • Etnik farklılıklar var • Farklı indüksiyon tedavi • Yanıtlı hastalar MMF’ e

randomize edilmiş • Sonlanım noktaları farklı

MAINTAIN (5 yıl) MMF AZA benzer etki • 105 hasta • Değil • Yok • İndüksiyon aynı • Yanıt olmayanlar var

Bu iki çalışma karşılaştırılmamalı !

Klas III / IV LN İdame Tedavisi

• İdame tedavi: İndüksiyon sonrası AZA (1.5-2mg/kg/gün ) veya MMF (1-2g/gün) ve düşük doz PR (< 10mg/gün) (1B)

• MMF ve AZA tolere edemeyenlerde PR ve düşük doz CNI ( 2C)

• Tam remisyon sağlandıktan sonra 1 yıl idame td. verilip, ardından doz azaltılmalı (2D)

• İdame td. 1 yıl sonra remisyon sağlanmazsa rebiyopsi (derecelendirilmemiş)

• İdame ilaç dozu azaltılırken böbrek fonksiyonlarında bozulma veya proteinüride artış olursa remisyon sağlanan önceki doza dönülmeli (2D)


American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of

Lupus Nephritis

Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 *Hispanik ve Afrikan Amerikan

hastalar

indüksiyon

İDAME

EULAR - 2012 İdame Tdv

Klas VI (İleri Sklerozan LN)

• Kortikosteroid ve immunsupresifler böbrek

dışı lupus tutulumu varsa verilmeli (2D )


LN RELAPS TEDAVİ

• Tam veya kısmi remisyon sonrası LN tekrarlarsa, başlangıçta remisyon sağlanan tedavilere dönülmeli (2B)

• Başlangıç CYC dozu ile ilgili toksisite sorunu varsa CYC içermeyen td verilmeli (2B)

• Histolojik sınıflama ile ilgili kuşku varsa veya kreatinin artışı, proteinüride bozulma varsa biyopsi yapılmalı (derecelendirilmemiş)


DİRENÇLİ LN TEDAVİSİ

• Başlangıç tedaviden sonra kreatinin/veya proteinüride bozulma gelişen hastalarda skar gelişimi kontrolü için rebx (derecelendirilmemiş)

• Biyopside aktif lezyonları olan hastalarda alternatif indüksiyon tedavileri düşün (derecelendirilmemiş)

• Önerilen başlangıç tedavilerden (CYC / MMF) hiçbirine yanıt alınamayanlarda Rituximab, IVIG veya CNI kullanılabilir (2D)


RİTUXİMAB

• Tedaviye Dirençli olgularda Randomize Kontrollü 2 çalışma

• EXPLORER - Extra-renal Lupus • LUNAR -Klas III / IV Lupus Nefriti

GEBELİK VE LUPUS

• Tam remisyon sağlanana dek gebelik ertelenmeli (2D)

• Gebelikte CY, MMF, ACEI/ARB kullanılmamalı (1A) • Hidroksiklorokine devam edilmeli (2B) • MMF tedavisi sırasında gebelik gelişirse AZA

geçilmeli (1B) • Gebelik sırasında relaps olursa ks. ve AZA (1B) • Düşük doz ASA fetal kayıp riskini azaltır (2C) • Ks ve AZA kullanan gebede, gebelik boyunca ve

doğum sonrası en az 3 ay İS dozu azaltılmamalı(2D) Kidney International Supplements (2012) 2, 221-232

Gebelikte (Klas III, IV, V LN) Tedavi

ACR kılavuzu. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

YARDIMCI TEDAVİLER

• Hidroksiklorokin • ACEİ / ARB (proteinüri>0.5 gr/gün) • Hedef kan basıncı: ( < 130/80mmHg ) • Statinler (LDL > 100mg/dl) • Gebelik planlamada tedavi önerileri • Plasma değişimi (TMA olguları) • ASA ( APL ak +) • D vitamini • Aşılama • Albumin <2 olan nefrotik proteinüri olgularında

OAK tedavi

ACR -Hahn BH. Arthritis Care Res , 797-808, 2012

EULAR - 2012

Hidroksiklorokin Tüm hastaların tedavisinde olmalı

Hastalık alevlenmesini azaltır Organ hasarını azaltır Lipidleri azaltır Trombozu azaltır Membranöz SLE’de MMF yanıtını 3 katı arttırır Sağkalımı iyleştirir

Takip Parametreleri, Takip Sıklığı (ay )

Prednizolon KV olay riskini arttırır

SLE HASTALARDA KAH BAŞLAMA YAŞI

BELİMUMAB [Soluble B lenfosit stimülatör (BLIS) inhibitörü ] PRD. ihtiyacı azalmış

ÖZET

CYC başlangıç tedavisi için özellikle ağır olgularda ilk seçenek olmalı

Diğer hastalarda yan etki profili yönünden de olumlu olması nedeniyle MMF iyi bir seçenek

Devam tedavisinde düşük doz steroide MMF veya AZA veya CsA eklenebilir Dirençli hastalarda Rituximab etkili değil Belimumab son olarak üzerinde çalışılan ümit

verici tedavi seçeneğidir

Dikkatiniz için teşekkür ederim.

TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Manga Sahin.pdf · MMF AZA dan daha iyi • 370 hasta ... • Başlangıç tedaviden sonra kreatinin/veya ... ACR -Hahn BH. Arthritis Care Res , 797-808,

Documents