Tedavinin Astımın Doğal Seyrine Etkisi

Astımın doğal seyrinde değiştirilmesi gereken nedir?

Tedavide kullanılan ilaçların deneysel ve klinik etkileri nedir?

Uzun dönem kohortlar ilaçların bu etkilerini gösterebilmiş midir ?

Klinik çalışmaların deneysel çalışmalardan neden farklı sonuçları vardır ?

Soru 1Astımın doğal seyrinde değiştirilmesi gereken nedir?

Neleri durdurmak istiyoruz?

• Solunum fonksiyon testi bozulması• Remodelling• Enflamatuar ölçütler• Tekrar eden ataklar• Düşük yaşam kalitesinin devamı

Hipotetik olarak astımın seyri

Başlatıcı veKronikleştirici etkiler

Başlatıcı etkiler

Başlangıç

Kronikleştiricietkiler

İyileştiricietkiler

Fernando D Martinezwww.thelancet.com Vol 368 , 2006

FD Martinez Lancet , 2006

• Persistan astımın önemli bir kısmı erken yaşta başlar

• Persistan astımı olanlarda spirometrik ölçümler düşük bulunur

• Solunum foksiyon bozukluğu erken okul çağında yerleşir ve daha sonra daha kötüleşmez

Remodelling

Normal bronş Ağır astımKalın BM

Normal bronşKollajen boyası

Ağır astımKalın BMKollagen boyası

M.L.K. Tang et al. / Pharmacology & Therapeutics 112 (2006) 474–488

Remodelling astımdan önce başlar mı?

4 yaşında astımdan ölen bir hastanın bronşu

PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS (2002) 3, 315±320

Remodelling astımdan önce başlar mı?

• Astımdan ölen çocuklarda erişkinlerde görülen histolojik bulgular

• Bronş biyopsisi yapılmış çocuklarda astımdan önce görülen histolojik değişiklikler

• İnhale steroide rağmen semptomatik olan çocuklarda remodelling bulguları

• Remodelling ile solunum fonksiyon bozulması ilişkisi

• Erken wheezingli çocuklarda tedavi astımdan önce başlamalıdır

Pohunek P, Eur Respir J 1997;Martinez FD N Engl J Med 1995; 332: 133±138. Merkus PJFM. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1484±1489. 35.

Soru 2

• Tedavide kullanılan ilaçların deneysel ve klinik etkileri nedir?

Inhale steroidlerin astımın klinik sonucuna etkisi

İnhale steroid alan hastalarda

BALBronşBalgam

• Barnes PJ, Adcock IM: Ann Intern Med 2003, 139(5 Pt 1):359-370.

Glukokortikoidler

DURDURUR

• Barnes PJ, Adcock IM: Ann Intern Med 2003, 139(5 Pt 1):359-370.

GLUKOKORTİKOİD

Barnes PJ, Chung KF, Page CP: Inflammatory mediators of asthma: an update. Pharmacol Rev 1998, 50(4):515-596. 32

Flutikazon

Periferik kan CD4+ T hücre kültüründe• IL-13• IL-5Inhibe eder.• IL-10 sentezini arttırır.

Peek EJ, et al Am J Respir Cell Mol Biol 2005, 33(1):105-111

Beklametazon ve Flutikazon

• T hücre proliferasyonunu• IL-5• GM-CSF ekspresyonunu Inhibe eder.

Powell N, Till SJ, Kay AB, Corrigan CJ: Clin Exp Allergy 2001, 31(1):69-76

Flunisolid

• Kültür edilmiş balgam hücrelerinde• TGFβ salınımını azaltır• MMP-9 arttırır.

(Profita et al., 2004).

Inhale steroidler

Yapısal değişiklikleri durdurur ve hatta geri döndürebilir Retiküler bazal membran kalınlığınıve fibroblast aktivitesini azaltır.

Hoshino, M.et al. J Allergy Clin Immunol 102, 783–788.

Hoshino, M.,et al . Clin Exp Allergy 28, 568–577.

Hoshino M et al. Clin Rev Allergy Immunol 27, 59–64.

Inhale steroidler mikrovasküler angiogenik remodellingi durdurur

• Pla

B N Feltis Thorax 2007;62:314–319.

Plasebo

Plasebo

Plasebo IKSIKS

IKS

VEGFVEGFRvasküler endotelyal growth faktör ve resptörbaskılanması

Inhale steroidler

• Havayolu düz kasına anti-mitojenikdir.• Ancak anti-mitojenik etki normal bazal

membranda olur• Kollajende aynı etki oluşmaz• Fibrozis oluştuğunda inhale steroidler başarısız

kalabilir.

Bonacci, et al Clin Exp Pharmacol Physiol 30, 324–328. Bonacciet al Br J Pharmacol 138, 1203–1206.

Steroid kollajen varlığında etkisiz

Bazal membranda Hava yolu düzkas hücreleri48 saat sonra

Kollajendeki hücrelerHava yolu düzkas hücreleri48 saat sonra

Kollajendeki hücrelerHava yolu düzkas hücreleri7 gün sonra

Bonacci JV British Journal of Pharmacology (2006) 149, 365–373.

Hücre proliferasyonu durdurulabiliyor

Ekshale Sistenil Lökotrienler ile Bazal Membran ilişkisi

Lex C et al. Respiratory Research 2006, 7:63

Montelukast (+)

Montelukast (-)

Soru 3

• Uzun dönem kohortlar ilaçların bu etkilerini gösterebilmiş midir ?

Erken inhale steroid 10 yaşında astımı azaltmıyorDevulapalli C,Carlsen K et al

0-2 yaş IKSn=29

0-2 yaş IKS yokn=56

P değerleri 2 yaşında remisyon n=12

Erkek çocuk (%) 58.6 73.2 0.17 91.7

Ailede atopi (%)

48.3 35.7 0.23 87.5

Atopik dermatit 2 yaşta (%)

48.3 42.9 0.63 41.7

Hastane yatışı (%)

65.5 36.4 0.01 -----

Hastane yatış sayısı

1.3 0.5 0.01 ------

Ağırlık skoru 7.5 4.5 0.01 ---

STARTBusse et al J Allergy Clin Immunol 2008

Budesonid 200 veya 400 mcg/gün

+Almakta olduğu tedavi

Plasebo +Almakta olduğu tedavi

0 1 2 3 4 5

Çift kör faz Açık faz

Budesonid 200 veya 400 mcg/gün

+Almakta olduğu tedavi

7241 5-66 Hafif persistan astımyaşında astımlı

(Busse et J Allergy Clin Immunol 2008;121:1167-74.)

Hafif persitan astımda inhale budesonidAstım kontrolu sağlar ve ilave astım ilacı gereksiniminiazaltır

Soru 4

• Kohort çalışmaların deneysel çalışmalardan neden farklı sonuçları vardır ?

Kohortlar neden farklı?

• Tedaviye erken başlamak- ne kadar erken?• İlaç dozu ve süresi- yeterli mi ?• Kullanılan yöntemler standard mı?